はじめに このガイドラインはギラン バレー 症 候 群 (GBS)および 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチー (CIDP)に 対 して 現 在 施 行 されている 治 療 法 のエビデンスを 示 すものである.GBS および CIDP は 神 経 疾 患 の 中 でも 治 療 法

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1 日 本 神 経 治 療 学 会 / 日 本 神 経 免 疫 学 会 合 同 治 療 ガイドライン( 案 ) ギラン バレー 症 候 群 (GBS)/ 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチー(CIDP) 治 療 ガイドライン - 1 -

2 はじめに このガイドラインはギラン バレー 症 候 群 (GBS)および 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチー (CIDP)に 対 して 現 在 施 行 されている 治 療 法 のエビデンスを 示 すものである.GBS および CIDP は 神 経 疾 患 の 中 でも 治 療 法 の 有 効 性 に 関 する 多 くのエビデンスが 明 らかにされてきた 疾 患 である.この ことは GBS と CIDP が 適 切 な 治 療 法 の 選 択 と 実 施 によって 治 療 効 果 が 十 分 に 期 待 できる 疾 患 である ことを 示 すものである. 両 疾 患 はあらゆる 年 代 に 発 症 しうる 疾 患 であり その 発 症 様 式 症 候 病 態 は 個 々の 症 例 により 多 彩 であり 治 療 に 対 する 反 応 性 も 症 例 により 異 なることが 知 られている. 臨 床 医 は 個 々の 症 例 に 特 有 な 臨 床 症 候 に 配 慮 し 最 もふさわしい 治 療 法 を 選 択 し 治 療 の 効 果 を 上 げる 必 要 がある.このガイドラインはそのための 指 針 となるものである. このガイドラインの 基 礎 になる 文 献 は The Cochrane database MEDLINE により 検 索 を 行 い 選 択 した.さらに 和 文 誌 についても 医 学 中 央 雑 誌 から 検 索 し 選 出 した. 治 療 法 に 関 する 各 々の 文 献 の エビデンスレベルは Agency for Health Care Policy and Reserch (AHCPR) に 基 づき 評 価 した

3 AHCPR スケール Level of Evidence Study Design I a ランダム 化 比 較 試 験 のメタアナリシスによる (Evidence obtained from meta-analysis of randomized controlled trials) I b 少 なくとも 一 つのランダム 化 比 較 試 験 による (Evidence obtained from at least one randomized controlled trial) II a 少 なくとも 一 つのよくデザインされた 非 ランダム 化 比 較 試 験 による (Evidence obtained from at least one well controlled study without randomization) II b 少 なくとも 一 つの 他 のタイプのよくデザインされた 準 実 験 的 な 研 究 による (Evidence obtained from at least one other type of well designed Quasi- experimental study) III よくデザインされた 非 実 験 的 記 述 的 研 究 による 比 較 研 究 相 関 研 究 ケ-ス コントロ-ル 研 究 など (Evidence obtained from well designed non experimental descriptive studies; such as comparative studies, correlation studies and case control studies) IV 専 門 家 委 員 会 のレポートや 意 見 and / or 権 威 者 の 臨 床 試 験 (Evidence obtained from expert committee reports or opinions and / or clinical experience of respected authorities) (US Department of Health and Human Services: Agency for Health Care Policy and Research, Clinical Practice Guidelines No. 1, Acute pain Management: operation or medical procedures and trauma. AHCPR Publication No , 1993, p

4 ギラン バレー 症 候 群 (GBS) 治 療 ガイドライン 1 GBS の 概 要 a 歴 史 と 定 義 b 病 態 c 疫 学 d 臨 床 症 状 と 診 断 e 予 後 2 GBS の 治 療 方 針 a 治 療 法 の 選 択 b 重 症 例 の 管 理 c 疼 痛 に 対 する 管 理 d 再 燃 再 発 時 の 治 療 方 針 e 軸 索 障 害 型 GBS の 治 療 方 針 f 小 児 GBS の 治 療 方 針 3 Fisher 症 候 群 の 治 療 方 針 4 GBS の 治 療 法 a 血 液 浄 化 療 法 b 免 疫 グロブリン 静 注 療 法 c 副 腎 皮 質 ステロイド d ビタミン 剤 e 保 存 的 療 法 5 診 断 基 準 - 4 -

5 1.GBS の 概 要 a. 歴 史 と 定 義 ギラン バレー 症 候 群 (GBS)は 1859 年 Landry により 最 初 に 記 載 され(1) その 後 1916 年 に Guillain Barré Strohl らにより 報 告 されて 以 来 知 られるようになった(2).GBS はその 発 症 様 式 臨 床 症 候 脳 脊 髄 液 所 見 ならびに 経 過 に 特 徴 を 有 する 末 梢 神 経 疾 患 である. 病 理 学 的 には 炎 症 所 見 を 伴 う 脱 髄 が 主 体 であり 急 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチー(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy:aidp)とほぼ 同 義 語 であると 考 えられてきた(3).しかし 近 年 電 気 生 理 学 的 ならび に 組 織 学 的 検 討 により 従 来 の AIDP とは 異 なり 一 次 的 に 末 梢 神 経 の 軸 索 が 障 害 される 軸 索 障 害 型 GBS の 存 在 が 知 られるようになった(4). 現 在 GBS は 脱 髄 型 GBS と 軸 索 障 害 型 GBS の 両 者 を 含 み 前 者 は AIDP として 後 者 は 運 動 神 経 の 軸 索 が 障 害 される acute motor axonal neuropathy(aman) と 感 覚 神 経 の 軸 索 も 障 害 される acute motor sensory axonal neuropathy(amsan)とに 分 けられて いる(5).また 軸 索 障 害 型 GBS は Campylobacter jejuni 感 染 の 関 連 が 強 く 示 唆 されている. b. 病 態 GBS の 病 態 は ウイルスや 細 菌 感 染 などが 契 機 となって 引 き 起 こされる 自 己 免 疫 性 疾 患 と 考 えられ ている. 血 清 中 に 各 種 の 抗 糖 脂 質 抗 体 が 出 現 することが 報 告 されており 何 らかの 感 染 因 子 が 免 疫 系 を 刺 激 し 抗 体 産 生 を 促 しているのではないかと 推 察 されている.ガングリオシドをはじめとする 糖 脂 質 は 末 梢 神 経 の 髄 鞘 を 構 成 しており 一 部 の 例 では 抗 糖 脂 質 抗 体 が 標 的 となる 抗 原 部 位 に 特 異 的 に 結 合 することによって 末 梢 神 経 障 害 を 引 き 起 こしているものと 考 えられている. c. 疫 学 GBS は 世 界 中 のあらゆる 地 域 で 発 症 し 人 口 10 万 人 あたりの 年 間 発 生 率 は 人 前 後 とされ る. 本 邦 の 年 間 発 生 率 は 1998 年 の 厚 生 省 免 疫 性 神 経 疾 患 調 査 研 究 班 の 全 国 調 査 では 人 口 10 万 人 あた り 1.15 人 であった. 平 均 発 症 年 齢 は 39 歳 で 男 女 比 は 3:2 とやや 男 性 に 多 く 認 められた(6).GBS の 約 7 割 に 先 行 感 染 症 状 が 認 められ 上 気 道 炎 症 状 次 いで 胃 腸 症 状 が 多 い. 先 行 感 染 の 主 要 な 病 原 体 は Campylobacter jejuni サイトメガロウイルス Epstein-Barr ウイルス Mycoplasma pneumoniae である(7). d. 臨 床 症 状 と 診 断 GBS の 基 本 的 な 臨 床 症 状 は 四 肢 の 弛 緩 性 麻 痺 深 部 反 射 消 失 を 主 徴 とする 多 発 ニューロパチーで ある. 約 7 割 で 前 駆 症 状 として 上 気 道 感 染 下 痢 などの 先 行 感 染 症 状 を 呈 する. 典 型 的 な 例 では 前 駆 症 状 から 数 日 数 週 間 後 に 下 肢 から 筋 力 低 下 が 始 まり 次 第 に 上 肢 へ 拡 大 する. 脳 神 経 障 害 がみら れることが 多 く 5 割 に 顔 面 神 経 麻 痺 3 割 に 球 麻 痺 1 割 に 外 眼 筋 麻 痺 を 伴 う. 深 部 反 射 は 消 失 ない し 低 下 する.また 多 くの 例 で 手 袋 靴 下 型 の 異 常 感 覚 を 認 める. 発 症 初 期 に 大 腿 部 臀 部 腰 背 部 に 疼 痛 を 伴 うことがある. 重 症 例 では 呼 吸 筋 が 侵 され 人 工 呼 吸 器 の 装 着 を 必 要 とする 場 合 がある. 不 - 5 -

6 整 脈 高 血 圧 起 立 性 低 血 圧 など 自 律 神 経 障 害 が 約 半 数 にみられる. 神 経 症 候 の 進 行 は 急 速 で 通 常 4 週 以 内 にピークに 達 する.その 後 回 復 が 始 まり 単 相 性 の 経 過 をたどる. 診 断 基 準 は 1978 年 に Asbury らによって 提 唱 された(8).その 後 改 訂 され 現 在 は Asbury と Cornblath による GBS 診 断 基 準 が 頻 用 されている( 表 1)(9).また GBS の 重 症 度 には Hughes の functional grade が 使 用 されることが 多 い.(10) Grade 0 正 常 Grade 1 軽 微 な 神 経 症 候 を 認 める Grade 2 歩 行 器 またはそれに 相 当 する 支 持 なしで 5m の 歩 行 が 可 能 Grade 3 歩 行 器 または 支 持 があれば 5m の 歩 行 が 可 能 Grade 4 ベッド 上 あるいは 車 椅 子 に 限 定 ( 支 持 があっても 5m の 歩 行 が 不 可 能 ) Grade 5 補 助 換 気 を 要 する Grade 6 死 亡 GBS にはいくつかの 亜 型 が 提 唱 されている(11). 外 眼 筋 麻 痺 運 動 失 調 深 部 反 射 消 失 を 主 徴 とす る Fisher 症 候 群 感 覚 障 害 を 欠 く 純 粋 運 動 型 GBS 咽 頭 頸 部 上 腕 部 に 筋 力 低 下 が 限 局 する 咽 頭 頸 部 上 腕 型 GBS 両 下 肢 に 限 局 した 筋 力 低 下 を 呈 する 対 麻 痺 型 GBS などである.Fisher 症 候 群 で は IgG 抗 GQ1b 抗 体 が 血 清 に 高 率 に 検 出 されることが 知 られており(12) 病 態 と 密 接 に 関 連 している. e. 予 後 GBS は 一 般 に 予 後 良 好 であり 多 くは 6 か 月 以 内 に 自 然 治 癒 するとされていたが(13) 英 国 で 行 わ れた 調 査 結 果 では 発 症 1 年 後 に 8%の 患 者 は 死 亡 9%は 神 経 症 候 が 遷 延 化 して 介 助 なしで 歩 行 不 能 であり 走 ることができるまでに 回 復 した 症 例 は 62%にとどまっていた(14). GBS の 予 後 不 良 因 子 として 1 高 齢 者 2 先 行 感 染 として 下 痢 症 状 の 存 在 3 発 症 時 およびピーク 時 に 高 度 の 麻 痺 があること( 特 に 人 工 呼 吸 を 必 要 とする 呼 吸 筋 麻 痺 )4 電 気 生 理 学 的 に 軸 索 障 害 を 疑 わせる 所 見 を 有 することなどがある(15 16)

7 参 考 文 献 1. Landry O: Note sur la paralysie ascendante aigue. Gaz Hebd Med Paris 472: 486, Guillain G, et al: Sur un syndrome de radiculonevrite avec hyperalbminose du liquide cephalo-rachidien sans reaction cellulaire: remarques surles caracteres cliniques et graphiques des reflexes tendineux. Bull Soc Med Hop Paris 40: 1462, Arnason BGW, et al: Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. In: Peripheral Neuropathy (Dyck PJ, Thomas PK, et al. eds) 3rd ed. pp , WB Saunders TE. et al: Philadelphia, Feasby TE, et al: An acute axonal form of Guillain-Barré polyneuropathy. Brain 109: , Griffin JW, et al: Pathology of the motor-sensory axonal Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 39: 17-28, 斉 藤 豊 和 他 :Guillain-Barré 症 候 群 全 国 疫 学 調 査 : 第 一 次 アンケート 調 査 の 結 果 報 告. 厚 生 省 免 疫 性 神 経 疾 患 調 査 研 究 班 平 成 10 年 度 報 告 書 : 59-60, Jacobs BC, et al: The spectrum of antecedent infections in Guillain-Barré syndrome: a case-control study. Neurology 51: , Asbury AK, et al: Criteria for diagnosis of Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 3: , Asbury AK, et al: Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 27: S21-24, Hughes RAC, et al: Control trial of prednisolone in acute polyneuropathy. Lancet ii: , Ropper AH, et al: Guillain-Barré syndrome, p18-21, , , FA Davis Company Philadelphia, Chiba A, et al: Serum IgG antibody to ganglioside GQ1b is a possible marker of Miller Fisher syndrome. Ann Neurol 31: , Beghi E, et al: Guillain-Barré syndrome: clinico-epidemiologic features and effect of influenza vaccine. Arch Neurol 42: , Rees JH et al: Epidemiological study of Guillain-Barré syndrome in southeast England. J Neurol Neurosurg Psychiatry 64: 74 77, Winer JB et al: Prognosis in Guillain-Barré syndrome. Lancet 2 : , The prognosis and main prognostic indicators of Guillain-Barré syndrome. A multicentre prospective study of 297 patients. The Italian Guillain-Barré Study Group. Brain 119: ,

8 2.GBS の 治 療 方 針 a. 治 療 法 の 選 択 GBS に 対 しランダム 化 比 較 試 験 (randomized controlled trial: RCT)で 有 効 性 が 確 立 されている 治 療 法 は 単 純 血 漿 交 換 (plasma exchange:pe)および 免 疫 グロブリン 静 注 療 法 (intravenous immunoglobulin : IVIg)である(1-4). PE および IVIg は 同 等 の 有 効 性 を 示 すことが 明 らかになってい る.しかし 現 時 点 では PE と IVIg のいずれを 第 一 選 択 とすべきかという 点 に 対 するエビデンスはな い.そのため それぞれの 治 療 法 の 長 所 短 所 とともに 患 者 側 の 要 因 ( 性 年 令 基 礎 疾 患 合 併 症 など)を 考 慮 して 患 者 に 十 分 なインフォームドコンセントを 得 て 治 療 法 を 選 択 する 必 要 がある. IVIg はヒト 免 疫 グロブリン 400mg/kg/ 日 を 4 6 時 間 かけてゆっくり 点 滴 静 注 し これを 5 日 間 連 日 投 与 する 方 法 が 行 われる(5 6). 患 者 が1 高 齢 者 あるいは 小 児 2 体 重 40Kg 未 満 の 患 者 3 頻 脈 不 整 脈 著 明 な 血 圧 の 変 動 など 心 血 管 系 の 自 律 神 経 障 害 を 有 する 4 循 環 不 全 状 態 にある 5 全 身 感 染 症 を 合 併 する 場 合 では PE が 施 行 困 難 であり IVIg が 第 一 選 択 となろう. 一 方 IVIg は 免 疫 グロブリン 製 剤 に 対 してショック 過 敏 症 の 既 往 のある 患 者 には 禁 忌 であり さらに IgA 欠 損 症 腎 機 能 障 害 脳 心 血 管 障 害 またはその 既 往 のある 患 者 血 栓 塞 栓 症 の 危 険 性 の 高 い 患 者 の 場 合 免 疫 グロブリン 製 剤 は 慎 重 投 与 である.そのような 場 合 は PE を 選 択 する 必 要 がある.PE は 1 回 に つき 40ml/kg 体 重 の 血 漿 処 理 を 行 う.その 際 副 作 用 としての 血 圧 低 下 に 十 分 な 留 意 が 必 要 である. また PE の 置 換 液 にはアルブミンを 用 い 新 鮮 凍 結 血 漿 は 使 用 すべきではない(7). 発 症 後 7 日 以 内 のできるだけ 早 期 に 治 療 を 開 始 することが 重 要 であり 予 後 を 決 定 するとされている.また PE の 至 適 回 数 については 比 較 的 軽 症 な 5m 以 上 歩 ける 場 合 には 2 回 5m 以 上 歩 けない 中 等 症 以 上 には 合 計 4 回 が 至 適 であることが 欧 米 の 大 規 模 試 験 で 示 されている(8). PE と IVIg の 有 効 性 には 有 意 差 はないが 治 療 法 の 簡 便 性 や 上 記 に 述 べたような 幅 広 い 適 応 がある ことから IVIg が 治 療 の 第 一 選 択 とされることが 多 い. 本 邦 で 高 頻 度 に 選 択 される 二 重 膜 濾 過 血 漿 交 換 (double-filtration plasmapheresis:dfpp) 免 疫 吸 着 (immunoadsorption plasmapheresis:iapp)はエビデンスを 踏 まえた 治 療 法 としては 確 立 してい ないが PE と 同 等 の 有 効 性 を 示 唆 する 少 数 例 での 報 告 はある(9 10).PE に 準 じて 一 回 につき 40mg/kg 体 重 の 血 漿 処 理 を 行 う.DFPP IAPP の 至 適 回 数 は 確 立 していないが 7 回 を 目 安 とする. 副 腎 皮 質 ステロイドは RCT により 経 口 静 注 療 法 のいずれも 有 効 性 は 否 定 されており 単 独 での 使 用 は 行 うべきではない(11 12). b. 重 症 例 の 管 理 呼 吸 筋 麻 痺 球 麻 痺 不 整 脈 や 血 圧 の 変 動 などの 自 律 神 経 障 害 はしばしば 死 因 に 結 びつくことがあ る.このような 重 症 例 の 場 合 では 特 に 全 身 管 理 が 重 要 となる. 心 電 図 血 圧 血 中 酸 素 飽 和 度 などを モニターできる 集 中 治 療 室 での 管 理 が 望 ましい(13). 呼 吸 筋 麻 痺 に 対 しては 患 者 が 呼 吸 苦 を 自 覚 し たり 喀 痰 の 排 出 が 困 難 な 場 合 肺 活 量 や 血 液 ガス 分 析 をくり 返 し 施 行 する. 努 力 性 肺 活 量 が 20ml /kg 以 下 の 場 合 または 肺 活 量 の 測 定 が 困 難 な 場 合 でも PaO2 が 60mmHg 以 下 または PaCO2 が - 8 -

9 50mmHg 以 上 の 場 合 には 速 やかに 気 管 内 挿 管 を 行 う. 努 力 性 肺 活 量 が 10 15ml/kg 以 下 となったら 人 工 呼 吸 管 理 を 考 慮 する(14). 呼 吸 筋 麻 痺 は 長 期 化 する 場 合 があり 特 に 高 齢 者 や 呼 吸 器 系 の 基 礎 疾 患 がある 場 合 人 工 呼 吸 管 理 が1か 月 以 上 にわたる 場 合 には 気 管 切 開 を 行 う 必 要 がある(15). 呼 吸 不 全 に 伴 う 細 菌 性 肺 炎 や 無 気 肺 などの 合 併 に 対 して 予 防 や 早 期 治 療 に 努 める. 嚥 下 障 害 が 強 い 場 合 では 経 管 栄 養 を 行 う. 心 血 管 系 の 自 律 神 経 障 害 に 対 しては 心 電 図 や 自 動 血 圧 計 によるモニタリング を 行 う. 不 整 脈 に 対 しては 一 時 的 なペースメーカーの 装 着 を 必 要 とすることがある(16). 排 尿 障 害 に 対 しては 尿 路 感 染 症 に 留 意 して 導 尿 などによる 管 理 が 必 要 である. 尿 崩 症 ADH 分 泌 異 常 症 が 合 併 することがあるので 尿 量 脱 水 の 有 無 血 清 および 尿 の 浸 透 圧 と 電 解 質 を 随 時 チェックして 必 要 に 応 じて 速 やかに 対 応 する. 運 動 障 害 が 高 度 で 長 期 臥 床 を 伴 う 場 合 深 部 静 脈 血 栓 症 などを 合 併 することがあるため 弾 性 スト ッキングなどを 適 宜 着 用 させて 予 防 に 努 める.また 長 期 臥 床 による 廃 用 性 の 筋 萎 縮 関 節 拘 縮 は 機 能 予 後 に 大 きく 影 響 するため 時 期 に 応 じた 適 切 なリハビリテーションが 必 要 である. c. 疼 痛 に 対 する 管 理 GBS では しばしば 疼 痛 が 問 題 となる. 発 症 初 期 に 大 腿 部 臀 部 腰 背 部 などに 激 痛 を 訴 えること がある(17 18). 非 麻 薬 系 鎮 痛 剤 を 用 いて 対 処 するが 改 善 されない 場 合 は 麻 薬 系 鎮 痛 剤 を 用 いてコ ントロールを 図 る. 坐 骨 神 経 痛 様 の 激 しい 痛 みに 対 しては 硬 膜 外 ブロックが 効 果 的 なことがある(19 20).さらに 回 復 過 程 においても 神 経 再 生 に 伴 って 疼 痛 が 生 じることがある.これは 運 動 などで 増 悪 するためリハビリヘの 制 限 となり 機 能 予 後 を 低 下 させる 一 因 となるので 種 々の 鎮 痛 剤 や 抗 うつ 剤 抗 けいれん 剤 の 服 用 でコントロールを 図 る. d. 再 燃 再 発 時 の 治 療 方 針 治 療 により 筋 力 低 下 が 改 善 した 後 に 症 状 が 再 燃 する 場 合 がある. 初 回 治 療 法 の 差 異 による 再 燃 頻 度 に 対 する 見 解 は 一 致 していないが 再 燃 した 場 合 には 初 回 治 療 にかかわらず 再 度 同 様 の 治 療 を 施 行 することで 改 善 がみられることがいくつかの 報 告 で 示 されている(21-25). 時 に GBS の 再 燃 の 診 断 で 再 度 同 様 の 治 療 を 行 ったにもかかわらず 再 燃 をくり 返 す 場 合 がある. その 中 に CIDP が 混 在 している 可 能 性 があるため 注 意 が 必 要 である(26 27). 血 液 浄 化 療 法,IVIg を くり 返 しても 改 善 傾 向 がみられない 場 合 や 8 週 間 以 上 の 進 行 がみられる 場 合 は GBS の 診 断 を 考 え 直 す 必 要 があり CIDP の 診 断 がつけば 速 やかに 副 腎 皮 質 ステロイド 治 療 を 含 めた 適 切 な 治 療 を 開 始 す べきである. 完 全 に 症 状 が 回 復 した 後 数 年 を 経 ておこる 再 発 性 GBS に 対 しても 初 回 と 同 様 の 免 疫 治 療 を 行 うことで 改 善 がみられる(28). e. 軸 索 障 害 型 GBS の 治 療 方 針 - 9 -

10 軸 索 障 害 型 GBS を 対 象 とした 臨 床 試 験 は 海 外 本 邦 を 含 めてまだないが 軸 索 障 害 型 GBS との 関 連 が 指 摘 されている 抗 ガングリオシド 抗 体 陽 性 GBS に 対 する 治 療 の 報 告 は 散 見 される.Yuki らに よると 1992 年 のオランダでの 大 規 模 な RCT にエントリーした 132 例 中 25 例 (19%)が 抗 GM1b 抗 体 陽 性 で Campylobacter jejuni などの 消 化 器 系 先 行 感 染 を 認 めており また これらの 症 例 は 急 速 な 進 行 と 高 度 な 運 動 障 害 を 特 徴 とし 治 療 に 関 しては IVIg が 有 効 であったとしている(29).Kuwabara らは IgG 抗 GM1 抗 体 陽 性 を 示 す GBS24 例 を IVIg 群 (10 例 )と 血 液 浄 化 療 法 群 (14 例 )とにわけ て 検 討 し IVIg 群 で 機 能 改 善 度 および 著 明 改 善 率 が 有 意 に 高 く IgG 抗 GM1 抗 体 陽 性 を 示 す GBS で は IVIg は 血 液 浄 化 療 法 よりすぐれた 治 療 である 可 能 性 が 示 された(30). 軸 索 障 害 型 GBS が 欧 米 より 多 く 存 在 する 本 邦 では この 病 型 に 対 する 治 療 法 の 開 発 が 望 まれる. f. 小 児 GBS の 治 療 方 針 小 児 GBS を 対 象 とした 大 規 模 な RCT はなく 少 数 例 での 治 療 の 報 告 があるのみである.Gurses らは 小 児 GBS18 例 に 対 し IVIg(1g/kg/ 日 2 日 間 ) 投 与 群 9 例 と 非 投 与 群 9 例 を 比 較 し IVIg 投 与 群 での 速 やかな 回 復 を 示 した(31).Zafeiriou らは 小 児 GBS において 歩 行 機 能 の 回 復 期 間 を 短 縮 す るために IVIg(2g/kg) 一 回 投 与 が 有 効 であることを 報 告 した(32).さらに Singhi らは 重 症 小 児 GBS 33 例 に 対 して IVIg(400mg/kg/ 日 5 日 間 )を 投 与 し 呼 吸 筋 障 害 の 進 行 を 抑 え 気 管 内 挿 管 や 人 工 呼 吸 器 管 理 を 多 くの 症 例 で 回 避 しえたと 報 告 した(33). 以 上 の 臨 床 試 験 の 結 果 から 小 児 GBS に おいても IVIg は 有 効 な 治 療 法 であると 考 えられる. 3. Fisher 症 候 群 の 治 療 方 針 多 くは 単 相 性 の 経 過 で 数 週 間 以 内 に 自 然 回 復 するため 積 極 的 な 治 療 はあまり 行 われておらず 大 規 模 な 臨 床 試 験 はない. 少 数 例 の 検 討 では 血 液 浄 化 療 法 や IVIg が 回 復 を 迅 速 化 するという 報 告 がな されている(34 35). 本 疾 患 は 予 後 良 好 であり 数 週 間 で 回 復 するため 治 療 の 必 要 性 については 個 々 の 症 例 にあわせて 適 宜 判 断 する. その 他 の GBS の 亜 型 である 咽 頭 頸 部 上 腕 型 GBS や 対 麻 痺 型 GBS も GBS に 準 じた 治 療 を 行 う

11 参 考 文 献 1. (Ib) Guillain-Barré Syndrome Study Group: Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. Neurology 35: , (Ib) French Cooperative Group in plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: efficiency of plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: role of replacement fluids. Ann Neurol 22: , (Ib) van der Meché FGA, et al: A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré syndrome. New Engl J Med 326: , (Ib) Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group: Randomized trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barré syndrome. Lancet 349: , (IV) Sater RA, et al.: Treatment of Guillain-Barré syndrome with intravenous immunoglobulin. Neurology 51: S9-S15, (IV) 野 村 恭 一 :AIDP をめぐる 最 近 の 話 題, 免 疫 グロブリンによる Guillain-Barré 症 候 群 の 治 療. 神 経 免 疫 7(2): , (IV) 熊 崎 正 夫 : 血 液 製 剤 の 使 用 指 針. 血 液 製 剤 の 使 用 にあたって. 財 団 法 人 血 液 製 剤 調 査 機 構 編 p16-20, (Ib) French Cooperative Group on plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: Appropriate number of plasma exchanges in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 41: , (III) 桑 原 聡 他 :ギラン バレー 症 候 群 における 二 重 濾 過 法, 免 疫 吸 着 法 によるプラズマフェ レーシスの 有 効 性. 臨 床 神 経 36: , (II) Haupt WF, et al: Apheresis and selective adsorption plus immunoglobulin treatment in Guillain-Barré syndrome. Ther Apher 4: , (Ib) Hughes RAC, et al: Control trial of prednisolone in acute polyneuropathy. Lancet ii: , (Ib) Guillain-Barré syndrome steroid trial group: Double blind trail of intravenous methylprednisolone in Guillain-Barré syndrome. Lancet 341: , (IV) Hund EF, et al: Intensive management and treatment of severe Guillain-Barré syndrome. Crit Care Med 21: , (IV) Ropper AH, et al: Guillain-Barré syndrome: management of respiratory failure. Neurology 35: , (IV) Lawn ND, et al: Tracheostomy in Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve 8: , (IV) Emmons PR, et al: Cardiac monitoring and demand pacemaker in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 32: 59-61,

12 17. Ropper AH, et al: Pain in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 41: , Moulin DE, et al: Pain in Guillain-Barré syndrome. Neurology 48: , (IV) Rosenfeld B, et al: Epidural morphine treatment of pain in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 43: , (IV) Genis D, et al: Epidural morphine analgesia in Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 52: , Osterman PO, et al: Early relapse of acute inflammatory polyradiculoneuropathy after successful treatment with plasma exchange. Acta Neurol Scand 77: , Ropper AE, et al: Limited relapse in Guillain-Barré syndrome after plasma exchange. Arch Neurol 45: , Kleyweg RP, et al: Treatment related fluctuations in Guillain-Barre syndrome after high-dose immunoglobulins or plasma-exchange. J Neurol Neurosurg Psychiatry 54: , Visser LH, et al: Risk factors for treatment related clinical fluctuations in Guillain-Barré syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 64: , Romano LG, et al: Relapses in the Guillain-Barré syndrome after treatment with intravenous immune globulin or plasma exchange. Muscle Nerve 21: , (IV) McCombe PA, et al: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy a clinical and electrophysiological study of 92 cases. Brain 110: , (IV) Mori K, et al: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy presenting with features of GBS. Neurology 58: , Wijdicks EFM, et al: Acute relapsing Guillain-Barré syndrome after long asymptomatic intervals. Arch Neurol 47: 82-84, (III) Yuki N, et al: Clinical features and response to treatment in Guillain-Barré syndrome associated with antibodies to GM1b ganglioside. Ann Neurol 47: , (II) Kuwabara S, et al: Intravenous immunoglobulin therapy for Guillain-Barré syndrome with IgG anti-gm1 antibody. Muscle Nerve 24: 54-58, Gurses N, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in children with Guillain-Barré syndrome. Scand J Infect Dis 27: , (II) Zafeiriou DI, et al: Single dose immunoglobulin therapy for childhood Guillain-Barré syndrome. Brain Dev 19: , (II) Singhi SC, et al: Intravenous immunoglobulin in very severe childhood Guillain-Barré syndrome. Ann Trop Paediatr 19: , (IV) Littlewood R, et al: Successful plasmapheresis in the Miller Fisher syndrome. Br Med J (Clin Res Ed) 282: 778, (IV) Arakawa Y, et al: The use of intravenous immunoglobulin in Miller Fisher syndrome. Brain

13 Dev 15: ,

14 4.GBS の 治 療 法 a. 血 液 浄 化 療 法 血 液 浄 化 療 法 は 血 中 から GBS の 発 症 に 関 与 する 液 性 因 子 を 除 去 することを 目 的 とする 治 療 法 で ある.1978 年 Brettle らが GBS に 対 する 血 液 浄 化 療 法 の 有 効 性 を 最 初 に 報 告 して 以 来 (1) 血 液 浄 化 療 法 が 相 次 いで 施 行 されるようになり 現 在 までに RCT が 多 数 行 われている(2 3). 血 液 浄 化 療 法 で 用 いられるのは 1PE 2DFPP 3IAPP の 3 方 法 である. 欧 米 ではほとんどが PE であり 現 在 ま でに 行 われている RCT が PE を 対 象 としている. 一 方 本 邦 では DFPP IAPP が 高 頻 度 に 用 いられ てきた(4). 一 般 的 に 血 液 浄 化 療 法 では 低 血 圧 発 熱 悪 心 嘔 吐 頭 痛 蕁 麻 疹 呼 吸 困 難 不 整 脈 出 血 傾 向 血 栓 症 ショック 感 染 症 などに 留 意 する 必 要 があり 小 児 高 齢 者 体 重 40kg 未 満 の 患 者 自 律 神 経 障 害 や 循 環 不 全 腎 障 害 を 認 める 患 者 全 身 性 感 染 症 を 合 併 する 患 者 には 適 さない.また ACE 阻 害 剤 を 内 服 している 患 者 では 一 部 の 膜 で 血 圧 低 下 などがみられることがあるので 注 意 が 必 要 である. 本 邦 では 保 険 診 療 上 すべての 血 液 浄 化 療 法 が 月 7 回 まで 認 められている. (1) 単 純 血 漿 交 換 (plasma exchange:pe) GBS の 血 液 浄 化 療 法 について 現 在 までに 2 つの 大 規 模 な RCT があり その 有 効 性 が 確 立 してい る.1985 年 の 北 米 における RCT は 血 漿 ml/kg を 7 14 日 間 で 交 換 する 方 法 を 用 いた. 重 症 GBS 245 例 を PE 群 122 例 および 対 症 療 法 群 123 例 にわけて 比 較 検 討 した 結 果 PE 群 では 人 工 呼 吸 器 離 脱 が 平 均 24 日 歩 行 可 能 までの 期 間 は 平 均 28 日 と 対 症 療 法 群 に 比 べ 早 かった.さらに 長 期 経 過 の 改 善 度 は PE 群 で 有 意 に 高 かった.また 7 日 以 内 に 治 療 を 開 始 した 症 例 はそれ 以 上 経 過 した 時 点 で 治 療 を 開 始 した 症 例 に 比 べ 障 害 の 改 善 に 要 する 日 数 が 短 く 結 論 として 発 症 7 日 以 内 に PE を 施 行 することが 特 に 重 要 であると 報 告 した(2).1987 年 フランスにおける GBS 220 例 による 多 施 設 RCT では PE 群 109 例 対 症 療 法 群 111 例 で 治 療 効 果 を 検 討 した. 機 能 障 害 の 改 善 までの 期 間 人 工 呼 吸 器 使 用 率 人 工 呼 吸 器 離 脱 までの 期 間 介 助 による 歩 行 までの 期 間 自 力 歩 行 までの 期 間 入 院 期 間 いずれの 評 価 項 目 においても PE 群 が 有 意 に 優 れていたと 報 告 した.また この RCT では PE 群 をアルブミン 置 換 群 57 例 新 鮮 凍 結 血 漿 群 (FFP)52 例 に 分 けて 置 換 液 による 治 療 効 果 合 併 症 などを 検 討 しており 治 療 効 果 では 両 群 に 有 意 差 はなかったが FFP 群 で 合 併 症 の 頻 度 が 高 く 結 論 として 置 換 液 として FFP よりアルブミン 液 の 使 用 を 推 奨 している(3). 本 邦 においても 財 団 法 人 血 液 製 剤 調 査 機 構 の 血 液 製 剤 使 用 にあたって のガイドラインで GBS の PE 施 行 の 際 は 置 換 液 と してアルブミン 液 を 使 用 するように 明 記 されている(5). PE の 至 適 回 数 については 同 じフランスのグループが 556 例 の GBS を 軽 症 例 (5m 歩 行 可 能 Hughes の 機 能 尺 度 2 から 3 度 ) 中 等 度 症 例 ( 介 助 なしでは 立 位 不 可 ) 重 症 例 ( 人 工 呼 吸 器 装 着 例 Hughes の 機 能 尺 度 5 度 )の 3 群 に 分 け 軽 症 例 では 経 過 観 察 あるいは PE 2 回 中 等 症 例 では PE 2 あるいは 4 回 重 症 例 では PE 4 あるいは 6 回 施 行 した. 軽 症 例 では 運 動 障 害 の 改 善 までの 期 間 が PE

15 2 回 中 等 症 例 では 歩 行 可 能 までの 期 間 が PE 4 回 が 有 効 であった. 重 症 例 では PE 4 回 と PE 6 回 と の 治 療 効 果 に 有 意 差 はなかった.この 結 果 から 軽 症 例 では 2 回 の PE 中 等 度 症 例 および 重 症 例 は 4 回 の PE が 有 効 であるとし 重 症 例 に 6 回 以 上 の PE は 必 要 ないものとしている(6). (2) 二 重 膜 濾 過 血 漿 交 換 (double filtration plasmapheresis : DFPP ) お よ び 免 疫 吸 着 (immunoadsorption plasmapheresis:iapp) PE と 比 べ DFPP IAPP ともに 大 規 模 な RCT による 有 効 性 の 検 討 は 少 ない.Diner らによる 76 例 の 検 討 では IVIg PE IAPP の RCT を 行 い この 3 群 間 において 治 療 効 果 に 明 らかな 有 意 差 を 認 め なかったことから IAPP は PE と 同 等 の 有 効 性 があると 報 告 し(7).54 例 の GBS を PE 群 IAPP 群 IAPP+IVIg 併 用 群 の3 群 にわけて 検 討 した Haupt らの 前 向 きの 検 討 においても IAPP 群 と PE 群 では 効 果 に 差 異 がなかったと 報 告 した(8). 本 邦 では 重 症 GBS(Hughes の 機 能 尺 度 4 5 度 ) 例 において DFPP 群 が 血 液 浄 化 非 施 行 群 に 対 して 有 意 に 改 善 がみられたという 報 告 (9)や 過 去 の PE の 報 告 例 と の 比 較 から IAPP が 優 れているとする 報 告 (10)などがあり 少 数 例 の 検 討 ながらも DFPP や IAPP の 有 効 性 が 示 唆 されている. b. 免 疫 グロブリン 静 注 療 法 (intravenous immunoglobulin:ivig) GBS に 対 してはじめて IVIg を 試 みたのは 1988 年 の Kleyweg らで 症 例 によっては 有 効 な 治 療 法 であると 報 告 した(11).IVIg による 正 確 な 効 果 発 現 機 序 は 不 明 であるが 患 者 の 免 疫 機 構 を 刺 激 抑 制 調 節 することにより 免 疫 応 答 機 構 全 体 を 調 節 し 病 態 の 改 善 に 関 与 しているものと 考 えられてい る(12-14). すでに PE が GBS の 治 療 法 として 確 立 していたため PE を 対 照 とした 比 較 試 験 によってその 有 効 性 が 論 じられており プラセボ 対 照 の 比 較 試 験 は 行 われてはいない. van der Meché らは 発 症 2 週 間 以 内 の 急 性 期 GBS 150 例 について IVIg と PE との 比 較 試 験 を 行 い IVIg では 53%に PE では 34%に 有 効 性 を 認 め IVIg は PE と 比 較 して 同 等 以 上 の 治 療 法 である と 報 告 した(15).Bril らは GBS 患 者 50 例 において IVIg と PE の 比 較 試 験 を 行 い 治 療 後 1 か 月 にお ける 改 善 度 に 両 群 間 で 差 を 認 めなかったと 報 告 した(16).さらに Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group による 報 告 では 発 症 後 2 週 間 以 内 の 成 人 GBS 383 例 を 対 象 と した 国 際 的 多 施 設 RCT を 施 行 し IVIg 群 PE 群 IVIg+PE の 併 用 療 法 群 の3 群 にわけて 比 較 検 討 し た.その 結 果 4 週 後 の 改 善 度 について IVIg 群 PE 群 および IVIg+PE の 併 用 療 法 群 はいずれもほぼ 同 程 度 の 有 効 性 を 示 した. 以 上 より IVIg と PE は 同 等 の 治 療 効 果 があり 両 者 を 併 用 しても 効 果 に 差 がないことが 示 された(17). 近 年 本 邦 においても 急 性 期 GBS 53 例 において IVIg と 血 液 浄 化 療 法 との 小 規 模 な RCT が 行 われ た(18). 多 施 設 での 試 験 のため 血 液 浄 化 療 法 には DFPP IAPP が 混 在 しているが 欧 米 における 比 較 試 験 とほぼ 同 様 に IVIg と 血 液 浄 化 療 法 とに 同 程 度 の 有 効 性 があることが 確 認 された. 副 作 用 では 投 与 初 期 に 頭 痛 悪 寒 筋 肉 痛 胸 部 苦 悶 感 などがみられることがあり その 他 血 栓

16 塞 栓 症 ( 脳 血 栓 肺 梗 塞 ) 無 菌 性 髄 膜 炎 皮 疹 尿 細 管 壊 死 などが 報 告 されている. IVIg は 免 疫 グロブリン 製 剤 に 対 してショック 過 敏 症 の 既 往 のある 患 者 には 禁 忌 であり さらに IgA 欠 損 症 腎 機 能 障 害 脳 心 血 管 障 害 またはその 既 往 のある 患 者 血 栓 塞 栓 症 の 危 険 性 の 高 い 患 者 の 場 合 免 疫 グロブリン 製 剤 は 慎 重 投 与 である(19 20). c. 副 腎 皮 質 ステロイド GBS における 副 腎 皮 質 ステロイドの 最 初 の 使 用 報 告 は Shy らによるものである. 彼 らは 3 例 の 運 動 優 位 の 多 発 神 経 炎 にコルチゾンを 投 与 したところ 無 効 であったと 報 告 した(21).しかし その 後 100 余 例 の 報 告 例 をもとに 副 腎 皮 質 ステロイドによって 回 復 の 促 進 と 死 亡 率 の 減 少 がみられるとし た Heller らの 報 告 によりその 有 効 性 が 強 調 された(22).それ 以 降 効 果 については 賛 否 両 論 があった が 現 在 は RCT によりその 有 効 性 は 否 定 されている 年 Hughes らは GBS に 対 するはじめての 副 腎 皮 質 ステロイドの RCT 施 行 し 副 腎 皮 質 ステ ロイドの 有 効 性 を 否 定 した.この 報 告 では 44 例 の GBS 患 者 をプレドニゾロン 投 与 群 (60mg/ 日 7 日 間 次 いで 40mg/ 日 4 日 間 30mg/ 日 3 日 間 その 後 中 止 )と 非 投 与 群 とに 分 け か 月 後 の 神 経 症 状 を 比 較 した.その 結 果 投 与 群 は 非 投 与 群 よりもむしろ 改 善 が 悪 いという 結 果 が 報 告 さ れた(23).その 後 1993 年 に Guillain-Barré Syndrome Steroid Trial Group が GBS 242 例 でメチルプ レドニゾロンの 静 注 療 法 (500mg/ 日 5 日 間 )の 効 果 を 検 討 した.その 結 果 副 腎 皮 質 ステロイド 群 とプラセボ 対 照 群 では 神 経 機 能 障 害 度 肺 活 量 人 工 呼 吸 器 を 必 要 とした 期 間 独 歩 可 能 までの 期 間 副 作 用 再 発 電 気 生 理 学 的 所 見 のいずれの 評 価 項 目 においても 有 意 な 差 は 認 めなかったと 報 告 した (24).これらの 結 果 をふまえて 現 在 では 副 腎 皮 質 ステロイドの 単 独 療 法 の 有 効 性 は 内 服 療 法 静 注 療 法 のいずれも 否 定 されている. 血 液 浄 化 療 法 との 併 用 療 法 に 関 しては 少 数 例 での 報 告 のみであり 一 定 の 見 解 がない.Mendell ら (1985)は 25 例 の GBS で PE+ステロイド 療 法 ( 経 口 プレドニゾン) 群 と 対 症 療 法 のみの 対 照 群 で 治 療 効 果 を 検 討 し 併 用 群 は 対 照 群 と 比 べ 有 意 な 改 善 効 果 は 得 られなかったと 報 告 した.すでに PE は GBS に 有 効 であることが 確 認 されていたことをふまえて プレドニゾンの 投 与 が 有 害 になった 可 能 性 を 指 摘 し 経 口 プレドニゾンは PE と 併 用 すべきでないと 結 論 づけた(25). IVIg との 併 用 療 法 に 関 しては オープン 試 験 での 検 討 結 果 が 報 告 されている(26).この 報 告 では IVIg とメチルプレドニゾロン(500mg/ 日 5 日 間 )の 併 用 療 法 群 25 例 と IVIg 単 独 治 療 群 74 例 とを 比 較 検 討 した.その 結 果 4 週 後 の 改 善 度 は 併 用 療 法 群 でより 高 く 独 歩 可 能 になるまでの 平 均 期 間 が 短 縮 したことより 併 用 療 法 は IVIg 単 独 治 療 より 効 果 的 であると 報 告 した. 今 後 さらに RCT の 結 果 が 待 たれる. d.ビタミン 剤 ビタミン B ビタミン E 製 剤 を 使 用 することもあるが 効 果 に 対 する 評 価 は 十 分 ではない

17 e. 保 存 的 療 法 呼 吸 筋 麻 痺 球 麻 痺 不 整 脈 や 血 圧 の 変 動 などの 自 律 神 経 障 害 がみられるような 重 症 例 では 全 身 管 理 を 十 分 に 行 い 心 電 図 モニター 呼 吸 管 理 経 腸 栄 養 理 学 療 法 など 施 行 できる 集 中 管 理 室 におい て 治 療 することが 望 ましい. 長 期 臥 床 にともなう 深 部 静 脈 血 栓 症 の 合 併 予 防 に 弾 性 ストッキングな どを 着 用 させることもある. 尿 路 感 染 や 誤 嚥 性 肺 炎 などの 感 染 予 防 も 重 要 である. 廃 用 性 の 筋 萎 縮 関 節 拘 縮 などを 予 防 し 病 状 の 早 期 回 復 のために 適 切 なリハビリテーションが 必 要 である. 他 動 的 関 節 可 動 域 訓 練 では 関 節 や 麻 痺 筋 の 損 傷 をおこすことがあるため 過 度 の 伸 展 を 行 わないよう 注 意 す る 必 要 がある. 参 考 文 献 1. (IV) Brettle RP, et al: Treatment of acute polyneuropathy by plasma exchange. Lancet ii: 1100, (Ib) The Guillain-Barré Syndrome Study Group: Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. Neurology 35: , (Ib) French Cooperative Group in Plasma Exchange in Guillain-Barré syndrome: Efficiency of plasma exchange in Guillain-Barré syndrome: Role of replacement fluids. Ann Neurol 22: , (IV) 渋 谷 統 寿 他 :ギラン バレー 症 候 群 に 対 するプラスマフェレーシスの 現 況 : 全 国 実 態 調 査 (1990). 日 本 医 事 新 報 3499: 28-31, (IV) 熊 崎 正 夫 : 血 液 製 剤 の 使 用 指 針. 血 液 製 剤 の 使 用 にあたって. 財 団 法 人 血 液 製 剤 調 査 機 構 編 p16-20, (Ib) French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré syndrome: Appropriate number of plasma exchanges in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol 41: , (Ib) Diener HC, et al.: A preliminary, randomized, multicenter study comparing intravenous immunoglobulin, plasma exchange, and immune adsorption in Guillain-Barré syndrome. Eur Neurol 46: , (II) Haupt WF, et al.: Apheresis and selective adsorption plus immunoglobulin treatment in Guillain-Barré syndrome. Ther Apher 4: (III) 桑 原 聡 他 :ギラン バレー 症 候 群 における 二 重 濾 過 法, 免 疫 吸 着 法 によるプラズマフェ レーシスの 有 効 性. 臨 床 神 経 36: , (III) 荒 木 俊 彦 他 :ギラン バレー 症 候 群 のトリプトファンカラムによる 免 疫 吸 着 療 法 の 検 討 : 抗 ガングリオシド 抗 体 の 検 討 も 含 めて. 臨 床 神 経 40: , (II) Kleyweg RP, et al.: Treatment of Guillain-Barré syndrome with high-dose gammaglobulin. Neurology 38: , Dwyer JM. Manipulating the immune system with immune globulin. N Engl J Med 326: ,

18 Chapel H: Intravenous immunoglobulin therapy. Q J Med 89: , Marinos C, et al: Mechanism of action of intravenous immunoglobulin and therapeutis considerations in the treatment of autoimmune neurologic diseases. Neurology 51 (Suppl): S2-S8, (Ib) van der Meché FGA, et al: A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barré syndrome. New Engl J Med 326: , (Ib) Bril V, et al: Pilot trial of immunoglobulin versus plasma exchange in patients with Guillain-Barré syndrome. Neurology 46: , (Ib) Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group: Randomized trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barré syndrome. Lancet 349: , (II) 野 村 恭 一 他 :Guillain-Barré 症 候 群 に 対 する 免 疫 グロブリン 療 法 と 血 漿 交 換 療 法 とのランダ ム 割 り 付 け 比 較 試 験. 神 経 治 療 18: 69-81, Burks AW, et al: Anaphylactic reactions after gamma globulin administration in patients with hypogammaglobulinemia. N Engl J Med 314: , Ellie E, et al: High-dose intravenous immune globulin and acute renal failure. N Engl J Med 327: , Shy GM, et al: Further studies on the effect of cortisone and ACTH in neurologic disorders. Brain 74:354, Heller GG, et al: Treatment of the Guillain-Barré syndrome: use of corticotropin and glucocorticoids. Arch Neurol 8: 179, (Ib) Hughes RAC, et al: Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy. Lancet ii: , (Ib) Guillain-Barré Syndrome Steroid Trial Group: Double-blind triail of intravenous methylprednisolone in Guillain-Barré syndrome. Lancet 341: , (Ib) Mendell JR, et al: Plasma exchange and prednisone in Guillain-Barré syndrome: a controlled randomized trial. Neurology 35: , (II) The Dutch Guillain-Barré Study Group: Treatment of Guillain-Barré syndrome with high-dose immune globulins combined with methylprednisolone: A pilot study. Ann Neurol 35: ,

19 5.GBS の 診 断 基 準 Ⅰ. 診 断 に 必 要 な 特 徴 A. 2 肢 以 上 の 進 行 性 の 筋 力 低 下.その 程 度 は 軽 微 な 両 下 肢 の 筋 力 低 下 ( 軽 度 の 失 調 を 伴 うこ ともある)から 四 肢 体 幹 球 麻 痺 顔 面 神 経 麻 痺 外 転 神 経 麻 痺 までを 含 む 完 全 麻 痺 まで 様 々である. B. 深 部 反 射 消 失. 全 ての 深 部 反 射 消 失 が 原 則 である.しかし 他 の 所 見 が 矛 盾 しなければ 上 腕 二 頭 筋 反 射 と 膝 蓋 腱 反 射 の 明 らかな 低 下 と 四 肢 遠 位 部 の 腱 反 射 の 消 失 でもよい. Ⅱ. 診 断 を 強 く 支 持 する 特 徴 A. 臨 床 的 特 徴 ( 重 要 順 ) 1. 進 行 : 筋 力 低 下 は 急 速 に 出 現 するが 4 週 までには 進 行 は 停 止 する. 約 50%の 症 例 で は 2 週 までに 80%は 3 週 までに 90% 以 上 の 症 例 では 4 週 までに 症 候 はピークに 達 する. 2. 比 較 的 対 称 性 : 完 全 な 左 右 対 称 性 は 稀 である.しかし 通 常 1 肢 が 障 害 された 場 合 対 側 も 障 害 される. 3. 軽 度 の 感 覚 障 害 を 認 める. 4. 脳 神 経 障 害 : 顔 面 神 経 麻 痺 は 約 50%にみられ 両 側 性 であることが 多 い.その 他 球 麻 痺 外 眼 筋 麻 痺 がみられる.また 外 眼 筋 麻 痺 やその 他 の 脳 神 経 障 害 で 発 症 することがあ る.(5% 未 満 ) 5. 回 復 : 通 常 症 状 の 進 行 が 停 止 した 後 2 から 4 週 で 回 復 し 始 めるが 数 ヶ 月 も 回 復 が 遅 れることがある.ほとんどの 症 例 は 機 能 的 に 回 復 する. 6. 自 律 神 経 障 害 : 頻 脈 その 他 の 不 整 脈 起 立 性 低 血 圧 高 血 圧 血 管 運 動 症 状 などの 出 現 は 診 断 を 支 持 する.これらの 所 見 は 変 動 しやすく 肺 梗 塞 などの 他 の 原 因 によるもの を 除 外 する 必 要 がある. 7. 神 経 症 状 の 発 症 時 に 発 熱 を 認 めない. 非 定 形 例 ( 順 不 同 ): 1. 神 経 症 状 の 発 症 時 に 発 熱 を 認 める. 2. 痛 みを 伴 う 高 度 の 感 覚 障 害 3. 4 週 を 越 えて 進 行. 時 に 4 週 以 上 数 週 にわたって 進 行 したり 軽 度 の 再 燃 がみられる. 4. 症 状 の 進 行 が 停 止 しても 回 復 を 伴 わない.または 永 続 的 な 重 度 の 後 遺 症 を 残 す. 5. 括 約 筋 機 能 : 通 常 括 約 筋 機 能 は 障 害 されない.しかし 症 状 の 進 展 中 に 一 時 的 に 膀 胱 麻 痺 が 生 じることがある. 6. 中 枢 神 経 障 害 :GBS は 通 常 末 梢 神 経 の 障 害 と 考 えられている. 中 枢 神 経 障 害 の 存 在 は 議

20 論 のあるところである. 小 脳 性 と 考 えられる 強 い 運 動 失 調 構 音 障 害 病 的 反 射 境 界 不 明 瞭 な 髄 節 性 感 覚 障 害 などの 症 状 が 時 にみられるが その 他 の 所 見 が 典 型 的 であれば 診 断 を 除 外 する 必 要 はない. B. 診 断 を 強 く 支 持 する 髄 液 所 見 1. 髄 液 蛋 白 : 発 症 から 1 週 以 降 で 髄 液 蛋 白 が 増 加 しているか 経 時 的 な 腰 椎 穿 刺 で 髄 液 蛋 白 の 増 加 がみられる. 2. 髄 液 細 胞 : 単 核 球 で 10/mm 3 以 下 亜 型 1. 症 状 の 発 症 後 1-10 週 の 間 に 髄 液 蛋 白 の 増 加 がみられない.( 稀 ) 2. 髄 液 細 胞 が 11-50/ mm 3 の 単 核 球 C. 診 断 を 強 く 支 持 する 電 気 生 理 学 的 所 見 経 過 中 ある 時 点 で 症 例 の 80%に 神 経 伝 導 速 度 の 遅 延 あるいは 伝 導 ブロックを 認 め 伝 導 速 度 は 通 常 正 常 の 60% 以 下 となる.しかし 症 状 は 散 在 性 であり 全 ての 神 経 が 障 害 され るのではない. 遠 位 潜 時 は 正 常 の 3 倍 にまで 延 長 していることがある. 伝 導 速 度 検 査 は 発 症 数 週 間 まで 異 常 を 示 さないことがある.F 波 は 神 経 幹 や 神 経 根 近 位 での 伝 導 速 度 の 低 下 をよく 反 映 する.20%の 症 例 では 伝 導 速 度 検 査 で 正 常 を 示 す. 伝 導 速 度 検 査 は 症 数 週 後 ま で 異 常 を 示 さないことがある. Ⅲ. 診 断 に 疑 いをもたせる 特 徴 1. 高 度 で 持 続 性 の 非 対 称 性 の 筋 力 低 下 2. 持 続 性 の 膀 胱 直 腸 障 害 3. 発 症 時 の 膀 胱 直 腸 障 害 4. 髄 液 中 の 単 核 球 が 50/ mm 3 以 上 5. 髄 液 中 の 多 核 球 の 存 在 6. 明 瞭 な 感 覚 障 害 レベル Ⅳ. 診 断 を 除 外 する 特 徴 1. ヘキサカーボン 乱 用 の 現 病 歴 ( 揮 発 性 溶 剤 :n-ヘキサン メチル n-ブチルケトンなど). 塗 装 用 ラッカー 蒸 気 や 接 着 剤 を 吸 入 して 遊 ぶことを 含 む. 2. 急 性 間 欠 性 ポルフィリン 症 を 示 唆 するポルフィリン 代 謝 異 常. 尿 中 へのポルフォビリノ ーゲンやδ -アミノレブリン 酸 の 排 泄 増 加 がみられる. 3. 最 近 の 咽 頭 または 創 傷 へのジフテリア 感 染 の 既 往 または 所 見.: 心 筋 炎 はあってもなくて もよい. 4. 鉛 ニューロパチーに 合 致 する 臨 床 所 見 ( 明 らかな 下 垂 手 を 伴 った 上 肢 の 筋 力 低 下 非 対 称 性 のことがある.)および 鉛 中 毒 の 証 拠. 5. 純 粋 な 感 覚 神 経 障 害 のみの 臨 床 像 6. ポリオ ボツリヌス 中 毒 ヒステリー 性 麻 痺 中 毒 性 ニューロパチー( 例 えばニトロフ

21 ラントイン ダプソン 有 機 リン 化 合 物 )など.これらはしばしば GBS と 混 同 される

22 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチー(CIDP) 治 療 ガイドライン 1 CIDP の 概 要 a 歴 史 と 定 義 b 疫 学 c 臨 床 症 状 と 診 断 d CIDP の 亜 型 2 CIDP の 治 療 方 針 a 初 回 治 療 法 の 選 択 b 再 発 時 寛 解 維 持 の 治 療 方 針 c 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP の 治 療 方 針 d 疼 痛 異 常 感 覚 に 対 する 治 療 方 針 3 CIDP-MGUS の 治 療 方 針 4 小 児 CIDP の 治 療 方 針 5 高 齢 CIDP の 治 療 方 針 6 急 性 型 / 亜 急 性 型 CIDP の 治 療 方 針 7 MMN の 治 療 方 針 8 CIDP の 治 療 法 a 副 腎 皮 質 ステロイド b 血 液 浄 化 療 法 c 免 疫 グロブリン 静 注 療 法 d 免 疫 抑 制 剤 e インターフェロン f 保 存 的 療 法 g 理 学 療 法 9 診 断 基 準

23 1.CIDP の 概 要 a. 歴 史 と 定 義 慢 性 炎 症 性 脱 髄 性 多 発 ニューロパチーは 慢 性 進 行 性 あるいは 再 発 性 に 末 梢 神 経 の 散 在 性 脱 髄 が 生 じ 筋 力 低 下 あるいは 感 覚 障 害 を 示 す 免 疫 性 神 経 疾 患 である. 副 腎 皮 質 ステロイドに 反 応 する 慢 性 再 発 性 多 発 ニューロパチーの 存 在 を 初 めて 報 告 したのは Austin である(1).その 後 慢 性 再 発 性 多 発 ニュ ーロパチーや 慢 性 進 行 性 多 発 ニューロパチーなどさまざまな 名 称 が 用 いられていたが 1975 年 に Dyck らが 53 例 の 症 例 を 解 析 し chronic inflammatory polyradiculoneuropathy という 独 立 した 疾 患 単 位 として 報 告 した(2).Dyck らが 末 梢 神 経 病 理 所 見 および 電 気 生 理 所 見 の 検 討 を 加 え 最 終 的 に chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy(cidp)と 命 名 し 今 日 に 至 っている(3). b. 疫 学 小 児 から 高 齢 者 まで 幅 広 く 発 症 し 男 女 比 では :1 で 男 性 優 位 である. 有 病 率 は 10 万 人 あたり 1~2.2 人 と 報 告 されている(4-6).CIDP 患 者 の 13%は 日 常 生 活 で 何 らかの 介 助 を 必 要 とし 54% は 治 療 を 継 続 している(5-7).このように CIDP は 長 期 間 にわたり 治 療 を 継 続 する 必 要 性 が 高 いため 治 療 法 の 選 択 にはその 有 効 性 のみならず 長 期 投 与 による 副 作 用 医 療 コストの 側 面 にも 留 意 する 必 要 がある. c. 臨 床 症 状 と 診 断 CIDP の 基 本 的 な 臨 床 症 状 は 対 称 性 の 多 発 根 神 経 炎 あるいは 多 発 神 経 炎 であり GBS とは 異 なり 再 発 や 階 段 状 の 悪 化 または 進 行 性 の 経 過 をとる. 緩 徐 進 行 性 であり 症 状 のピークが 初 発 より 8 週 以 降 に 見 られる 点 が GBS の 定 義 との 相 違 である. 典 型 的 な 臨 床 症 状 としては 近 位 筋 遠 位 筋 ともに 見 られる 対 称 性 の 筋 力 低 下 感 覚 低 下 および 異 常 感 覚 である. 下 肢 の 脱 力 のため 歩 行 障 害 を 来 たし 深 部 反 射 は 全 般 性 に 低 下 消 失 する. 高 度 の 深 部 感 覚 障 害 のため 失 調 症 状 を 伴 うこともある. 異 常 感 覚 はしばしば 見 られるが 疼 痛 の 頻 度 は 高 くない.McCombe らによる CIDP92 例 の 解 析 では 異 常 感 覚 は 64%に 対 し 疼 痛 は 20%であった(8). 脳 神 経 障 害 は 2-32%(2 8)に 見 られ 外 眼 筋 麻 痺 顔 面 神 経 麻 痺 球 麻 痺 などがある.うっ 血 乳 頭 は 7%(2)で 見 られる.GBS と 同 様 髄 液 蛋 白 はしばしば 上 昇 する. 易 疲 労 性 は 機 能 障 害 の 要 因 として 最 も 多 い 症 状 の 一 つである(9).その 他 に 振 戦 もしばしば 見 られる. 稀 ではあるが 小 脳 症 状 核 間 性 眼 筋 麻 痺 などの 中 枢 神 経 症 状 を 伴 うこともある. 診 断 基 準 は Ad Hoc Subcommittee(アメリカ 神 経 学 会 1991)のものが 最 も 用 いられている(3).こ の 診 断 基 準 は1 臨 床 所 見 2 運 動 神 経 伝 導 検 査 による 脱 髄 所 見 3 蛋 白 細 胞 解 離 を 特 徴 とする 髄 液 所 見 4 神 経 生 検 病 理 による 脱 髄 所 見 を 組 み 合 わせ (1)definite (2)probable (3)possible の3つのカ テゴリーに 分 類 されている. 最 近 の 治 療 法 の 有 効 性 に 関 する 臨 床 試 験 では この 診 断 基 準 あるいはそ の 一 部 を 改 変 したものが 用 いられている.アメリカ 神 経 学 会 の 診 断 基 準 によると 電 気 生 理 学 的 所 見 では 2 肢 以 上 において 脱 髄 所 見 が 得 られる 必 要 があり CIDP の 診 断 には 四 肢 の M 波 F 波 の 検 査 が 必 須 となる.また definite CIDP には 神 経 生 検 が 必 要 であるが 腓 腹 神 経 領 域 の 感 覚 障 害 や 電 気 生 理

24 学 的 異 常 がない 場 合 には 積 極 的 に 腓 腹 神 経 生 検 を 施 行 するのは 難 しい.したがって Ad Hoc Subcommittee の 診 断 基 準 による definite の 症 例 のみを CIDP と 規 定 するとあまりにも 厳 格 すぎるため 少 なくとも probable 症 例 までは 含 まれるように 設 定 されることが 多 い. CIDP に 特 異 的 かつ 簡 易 な 確 定 診 断 の 方 法 はなく このため 遺 伝 性 代 謝 性 血 管 性 など CIDP 類 似 の 臨 床 症 状 を 示 す 疾 患 を 鑑 別 することがまず 必 要 である. d. CIDP の 亜 型 (1)M 蛋 白 血 症 に 伴 う CIDP CIDP の 診 断 基 準 では 合 併 しうる 病 態 として HIV SLE 単 クローン 性 の 蛋 白 血 症 糖 尿 病 中 枢 神 経 病 変 などが 挙 げられている.その 中 で 血 清 M 蛋 白 がみられる monoclonal gammopathy of undetermined significance(mgus)に 関 連 した CIDP は 多 くみられる.M 蛋 白 の 免 疫 グロブリン 分 画 の 多 くは IgM 分 画 であり 約 半 数 は myelin-associated-glycoprotein(mag)に 存 在 する CD57/HNK-1 carbohydrate epitope に 反 応 し 抗 MAG 抗 体 と 呼 ばれる(10).ほかに 抗 sulfated glucuronyl paragloboside(sgpg) 抗 体 がみられる 場 合 がある. 高 齢 の 男 性 に 多 く 臨 床 症 状 は 比 較 的 均 一 であ り 緩 徐 進 行 性 で 対 称 性 四 肢 遠 位 優 位 の 感 覚 障 害 あるいは 感 覚 運 動 障 害 を 特 徴 とし(distal acquired demyelinating symmetric (DADS) neuropathy (11)) しばしば 感 覚 性 失 調 や 振 戦 を 伴 う(12-14). 電 気 生 理 学 的 には 近 位 部 に 比 較 して 遠 位 部 で 有 意 な 刺 激 伝 導 遅 延 を 特 徴 とする 脱 髄 所 見 を 示 し IgM-MGUS neuropathy とも 呼 ばれている 診 断 基 準 からは CIDP に 包 括 されるが 特 徴 的 な 臨 床 検 査 所 見 および 治 療 反 応 性 から CIDP-MGUS として 独 立 して 扱 われることが 多 い. (2) 多 巣 性 運 動 ニューロパチー 慢 性 進 行 性 左 右 非 対 称 性 で 遠 位 優 位 の 筋 力 低 下 筋 萎 縮 を 特 徴 とする 運 動 障 害 主 体 のニューロパ チーであり 感 覚 障 害 はみられないか あっても 軽 微 にとどまる. 脳 神 経 障 害 はみられない. 電 気 生 理 学 的 に 運 動 神 経 において 持 続 性 の 伝 導 ブロックが 多 巣 性 にみられ 脱 髄 性 ニューロパチーに 分 類 される. 臨 床 的 に CIDP に 類 似 するが 副 腎 皮 質 ステロイドが 無 効 で 免 疫 抑 制 剤 が 有 効 である 点 (Pestron 1988)などから 区 別 して 論 じられることが 多 い. 原 著 論 文 (15)から 本 邦 では Lewis-Sumner 症 候 群 と 呼 ばれることもあるが 最 近 では 多 巣 性 運 動 ニューロパチー(multifocal motor neuropathy:mmn)とするのが 一 般 的 である. 血 清 IgM 抗 GM1 抗 体 が 陽 性 になる 症 例 がみられるが 病 態 との 関 連 は 明 らかではない.しばしば 運 動 ニューロン 病 との 鑑 別 が 問 題 になる.CIDP に 較 べる と 症 例 数 が 少 なく 臨 床 試 験 も 少 数 例 での 報 告 が 多 い

25 参 考 文 献 1. Austin JH: Recurrent polyneuropathies and their corticosteroid treatment. With five year observation of placebo-controlled case treated with corticotrophin, cortisone, and prednisone. Brain 81: , Dyck PJ, et al: chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Mayo Clin Proc 50: , Cornblath DR, et al: Report from an Ad Hoc Subcommittiee of the American academy of Neurology AIDS Task Force. Research criteria for the diagnosis of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 42: , 馬 場 正 之 他 :CIDP の 臨 床 北 奥 羽 地 区 56 症 例 の 解 析 からー 神 経 内 科 50: , Lunn MPT, et al: Chronic demyelinating polyradiculoneuropathy: a prevalence study in south east England. J Neurol Neurosurg Psychiatry 66: , McLeud JG, et al: Prevalence of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in New South Wales, Australia. 46: , Barohn RJ, et al: chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Clinical characteristics, course, and recommendations for diagnostic criteria. Arch Neurol 46: , McCombe PA, et al: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. A clinical and electrophysiological studt of 92 cases. Brain 110: , Merkies IS, et al: Fatigue in immune-mediated polyneuropathies. European Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) Group. Neurology53: , Pestronk A, et al: Polyneuropathy syndromes associated with serum antibodies to sulfatide and myelin associated glycoprotein. Neurology 41: , Kelly JJ, et al: Prevalence of monoclonal protein in peripheral neuropathy. Neurology 31: , Yeung KB, et al: The clinical spectrum of peripheral neuropathies associated with benign monoclonal IgM, IgG and IgA paraproteinemia. Comparative clinical, immunological and nerve biopsy findings. J Neurol 238: , Notermans NC, et al: Diagnostic criteria for demyelinating polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy. Muscle & Nerve. 23(1):73-79, Katz JS, et al: Distal acquired demyelinating symmetric neuropathy. Neurology 54: , Lewis RA, et al: Multifocal demyelinating neuropathy with persistent conduction block. Neurology 32: ,

26 2.CIDP の 治 療 方 針 a. 初 回 治 療 法 の 選 択 現 在 CIDP の 治 療 法 として RCT により 有 効 性 が 確 立 され エビデンスが 強 いとされているもの は(1) 副 腎 皮 質 ステロイド( 本 邦 ではプレドニゾロン/ 欧 米 では 主 にプレドニゾン) (2) 免 疫 グロ ブリン 静 注 療 法 (intravenous immunoglobulin:ivig) (3) 血 液 浄 化 療 法 ( 単 純 血 漿 交 換 )の3 療 法 である.これらはいずれも 本 邦 において 保 険 承 認 されており 初 回 治 療 法 として 一 般 的 になっている. 治 療 の 際 問 題 になるのは 第 一 選 択 としてどのような 治 療 法 を 用 いるかという 点 である. (1) 初 回 治 療 法 ( 副 腎 皮 質 ステロイド 血 液 浄 化 療 法 IVIg)の 比 較 Dyck らが 単 盲 検 クロスオーバー 試 験 において PE と IVIg との 比 較 を 行 い PE と IVIg とは 同 等 の 有 効 性 が 認 められた(1).Choudhary らは 105 例 の CIDP 患 者 に 対 する 比 較 臨 床 試 験 を 行 い か 月 の 長 期 経 過 を PE と IVIg とで 比 較 したところ 有 効 性 とコストは 両 群 ほぼ 同 等 であったが 副 作 用 は PE で 多 くみられた(2).Gorson らは 67 例 の CIDP 患 者 に 対 して 副 腎 皮 質 ステロイド PE IVIg の 比 較 を 試 み 治 療 に 対 する 反 応 は 3 群 で 有 意 差 を 認 めなかったが 機 能 改 善 度 では PE が 最 良 であっ たとしている(3).Hughes らは 副 腎 皮 質 ステロイドと IVIg との 多 施 設 二 重 盲 検 RCT を 24 例 の CIDP 患 者 に 行 い 両 群 とも 有 効 であったが IVIg 群 で 有 意 差 はないものの 運 動 障 害 のより 高 いの 改 善 が 見 られた(4). 以 上 の 比 較 臨 床 試 験 の 結 果 から 初 回 治 療 の 効 果 としてはいずれもほぼ 同 等 であると 考 え られる. (2) 何 を 第 一 選 択 にするか 有 効 性 の 面 では 副 腎 皮 質 ステロイド 血 液 浄 化 療 法 IVIg に 有 意 差 はない.したがって 各 治 療 法 の 長 所 短 所 の 把 握 とともに 患 者 側 の 要 因 ( 性 年 齢 基 礎 疾 患 合 併 症 など)を 十 分 に 考 慮 して 第 一 選 択 療 法 を 決 めなければならない.また 担 当 医 はこれらの 情 報 を 患 者 に 提 示 し その 上 で 治 療 法 の 同 意 を 得 ることが 重 要 である. 副 腎 皮 質 ステロイドは 経 口 投 与 のため 治 療 法 としては 簡 便 である. 治 療 効 果 の 発 現 は 血 液 浄 化 療 法 や IVIg に 比 べて 遅 い. 投 与 量 を 漸 減 していく 段 階 で 再 発 の 可 能 性 は 高 くなるが 投 与 量 と 再 発 との 関 連 を 検 証 した 報 告 はない. 長 期 投 与 になることが 多 く 入 院 期 間 の 長 期 化 や 易 感 染 性 耐 糖 能 低 下 胃 潰 瘍 中 心 性 肥 満 精 神 症 状 骨 変 化 といった 一 般 的 な 副 作 用 に 留 意 すべきである. 成 長 期 にある 小 児 や 免 疫 能 の 低 下 した 高 齢 者 に 対 しては 副 腎 皮 質 ステロイドの 投 与 は 躊 躇 される. 感 染 症 や 糖 尿 病 の 合 併 症 例 に 対 しては 第 一 選 択 となりえない. 血 液 浄 化 療 法 は 侵 襲 性 がある.しかし 治 療 期 間 は 短 く 治 療 効 果 は 比 較 的 早 期 にみられる. 症 例 によっては 再 発 をくりかえし 長 期 間 の 維 持 療 法 が 必 要 である(5-7). 血 液 浄 化 療 法 は 手 技 に 熟 練 した 医 療 チームによる 管 理 が 必 要 である. 国 際 的 に 採 用 される PE は 置 換 液 としてアルブミンが 必 要 とさ れる 点 や 血 漿 交 換 後 の 血 圧 低 下 などの 問 題 がある.IAPP や DFPP に 関 する RCT はないものの 本 邦 では IAPP や DFPP が 保 険 治 療 として 採 用 されており IAPP および DFPP を PE に 準 ずる 治 療 法 とし

27 てよい. IVIg は 短 期 間 の 静 脈 投 与 であり 簡 便 性 や 入 院 期 間 などの 面 から 副 腎 皮 質 ステロイド 血 液 浄 化 療 法 に 比 べて 優 れている. 治 療 効 果 は 早 期 にあらわれるが 血 液 浄 化 療 法 と 同 じく 症 例 によって 再 発 が 問 題 となる(8).IVIg の 再 発 率 を 検 討 した 臨 床 試 験 はないが 一 部 の CIDP 患 者 には 長 期 にわたる 維 持 療 法 が 必 要 である.IVIg の 副 作 用 としては 動 悸 頭 痛 アレルギー 症 状 のほか 無 菌 性 髄 膜 炎 急 性 腎 不 全 脳 梗 塞 皮 疹 中 心 網 膜 静 脈 血 栓 症 などがある.また 血 液 製 剤 であり 未 知 の 感 染 症 のリ スクは 完 全 には 回 避 しえていないことを 認 識 する 必 要 がある. (3) 第 一 選 択 療 法 後 の 治 療 方 針 第 一 選 択 療 法 を 施 行 したのち 最 も 重 要 なのは 治 療 効 果 の 判 定 である. 効 果 判 定 をどのように 行 う か そしていつ 判 定 を 下 すべきかはその 後 の 治 療 方 針 の 決 定 に 大 きな 影 響 を 及 ぼす. 判 定 の 方 法 に 関 しては 握 力 四 肢 筋 力 (medical research council) 機 能 レベル(Hughes grade modified Rankin scale) など 用 いてできるだけ 定 量 化 を 行 うことに 心 掛 ける.また 運 動 神 経 伝 導 検 査 を 径 時 的 に 行 う. 第 一 選 択 療 法 により ある 程 度 の 治 療 効 果 はみられるが 十 分 な 効 果 ではない 場 合 再 度 同 じ 治 療 を 行 う. 第 一 選 択 療 法 が 無 効 な 場 合 は 他 の 治 療 法 を 考 慮 する. 具 体 的 には IVIg を 第 一 選 択 とした 場 合 無 効 であれば 血 液 浄 化 療 法 あるいは 副 腎 皮 質 ステロイドを 血 液 浄 化 療 法 あるいは 副 腎 皮 質 ステロイド を 第 一 選 択 とした 場 合 無 効 であれば IVIg を 考 慮 する. 第 一 選 択 療 法 の 治 療 効 果 判 定 をどの 時 期 に 行 うかは 明 らかではない. 短 期 間 で 治 療 が 終 了 する 血 液 浄 化 療 法 と IVIg は 比 較 的 早 期 に 効 果 判 定 を 下 すことが 可 能 であり 治 療 反 応 (responder) 群 と 治 療 不 応 (non-responder) 群 に 分 類 しやすい. Midroni らは CIDP が 慢 性 疾 患 であることを 再 認 識 し 短 期 的 な 治 療 方 針 だけでなく 長 期 的 な 治 療 計 画 とその 効 果 判 定 が 重 要 であると 指 摘 している(9).ちな みに 彼 らは 効 果 判 定 には 8 週 間 待 つべきであるとしている. 併 用 に 関 する 臨 床 試 験 はなく どの 治 療 法 の 組 み 合 わせが 良 いか 明 らかではない.Briellmann らは 副 腎 皮 質 ステロイド PE IVIg の3 療 法 の 組 み 合 わせの 有 効 性 を 指 摘 しているが RCT ではない(10). b. 再 発 時 寛 解 維 持 の 治 療 方 針 初 回 治 療 が 有 効 であった 場 合 再 発 時 も 同 じ 治 療 法 を 行 うのが 原 則 である.しかし 血 液 浄 化 療 法 や IVIg では 再 発 が 何 度 もみられることがあり 長 期 にわたる 血 液 浄 化 療 法 や IVIg の 寛 解 維 持 療 法 が 必 要 となる.Moleenaar らの 前 向 き 試 験 ではデキサメタゾン 40mg/ 日 を 4 日 間 を 28 日 ごとに 6 クール 施 行 したところ 10 例 中 6 例 において か 月 の 寛 解 期 を 維 持 できたとしており 副 腎 皮 質 ステロイ ドにおける 寛 解 維 持 の 有 効 性 を 示 している(11).プレドニンでは 10-20mg/ 日 の 維 持 量 が 必 要 であった とする 報 告 (12)がある 一 方 で 副 腎 皮 質 ステロイドを 中 止 しても 長 期 間 再 発 がみられない 症 例 がある のも 事 実 であり 寛 解 維 持 に 関 する 一 定 の 見 解 は 得 られていない. 免 疫 抑 制 剤 により 血 液 浄 化 療 法 や IVIg の 寛 解 維 持 療 法 を 減 少 あるいは 中 止 できたとする 症 例 報 告 がある. 現 時 点 で 再 発 抑 止 や 寛 解 維 持 に 有 効 な 治 療 法 は 確 立 していないが 副 腎 皮 質 ステロイドの 維 持 投 与

28 はある 程 度 の 効 果 が 想 定 される. 投 与 量 投 与 期 間 については 明 らかではないが 少 量 でも 再 発 抑 止 になりうる 場 合 がある. 副 腎 皮 質 ステロイドが 無 効 である 場 合 免 疫 抑 制 剤 の 投 与 を 考 慮 する. c. 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP の 治 療 方 針 副 腎 皮 質 ステロイド 血 液 浄 化 療 法 IVIg いずれの 治 療 法 に 対 しても 反 応 しない いわゆる 無 効 例 がみられる.この 無 効 例 が CIDP の 中 でどのくらい 占 めるかについての 検 討 はないが これらの 症 例 は 難 治 性 あるいは 治 療 抵 抗 性 CIDP と 呼 ばれ その 後 の 治 療 方 針 として 免 疫 抑 制 剤 あるいはインター フェロンを 選 択 する.しかし 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP の 定 義 は 必 ずしも 合 意 が 得 られておらず これらの 判 定 を 慎 重 に 行 った 上 で 治 療 方 針 を 決 定 する. 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP に 対 してはまず 免 疫 抑 制 剤 を 投 与 する. 投 与 は 十 分 なインフォームドコ ンセントに 基 づく 必 要 がある.また 免 疫 抑 制 剤 はエビデンスの 強 い RCT がないため 満 足 のいく 治 療 効 果 が 期 待 できない 可 能 性 が 高 いことを 伝 えておくべきである.いくつかの 免 疫 抑 制 剤 が CIDP に 対 し 用 いられているが シクロスポリンに 対 する 臨 床 試 験 が 最 も 多 く 次 いで サイクロフォスフ ァミドが 用 いられる.Dyck らによる RCT でアザチオプリンの 有 効 性 は 否 定 されているが(13) 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP に 対 する 投 与 を 否 定 するものではない.なお 本 邦 では CIDP に 対 して 免 疫 抑 制 剤 の 保 険 適 用 は 認 められていない. インターフェロンは 海 外 では RCT が 行 われており インターフェロンα の 有 効 性 は 免 疫 抑 制 剤 よ り 強 いが 本 邦 では 一 般 的 でなく 症 例 報 告 がみられるのみである. 今 後 難 治 性 / 治 療 抵 抗 性 CIDP に 対 するインターフェロンの 本 邦 での 臨 床 試 験 が 望 まれる. d. 疼 痛 異 常 感 覚 に 対 する 治 療 方 針 疼 痛 や 異 常 感 覚 に 対 する 治 療 で CIDP に 対 する 特 異 的 なものはない. 疼 痛 は GBS に 比 べて 少 ないた め 臨 床 上 問 題 になることはあまりないが 疼 痛 出 現 の 場 合 は GBS に 準 じて 対 症 療 法 を 行 う.しび れや 異 常 感 覚 はしばしば 臨 床 的 にみられ 高 齢 者 や M 蛋 白 血 症 を 伴 う 場 合 には 頻 度 が 高 い. 3.CIDP-MGUS の 治 療 方 針 CIDP-MGUS は 治 療 抵 抗 性 であることが 知 られている.その 治 療 法 は 免 疫 療 法 の 他 に M タンパク 量 を 減 少 させることが 中 心 となる. 副 腎 皮 質 ステロイドが 単 独 で 有 効 であったとする 報 告 は 少 ない.また 副 腎 皮 質 ステロイドの 有 効 性 を 検 証 した 前 向 きの 臨 床 試 験 はないため. 多 くの 報 告 は 副 腎 皮 質 ステロイドにメルファラン クロラ ムブチルなどの 抗 腫 瘍 薬 やサイクロフォスファミドなどの 免 疫 抑 制 剤 を 併 用 している.CIDP-MGUS 特 に IgM 型 では 副 腎 皮 質 ステロイド 単 独 では 効 果 が 期 待 できないとするのが 一 般 的 な 見 解 である. Dyck は CIDP-MGUS 患 者 39 例 で PE の 有 効 性 について 疑 似 PE との 二 重 盲 検 RCT で IgG および IgA 型 では 有 意 な 改 善 が 見 られるものの IgM 型 では 有 効 性 が 認 められないと 報 告 している(14). Siciliano らは 比 較 臨 床 研 究 で 選 択 的 な 抗 体 除 去 を 二 重 膜 濾 過 で 行 い 電 気 生 理 学 的 所 見 の 改 善 を 報 告

29 しているが 神 経 学 所 見 の 改 善 については 言 及 していない(15).Oksenhendler らは IgM 型 CIDP-MGUS 患 者 にクロラムブチル 単 独 投 与 群 とクロラムブチル+PE 併 用 群 とで RCT を 行 い 両 群 とも 感 覚 障 害 の 改 善 がみられたものの 運 動 改 善 に 有 意 差 はなかったとしている(16). 現 在 のところ CIDP-MGUS 特 に IgM 型 CIDP-MGUS には PE が 有 効 であるというエビデンスは 得 られていない. CIDP-MGUS に 対 し IVIg の 有 効 性 を 確 認 したのは 1990 年 の Cook らの 報 告 が 最 初 であり 一 時 的 な 症 状 の 改 善 がみられている.Dalakas らは IgM 型 CIDP-MGUS 患 者 11 例 について IVIg の RCT を 行 ったが 18%の 症 例 にのみ 軽 度 の 有 効 性 しか 見 られなかったとしている(17). 比 較 臨 床 研 究 では CIDP-MGUS に 対 する IVIg の 有 効 性 を 報 告 (18)しているものがあるが いずれも 強 いエビデンスとは 言 いがたい. Mariette ら(19)は 20 例 の CIDP-MGUS を 対 象 に IVIg とインターフェロンα との RCT を 行 い IVIg は 無 効 で インターフェロンα は 8/10 例 で 有 効 であったと 報 告 している.しかし その 後 同 じ Mariette らは 2000 年 24 例 の CIDP-MGUS 患 者 に 対 し プラセボ 対 照 二 重 盲 検 RCT で 再 検 討 したところ インターフェロンα および IVIg は 無 効 であったとしている(20). 抗 MAG 抗 体 陽 性 のニューロパチーに 対 して PE とサイクロフォスファミド 静 注 が 有 効 であった 比 較 臨 床 研 究 があるが(21) 免 疫 抑 制 剤 の 有 効 性 を 強 く 示 すものではない.CIDP-MGUS に 対 してメル ファラン アドリアマイシン クロラムブチルなどの 抗 腫 瘍 剤 などが 投 与 され 一 部 の 症 例 で 有 効 で あったとする 比 較 臨 床 研 究 がみられる(22)がエビデンスとしては 弱 い.Nobile-Orazio らによる 抗 MAG 抗 体 陽 性 の IgM 型 CIDP-MGUS 患 者 25 例 の 長 期 フォローアップの 報 告 では 免 疫 療 法 は 約 半 数 で 一 時 的 に 有 効 であるものの その 副 作 用 のため 継 続 は 困 難 であり その 有 効 性 も 限 定 されるため 進 行 期 に 用 いるべきであるとしている(23). 以 上 から CIDP-MGUS に 対 してエビデンスの 強 い 治 療 法 はない. 従 って 治 療 抵 抗 性 と 考 えられる ので 患 者 への 十 分 なインフォ-ムドコンセントを 行 った 上 で 治 療 にあたる 必 要 がある. 4. 小 児 CIDP の 治 療 方 針 小 児 CIDP は 少 数 例 の 検 討 で 副 腎 皮 質 ステロイドの 有 効 性 が 報 告 されている(24-27). 小 児 CIDP で は 先 行 感 染 の 頻 度 が 大 人 より 高 いが 先 行 感 染 を 有 し 亜 急 性 の 経 過 をとる 症 例 での 副 腎 皮 質 ステロ イドの 有 効 性 が 報 告 されている(25 27). 小 児 CIDP では 再 発 が 多 いが 回 復 も 成 人 に 比 し 良 好 とさ れている(26). 投 与 量 では 成 人 と 同 じく 1mg/kg/ 日 開 始 からの 漸 減 が 一 般 的 だが 海 外 では 1.5mg/kg/ 日 を 開 始 量 とする 報 告 もある(28). 小 児 に 副 腎 皮 質 ステロイドの 投 与 は 躊 躇 される 場 合 があり 特 に 成 長 期 にある 小 児 CIDP では 治 療 法 の 選 択 は 問 題 になるが 慎 重 に 症 例 を 選 択 して 使 用 すれば 副 腎 皮 質 ステロイドが 有 効 な 場 合 がある. 5. 高 齢 CIDP の 治 療 方 針 CIDP は 幅 広 い 年 齢 層 での 発 症 がみられるため 高 齢 者 CIDP に 接 することもしばしばある. 治 療 方 針 は 基 本 的 には 変 わらないが 高 齢 者 CIDP には 合 併 症 が 多 く 特 に 耐 糖 能 低 下 糖 尿 病 の 合 併 率 が

30 高 いので 治 療 選 択 に 影 響 を 及 ぼす(29). 6. 急 性 進 行 型 / 亜 急 性 進 行 型 CIDP の 治 療 方 針 a. 急 性 進 行 型 CIDP CIDP は 慢 性 進 行 性 の 発 症 を 示 すのが 一 般 的 であるが 一 部 の 症 例 では 急 性 発 症 を 示 し 臨 床 象 は GBS に 類 似 する(30).このため 初 期 の 段 階 で GBS と 鑑 別 するのは 困 難 であるが 4 週 以 降 も 症 状 の 進 行 がみられたり 単 相 性 の 経 過 がみられない 時 は CIDP を 念 頭 に 入 れて 診 療 にあたる 必 要 がある.このような 症 例 では 初 期 に GBS と 診 断 されると その 後 機 能 予 後 不 良 な GBS とし て 放 置 され 治 療 の 機 会 を 逸 することがあるので 留 意 が 必 要 である. b. 亜 急 性 進 行 型 CIDP CIDP の 約 20%は 発 症 初 期 亜 急 性 に 進 行 する. 特 に 小 児 CIDP ではしばしば 亜 急 性 に 進 行 す ることが 多 い.Prineas らは3 週 間 以 上 にわたって 進 行 し 単 相 性 の 経 過 をみるニューロパチーを 亜 急 性 特 発 性 ニューロパチーとし(31) Oh らは 5 週 間 以 上 の 症 状 進 行 があり 副 腎 皮 質 ステロイ ドが 有 効 な 亜 急 性 脱 随 性 ニューロパチーを 報 告 した(32).Hughes は 発 症 からピークまでが 4 週 間 以 上 8 週 間 以 内 で 診 断 基 準 上 GBS にも CIDP にも 含 まれない 脱 髄 性 ニューロパチーを 亜 急 性 特 発 性 脱 随 性 ニューロパチー(subacute idiopathic demyelinating polyneuropathy:sidp)と 呼 ぶこ とを 提 唱 した(33).これらの 多 くは 単 相 性 の 経 過 をたどるが 再 発 がしばしばみられ 副 腎 皮 質 ス テロイド 反 応 性 が 良 好 である. 電 気 生 理 学 的 には 脱 髄 性 である.これらの 亜 急 性 型 の 脱 髄 性 ニュー ロパチーは 独 立 した 疾 患 というよりも 症 候 群 であり その 臨 床 特 徴 から CIDP が 多 く 含 まれてい る 可 能 性 が 高 い.SIDP を 含 め 亜 急 性 進 行 型 の CIDP は 副 腎 皮 質 ステロイド 反 応 性 が 良 好 である と 考 えられる. 7.MMN の 治 療 方 針 CIDP に 較 べると 症 例 数 が 少 なく 一 般 的 な 診 断 基 準 にも 乏 しいため 少 数 例 の 報 告 が 多 い MMN において 副 腎 皮 質 ステロイドは 無 効 であるとされている. 副 腎 皮 質 ステロイドでむしろ 症 状 が 悪 化 したという 報 告 (34)がある 一 方 低 用 量 の 副 腎 皮 質 ステロイドが 再 発 性 の MMN に 有 効 であった 1 例 が 報 告 (35)されている.しかし 副 腎 皮 質 ステロイドに 関 する 検 討 は 小 規 模 な 臨 床 研 究 にとどまっ ており GBS のように RCT によって 有 効 性 が 否 定 されたわけではない. 治 療 法 として, IVIg が 有 効 であるとの 報 告 は,1989 年 本 田 らの 1 例 報 告 がもっとも 早 く(36) その 後 2 例 の 報 告 が 同 じグループから 出 された(37).Azulay らは 初 めて RCT を 行 い 明 らかな 伝 導 ブロックを 示 した 5 例 で 筋 力 の 改 善 を 認 めた(38).Bouche らは MMN 患 者 24 名 において IVIg 治 療 のオープン 試 験 を 行 い, 筋 萎 縮 の 少 ない 例 でとくに 有 効 であると 報 告 した(39).Azulay らは 18 例 での 平 均 25.3 か 月 にわたる IVIg 治 療 による 長 期 経 過 を 報 告 し 臨 床 的 には 67%の 症 例 で 有 効 である としている(40).ただ 2 例 を 除 き 全 例 で 反 復 投 与 を 要 した.Van der Berg らは RCT により IVIg の

31 長 期 機 能 予 後 に 対 する 有 効 性 を 示 した(41).Leger らは 19 例 の MMN 患 者 を IVIg 非 投 与 群 (10 例 ) と IVIg 投 与 群 (9 例 )に 分 けた RCT を 行 い IVIg の 有 効 性 を 確 認 した(42). 日 本 では 久 堀 らが CIDP と 同 様 用 量 設 定 試 験 (20 例 )を 行 っており 0.4g/kg/ 日 の 有 効 性 を 示 している(43). 以 上 の 報 告 から MMN に 対 する IVIg の 有 効 性 は 強 いエビデンスがあり MMN の 第 一 選 択 としてよい(44). Pestronk らの 報 告 以 来 MMN に 対 してサイクロフォスファミドが 有 効 として 知 られている(45). Feldman ら(46)は 副 腎 皮 質 ステロイドに 反 応 しない 13 例 の 抗 GM1 抗 体 陽 性 の MMN 症 例 のうち 9 例 がサイクロフォスファミドで 治 療 され 8 例 で 改 善 し 抗 体 価 も 平 行 して 低 下 し 治 療 を 中 止 した 3 例 で 再 発 し 抗 体 が 上 昇 したことを 報 告 した.Meucci らは IVIg とサイクロフォスファミドとの 併 用 療 法 により 再 発 までの 期 間 が 延 長 すると 報 告 した(47).これらの MMN に 対 するサイクロフォスファミド の 有 効 性 に 関 する 検 討 はいずれも 症 例 報 告 レベルで RCT によるものはないため 初 回 治 療 法 として のエビデンスはない.MMN の 第 一 選 択 として IVIg を 用 い IVIg 無 効 例 や 再 発 症 例 に 対 してサイクロ フォスファミドを 考 慮 すべきである.CIDP 同 様 に MMN にも IVIg 無 効 例 があり これら 3 例 の MMN 患 者 にインターフェロンβ 1a の 前 向 き 試 験 (48)が 行 われており 機 能 障 害 が 有 意 に 改 善 したと 報 告 さ れている.RCT での 報 告 はまだ 行 われておらず エビデンスレベルとしては 低 い

32 参 考 文 献 1. (Ib) Dyck PJ, et al: A plasma exchange versus immune globulin infusion trial in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Ann Neurol 36: , (III) Choudhary PP, et al: Long-term treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy with plasma exchange or intravenous immunoglobulin. QJM 88: , (III) Gorson KC, et al: Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: clinical features and response to treatment in 67 consecutive patients with and without a monoclonal gammopathy. Neurology 48: , (Ib) Hughes R, et al: Randomized controlled trial of intravenous immunoglobulin versus oral prednisone in chronic inflammatory demyelinnting polyneuropathy. Ann Neurol 50: , (Ib) Dyck PJ, et al: Plasma exchange in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. N Engl J Med 314: , (III) Pollard JD, et al: Prediction of response to plasma exchange in chronic relapsing polyneuropathy. J Neurol Sci 58: , (Ib) Hahn AF, et al: Plasma-exchange therapy in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. A double-blind, sham-controlled, cross-over study. Brain 119: , (Ib) Hahn AF, et al: Intravenous immunoglobulin treatment in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: a double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Brain 119: , (III) Midroni G, et al: Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: unusual clinical features and therapeutic responses. Neurology 46: , (III) Briellmann RS, et al: Long-term treatment of chronic relapsing inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: combination of corticosteroids, plasma exchange, and intravenous immunoglobulins. European Neurology. 39: , (II) Moleenaar DS, et al: Pulsed high dose dexamethasone treatment in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: a pilot study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 62: , (III) Dalakas MC, et al: Chronic relapsing polyneuropathy: prognosis and treatment. Ann Neurol 9 S , (Ib) Dyck PJ, et al : Combined azathioprine and prednisone in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy. Neurology 35: , (Ib) Dyck PJ, et al: Plasma exchange in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 325: , Siciliano G, et al: Selective techniques of apheresis in polyneuropathy associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Acta Neurol Scand 89: ,