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1 第 71 回 緩 和 ケアチーム 抄 読 会 2010 年 12 月 1 日 担 当 : 安 藤 嘉 門 Chronic Phantom Limb Pain: The Effects of Calcitonin, Ketamine, and their Combination on Pain and Sensory Thresholds Urs Eichenberger, MD et al. Anesth Analg 2008;106: Abstract 背 景 :カルシトニンは 急 性 の 幻 肢 痛 に 対 して 効 果 があるという 研 究 があったが 慢 性 期 で の 研 究 は 行 われていない NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 に 関 する 論 文 でも 結 果 はあいまいである 我 々は 慢 性 的 な 幻 肢 痛 に 対 してカルシトニン ケタミン 両 者 の 併 用 が 効 果 的 であるとい う 仮 説 を 検 証 した 我 々の 二 番 目 の 目 的 は 定 量 的 な 感 覚 試 験 を 行 うことで 調 査 した 薬 剤 の 作 用 機 序 の 解 明 を 進 めることである 方 法 :20 人 の 患 者 を 対 象 とした 無 作 為 化 二 重 盲 検 交 差 試 験 を 行 った 1200IE のカルシト ニン 2ケタミン 0.4mg/Kg(10 人 のみ)3 1と2を 併 用 4 偽 薬 (0.9% 生 食 )を 静 注 した 結 果 :カルシトニンではなく ケタミンが 幻 肢 痛 を 軽 減 した 両 者 の 併 用 はケタミン 単 剤 より 優 れることはなかった 圧 刺 激 の 痛 みを 除 き 切 断 肢 と 対 側 の 肢 との 基 本 的 な 痛 みの 閾 値 に 差 はなかった 痛 みの 閾 値 はカルシトニンに 影 響 されることはなかった カルシト ニンとケタミンの 併 用 により 電 気 刺 激 による 痛 みの 閾 値 に 関 して 有 意 な 鎮 痛 効 果 が 得 ら れたが 圧 刺 激 や 熱 による 痛 みの 閾 値 に 関 して 有 意 差 はなかった 結 論 : 本 研 究 の 結 果 は 慢 性 的 な 幻 肢 痛 に 対 するカルシトニンの 効 果 には 疑 問 があり NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 の 有 効 である 可 能 性 が 示 された 感 覚 試 験 の 結 果 から 末 梢 性 要 因 による 機 序 は 幻 肢 痛 の 重 要 な 決 定 因 子 ではない 可 能 性 を 示 唆 している (カルシトニンでは なく)ケタミンは 幻 肢 痛 の 病 態 生 理 を 内 包 している 可 能 性 がある 中 枢 性 感 作 の 機 序 に 作 用 している 補 足 幻 肢 : 四 肢 を 切 断 されたあとに 失 われた 四 肢 がまだ 自 分 についているように 感 じること 幻 肢 痛 : 幻 肢 に 痛 みを 感 じること 1 末 梢 性 要 因 : 神 経 腫 が 形 成 され 機 械 的 化 学 的 刺 激 により 自 発 的 な 異 常 発 火 や 異 所 性 発 火 を 繰 り 返 す (Na チャネルが 関 与 ) 脊 髄 後 角 ニューロンにも 異 常 発 火 が 起 こり 交 感 神 経 の 興 奮 を 引 き 起 こす Na チャネル 遮 断 薬 交 感 神 経 ブロック 2 脊 髄 性 要 因 : 脊 髄 後 角 ニューロンの 異 常 興 奮 によりグルタミンやニューロキニンが 放 出 される NMDA 受 容 体 の 活 動 が 増 強 し 脊 髄 の 過 敏 化 が 生 じ 中 枢 性 感 作 に 至 る 1

2 脊 髄 刺 激 電 極 NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 3 中 枢 性 要 因 : 大 脳 皮 質 の 一 次 体 性 感 覚 野 の 受 容 体 分 布 に 再 構 築 が 起 きて 幻 肢 部 位 に 相 当 する 受 容 野 に 隣 接 する 受 容 野 の 分 布 が 進 入 してきており これが 幻 肢 の 発 生 に 結 びつい ていると 考 えられている 大 脳 皮 質 刺 激 療 法 オピオイド GABA 受 容 体 作 動 薬 カルシトニン:βエンドルフィンの 増 加 内 因 性 オピオイドの 賦 活 化 セロトニン 系 ニューロンの 刺 激 末 梢 で 産 生 されるプロスタグランジンの 抑 制 などの 複 数 の 除 痛 機 序 が 考 えられている 背 景 肢 切 断 での 幻 肢 痛 は 珍 しくないことであり 出 現 率 は 30-81%と 推 定 される 上 肢 の 幻 肢 痛 は 51%にのぼり うち 64%は 中 程 度 からとても 強 い 苦 しみがあると 伝 えられている 切 断 前 の 痛 みと 切 断 後 3 ヵ 月 後 の 幻 肢 痛 の 出 現 には 正 の 相 関 があるといわれながら 周 術 期 の 硬 膜 外 ブロックによる 鎮 痛 は 幻 肢 痛 の 進 展 を 予 防 できなという RCT の 結 果 がでてい る 周 術 期 の NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 ケタミンの 静 注 は 急 性 期 および 6 ヵ 月 後 の 幻 肢 痛 の 発 症 に 有 効 ではなかった 科 学 的 に 有 効 な 幻 肢 痛 の 治 療 手 段 はいまだにない 幻 肢 痛 の 治 療 に 関 する RCT はほとんどないが 以 下 のような 報 告 がある 抗 痙 攣 薬 のガバペンチンは 6 週 の 比 較 試 験 で 偽 薬 より 有 効 であった 切 断 後 30 日 までの 試 験 においてはガバペンチンの 有 効 性 は 認 めなかった 偽 薬 との 比 較 試 験 でリドカイン 静 注 は 有 効 ではなくモルヒネ 静 注 は 有 効 であった 経 口 モルヒネの 有 効 性 と 痛 みの 軽 減 に 大 脳 皮 質 の 再 構 築 が 関 与 している 切 断 後 7 日 以 内 の 幻 肢 痛 にカルシトニンが 偽 薬 に 比 して 有 効 であった NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 の 効 果 はあいまい ケタミンが 偽 薬 に 比 して 有 効 であった など 本 研 究 では 慢 性 の 幻 肢 痛 に 対 して 以 下 の 仮 説 をたてた (1) カルシトニンはプラセボより 痛 みを 緩 和 する (2) ケタミンはプラセボより 痛 みを 緩 和 する (3) 両 者 の 併 用 はそれぞれ 単 剤 で 使 用 するより 痛 みを 緩 和 する また 本 研 究 の 二 番 目 の 目 的 として 多 様 な 感 覚 試 験 を 行 うことで 調 査 した 薬 剤 の 作 用 機 序 の 解 明 を 進 めることである 方 法 外 傷 または 外 科 的 な 理 由 で 四 肢 の 切 断 手 術 を 行 い 幻 肢 痛 が 出 現 した 患 者 Bern 大 学 の 麻 酔 科 のペインクリニック 部 門 (4 人 )と 地 方 紙 (16 人 )で 募 集 した 20 人 Inclusion criteria は 研 究 調 査 員 が 電 話 した 時 点 から 48 時 間 以 内 での VAS(0-10)で 2

3 少 なくとも 3 以 上 でこの 痛 みが 少 なくとも 6 ヶ 月 以 上 続 いている Exclusion criteria は 4 時 間 以 上 痛 みのない 時 間 があること 幻 肢 痛 のない 断 端 痛 幻 肢 痛 のない 幻 肢 感 覚 18 歳 以 下 85 歳 以 上 カルシトニン ケタミンの 投 与 禁 忌 患 者 当 初 カルシトニン 単 独 カルシトニンとケタミン 併 用 偽 薬 の 比 較 を 行 った 10 人 を 解 析 して カルシトニンは 効 果 がないこととカルシトニンとケタミンとの 併 用 が 偽 薬 よりも 有 意 に 優 れていることが 判 明 した 二 剤 併 用 の 効 果 が 二 剤 をあわせたことに よるものかケタミン 単 独 によるものかを 調 査 するために 倫 理 委 員 会 の 許 可 を 得 て 最 後 の 10 人 はケタミン 単 独 投 与 ( 第 4 セッション)とした それぞれの 患 者 は 以 下 のものを 4 つのセッションに 分 けて 静 脈 投 与 された (1)200 単 位 のカルシトニン (2)ケタミン 0.4mg/Kg (3)200 単 位 カルシトニンとケタミ ン 0.4mg/Kg の 併 用 (4)0.9% 生 食 すべて 20cc に 生 食 で 希 釈 されてシリンジポン プを 使 用 し 1 時 間 以 上 かけて 点 滴 静 注 する それぞれのセッションは 最 低 48 時 間 以 上 間 隔 をあけて 投 与 する ケタミンとカルシトニンの 併 用 のセッションではそれぞれ の 薬 は 別 のシリンジ シリンジポンプを 使 用 して 投 与 する 他 の 3 つのセッションで は 生 食 のシリンジを 用 意 して 常 に 2 台 のシリンジポンプを 使 い 二 重 盲 検 試 験 として いる 静 注 中 鎮 静 スコアを 0-4 でスコアリングし 3か4になったら 投 与 を 中 止 2 以 下 に 回 復 したら 投 与 速 度 を 50%にして 再 開 する その 際 嘔 気 めまい その 他 の 副 作 用 がないか 尋 ねる 投 薬 中 は 血 圧 心 電 図 酸 素 飽 和 度 をモニターした 主 要 なアウトカム: 痛 みの 強 さ 第 1 セッションのはじめに VAS を 評 価 する VAS max before(48 時 間 以 内 の 最 大 の 痛 み)VAS mean before(48 時 間 の 平 均 ) 投 与 中 は 開 始 時 点 VAS before 30 分 後 は VAS during 終 了 時 点 (すなわち 60 分 後 )が VAS after とした セッション 終 了 後 4 時 間 毎 に VAS を 記 録 48 時 間 平 均 を VAS mean after 48 時 間 の 最 大 値 を VAS max after とす る 治 療 に 反 応 したという 定 義 :VAS after が VAS before の 50% 以 下 になった 場 合 二 番 目 のアウトカム: 感 覚 の 評 価 手 順 :すべての 検 査 は 感 覚 低 下 している 領 域 のない 断 端 部 前 面 で 測 定 された 対 側 の 肢 の 同 じ 場 所 でも 測 定 を 行 う 試 験 は 薬 剤 投 与 前 と 投 与 中 ( 投 与 開 始 後 30 分 )に 行 われた それぞれの 試 験 に 対 して 3 回 測 定 し 平 均 値 を 解 析 した 電 気 刺 激 ( 経 皮 的 筋 肉 内 ): バイポーラーの 電 極 を 用 いて 2Hz で 0.5mA からは じめて mA ずつ 刺 激 電 流 をあげていき 被 験 者 が 痛 いと 感 じるところ(pain threshold)と 耐 え 難 い 痛 みと 感 じるところ(pain tolerance)を 測 定 熱 刺 激 コンピュータ 制 御 の Thermotest を 使 用 し 30 から 52 の 範 囲 で 2 刻 み で 連 続 的 に 上 昇 させる 被 検 者 は 熱 刺 激 が 痛 みに 変 わったところ( 温 痛 覚 の 閾 値 )で ボタンを 押 して 知 らせる この 手 順 を 繰 り 返 し 我 慢 できない 痛 みに 達 したところで 温 痛 覚 の 限 界 閾 値 とする 3

4 圧 刺 激 電 気 圧 痛 覚 計 を 用 いて pain threshold と tolerance threshold を 測 定 した 圧 は 0 から 30kPa/s 毎 に 増 加 させて 最 大 1500kPa/s までの 圧 負 荷 をかけられる 統 計 学 的 解 析 ANOVA 検 定 および fisher 検 定 を 使 用 切 断 肢 と 対 側 肢 の 元 の 痛 みの 比 較 は Mann-Whitney 検 定 を 行 った 痛 みと 限 界 の 痛 みの 閾 値 の 変 化 の 割 合 については ANOVA 検 定 を 行 った 結 果 Table1. 被 検 者 のプロフィール: 内 服 薬 切 断 肢 の 場 所 原 因 疾 患 幻 肢 痛 の 期 間 試 験 前 の VAS 等 測 定 中 の 血 圧 や 心 拍 数 酸 素 昭 和 度 に 有 意 差 なし 重 篤 な 副 作 用 なし Fig.1 測 定 前 から 測 定 後 の VAS の 変 化 測 定 前 の VAS に 関 しては 有 意 差 なし カルシトニンとケタミンの 併 用 のみ 痛 みを 軽 減 し た Fig.2 VAS の 変 化 率 ケタミン 単 剤 とカルシトニンの 併 用 投 与 のみカルシトニン 生 食 に 比 して VAS を 有 意 に 軽 減 した また2 剤 併 用 のみ VAS max VAS mean を 軽 減 した Table2. 測 定 前 の 感 覚 (コントロール) 切 断 肢 と 対 側 肢 に 統 計 学 的 有 意 差 なし Table3. 3 種 の 薬 剤 投 与 による 感 覚 の 変 化 率 圧 刺 激 と 経 皮 的 電 気 刺 激 に 関 してのみ 有 意 差 を 認 めた 圧 刺 激 に 関 しては 3 剤 すべてで 有 意 差 を 認 め 経 皮 的 電 気 刺 激 に 関 しては 二 剤 併 用 の 場 合 のみ 有 意 差 を 認 めた Fig.3 4 種 の 薬 剤 投 与 による 感 覚 の 変 化 率 これはケタミンが 10 例 のみのため 統 計 学 的 power( 検 出 力 )が 足 りないため 検 定 で きず 考 察 カルシトニンに 関 する 過 去 の 報 告 ( 急 性 期 の 幻 肢 痛 を 対 象 とした RCT でカルシトニン が 有 効 であった)を 確 認 できなかった 本 研 究 では 慢 性 期 の 幻 肢 痛 を 対 象 にしている 結 果 の 違 いをもたらした 要 因 ははっきりしないが 幻 肢 痛 の 急 性 期 と 慢 性 期 では 機 序 が 異 なっており おそらくカルシトニンは 切 断 した 直 後 の 急 性 期 でしか 効 果 がないの だろうと 考 えられる カルシトニンに 痛 みの 軽 減 効 果 がなく ケタミンのみとケタミンとカルシトニンの 併 用 投 与 の 場 合 に 痛 みの 有 意 な 軽 減 がみられたこと その2 種 類 の 方 法 で 有 効 性 に 差 が なかったことからケタミン 単 独 での 作 用 によりこの 結 果 が 得 られたと 推 察 された ケタミンは 経 口 薬 がほとんどないこと 副 作 用 と 有 効 性 とのバランスが 難 しいこと 4

5 等 の 理 由 でケタミンの 恒 常 的 な 使 用 を 難 しくしている 本 研 究 の limitation: 男 性 が 女 性 よりおおく 含 まれており それぞれ 幻 肢 痛 の 期 間 が とても 長 い サンプルサイズが 小 さいため 性 の 違 いや 幻 肢 痛 の 期 間 の 長 さがアウトカ ムに 与 える 影 響 を 解 析 することができなかったことである 患 側 と 健 側 での 元 の 感 覚 が 変 わらないことから 幻 肢 痛 は 末 梢 の 痛 覚 感 作 が 決 定 的 な 因 子 ではないと 考 えられる 中 枢 性 感 作 に 影 響 を 与 えることで 知 られるケタミンが 電 気 刺 激 の 閾 値 を 有 意 に 上 昇 させたことからもケタミンの 鎮 痛 効 果 は 中 枢 性 の 機 序 と 関 係 している 圧 痛 や 温 痛 覚 はまず 侵 害 受 容 器 を 刺 激 するが 電 気 刺 激 は 神 経 線 維 を 活 性 化 し 受 容 体 をバイパスする 他 の 研 究 でケタミンは 圧 温 痛 覚 に 影 響 を 与 えない 一 方 電 気 刺 激 による 痛 みを 抑 制 するという 報 告 あり 幻 肢 痛 のメカニズムは 末 梢 の 機 序 よりも 中 枢 性 の 機 序 のほうがより 重 要 な 役 割 を 果 たしていると 考 えられる 結 論 慢 性 的 な 幻 肢 痛 に 対 してカルシトニンの 静 注 は 有 効 ではなかった ケタミンは 痛 みの 強 さを 有 意 に 軽 減 させたように 思 われる ケタミンにカルシトニンを 追 加 することで 有 効 な 結 果 は 得 られなかった 幻 肢 痛 の 決 定 要 素 として 末 梢 性 の 機 序 よりも 中 枢 性 の 機 序 がよ り 重 要 な 役 割 を 果 たしている カルシトニンではなく ケタミンは 幻 肢 痛 の 病 態 生 理 に 寄 与 していると 考 えられる 中 枢 性 感 作 に 影 響 を 与 える この 研 究 はこの 難 しい 痛 みに 対 す る 治 療 として NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 の 可 能 性 を 確 認 し さらなる 研 究 をすすめてこれを 患 者 の 利 益 になるよう 還 元 していくことを 提 唱 する 5

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