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1 第 2 回東北感染制御ネットワークフォーラム感染制御ベーシックレクチャー インフルエンザとは 東北大学医学系研究科感染制御 検査診断学分野山田充啓

2 インフルエンザとはどのような病気か? インフルエンザ とはインフルエンザ ウイルスに感染して起きる感染症である ( インフルエンザ (influenza): イタリア語で意味は 影響 )

3 感染症とは 微生物 が ヒト に 侵入 増殖して さまざまな症状を 起こすこと

4 インフルエンザ 感染症 ( 例えばインフルエンザ ) は伝播する 急性心筋梗塞 非感染症 ( 例えば心筋梗塞 ) は伝播しない

5 代表的な微生物とそれぞれの特徴 微生物 細胞構造 核酸 無細胞培地での発育 光学顕微鏡での観察 真菌 真核生物 DNA + RNA 可 可 細菌 原核生物 DNA + RNA 可 可 ウイルス 他の生物の代謝系を利用 DNA または RNA のいずれか 不可 不可 ウイルスは それ自身単独では増殖できず 他の生物の細胞内に感染して初めて増殖可能となる

6 インフルエンザウイルスの電子顕微鏡像 CDC( 米国疾病予防管理センター CDC( 米国疾病予防管理センター )Web Siteより )websiteより引用

7 インフルエンザウイルス オルトミクソウイルス科に属する 粒子径 80~120nm のウイルスである 細胞膜に由来するエンベロープを持つ マイナス鎖の一本鎖 RNA をゲノムとして持つ ウイルスの内部構造蛋白 (M1 蛋白と NP 蛋白 ) の抗原性の違いにより A 型 B 型 C 型の 3 種類に分類されている

8 インフルエンザウイルスの種類 血清型 RNA 分節 (HA NA) ヒト以外の宿主 A 型 8 (16.9) トリ ブタなど B 型 8 (1.1) ヒトのみ C 型 7 NAなしブタ

9 A 型インフルエンザウイルス ヘマグルチニン (HA) ノイラミニダーゼ (NA) M2 蛋白 M1 蛋白 RNAポリメラーゼ核蛋白とウイルスゲノムRNA 遺伝子は 8 つの RNA 分節に別れているそれぞれの分節はウィルス蛋白質の情報をコードしている HA( ヘマグルチニン ) NA( ノイラミニダーゼ ) PA(RNA ポリメラーゼ α サブユニット ) PB1(RNA ポリメラーゼ β1 サブユニット ) PB2(RNA ポリメラーゼ β2 サブユニット ) M( マトリクス蛋白 M1&M2) NP( 核蛋白 ) NS( 非構造蛋白 NS1&NS2) A 型インフルエンザウイルスの遺伝子から計 10 種類の蛋白質が合成される Illustrated by Y. Tambe

10 A 型インフルエンザウイルスの亜型 ヘマグルチニン :HA Hemagglutinin (H)16 種類 H1N1 16 X 9=144 種類 A 型インフルエンザウイルス ノイラミニダーゼ :NA Neuraminidase (N) 9 種類

11 A 型インフルエンザウイルスの宿主と亜型分布 H1N1: スペインかぜ A ソ連型 H2N2: アジアかぜ H3N2: 香港かぜ A 香港型 H5N1 H7N7 H9N2 ヒトに感染した鳥インフルエンザ 北海道大学大学院獣医学研究科微生物学教室 website より引用

12 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 1 ヘマグルチニン (HA) の開裂 気道上皮細胞や黄色ブドウ球菌などの細菌が分泌するタンパク質分解酵素が HA を切断 開裂する この現象は細胞内部でウイルス粒子から遺伝子が放出される際に重要

13 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 2 吸着 シアル酸残基を持つ糖タンパク質 気道上皮細胞 細胞表面にある糖タンパク質のシアル酸残基にヘマグルチニンが結合 ウイルスが細胞表面に吸着する

14 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 3 ウイルスの取り込み 細胞の飲食作用 ( エンドサイトーシス ) によってウイルスは受動的に細胞内に取り込まれる

15 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 4 膜融合 エンドソーム内の酸性環境に暴露されると ウイルス粒子状の HA の膜融合活性が現れ ウイルス膜とエンドソーム膜が融合する

16 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 5 脱殻 細胞核 M2 タンパク質の働きによって水素イオンがウイルス粒子内部に流入し ウイルス粒子内部が酸性化する 酸性化によりウイルス殻を形成している M1 タンパク質が崩壊 ウイルスゲノム複合体が細胞質に放出される 放出後ゲノムは細胞核に移行する

17 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 6 ウイルスゲノムの転写 複製 mrna mrna 複製されたゲノム RNA ウイルス構成蛋白の合成 核内に移行したウイルスゲノム RNA から転写 (mrna の合成 ) 及び複製 ( ウイルスゲノム RNA の合成 ) が行われる 合成された mrna は細胞質に移動 ウイルスタンパク質が合成される

18 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 7 ウイルス粒子の再構築 mrna ウイルス構成蛋白 ウイルスゲノム複合体 合成されたウィルス蛋白質及び複製されたウイルスゲノム RNA は細胞表面に移動 子孫ウイルス粒子が形成される

19 A 型インフルエンザウイルスの増殖サイクル 8 ウイルス粒子の放出 シアル酸の分解 気道上皮細胞 ノイラミニダーゼによって細胞表面のシアル酸を分解することによって 子孫ウイルスは細胞表面より放出される 子孫ウイルスは新たな細胞への感染が可能となる

20 インフルエンザウイルスの変異 連続抗原変異 ( 小変異 : 抗原ドリフト ) HA NA HA NA H3N2( 香港型 ) シドニー株 H3N2( 香港型 ) パナマ株

21 インフルエンザウイルスの変異 不連続抗原変異 ( 大変異 : 抗原シフト ) HA NA HA NA H1N1 H2N2

22 インフルエンザウイルスの宿主の壁 インフルエンザウイルスレセプター : シアル酸を末端に持つ糖タンパク質 脂質 トリウイルス α2-3 シアル酸に結合 ヒトウイルス α2-6 シアル酸に結合 α2-3 結合シアル酸 α2-6 結合シアル酸

23 ハイブリッドウイルスの出現機構 トリウイルス α2-3 シアル酸に結合 ヒトウイルス α2-6 シアル酸に結合 α2-3 結合シアル酸 α2-3 結合 α2-6 結合シアル酸 α2-6 結合シアル酸

24 インフルエンザの臨床 臨床症状 合併症 検査 発熱 頭痛 筋痛 関節痛 全身倦怠感咳 鼻汁などの上気道炎症状 消化器症状通常は約 1 週間で軽快するインフルエンザ肺炎 ( 発症後 1 2 日 ) 混合型肺炎 ( 発症後 3 4 日 ) 細菌性肺炎 ( 症状軽快後 ) インフルエンザ脳症 ( 発症後 2 日以内 ) ウイルス分離 ( 最も信頼のおける診断法 ) PCR ( ウイルスゲノムの検出 ) 血清抗体価の測定 ( ペア血清 ) 抗原検索キット ( 迅速診断 )

25 インフルエンザの時間経過 抗体価の上昇は発症約 2 週間後 発熱は 3-7 日間 ウイルス排出は発症前 1 日と発症後 7 日間前後 ( 解熱後 2 日間まで ) 潜伏期は 1 日 ~3 日 感染後からの日数

26 定点あたりの報( 年 ) 告数インフルエンザの流行時期 ( 週 ) 1 月 3 月 4 月 11 月 12 月 国立感染症研究所 感染症情報センター websiteより引用

27 インフルエンザの治療 抗インフルエンザ薬として現在市販されているものは アマンタジン ( シンメトレルなど ) とノイラミニダーゼ (NA) 阻害薬のオセルタミビル ( タミフル 経口薬 ) とザナミビル ( リレンザ 吸入薬 ) である

28 インフルエンザの治療 塩酸アマンタジン ( シンメトレル ) ザナミビル ( リレンザ ) リン酸オセルタミビル ( タミフル )

29 抗ウイルス薬の作用点 アマンタジンは M2 蛋白質を阻害することによって脱殻を阻害する HA 回裂 親ウイルス 脱殻 膜融合 ウイルスゲノム エンドソーム 吸着 出芽 吸着 翻訳 mrna ウイルス蛋白質 (RNA ポリメラーゼ 核蛋白 ) 複製されたウイルスゲノム 放出 ザナミビル オセルタミビルはノイラミニダーゼを阻害することによってウィルスの放出を阻害する 子孫ウイルス

30 インフルエンザの治療 通常のかぜ ( 急性上気道炎 ) のほとんどはインフルエンザウイルス以外のウイルスによる感染症であるため 抗菌薬も抗インフルエンザウイルス薬も不要である 過去のインフルエンザ流行時の死亡の原因は インフルエンザに続発する細菌性肺炎であり 乳幼児 高齢者 種々の基礎疾患を有し 細菌感染症のリスクの高い患者には 抗菌薬の予防投薬を行う必要が示唆されている 高齢者や脾摘者では肺炎球菌ワクチンの接種が勧められる

31 インフルエンザパンデミックとは? それまでとは違ったインフルエンザが ある地域に発生し 各国に爆発的に流 行すること

32 20 世紀に起こったパンデミックインフルエンザ 1918 スペインイン風邪 万人が死亡 1957 アジア風邪 1968 香港風邪 200 万人が死亡 100 万人が死亡 A(H1N1) A(H2N2) A(H3N2)

33 パンデミックインフルエンザの出現 PB1 HA NA PB1 HA 1918 スペインイン風邪 1957 アジア風邪 1968 香港風邪

34 新型インフルエンザの出現 G Neumann et al. Nature 459, (2009)

35 新型インフルエンザの出現 R. J. Garten et al., Science 325, (2009)

36 従来のパンデミックにおける 人口に対する感染者の割合 (%) 40 スペインかぜアジアかぜ香港かぜ New York 1918 Manchester 1918 Leicester 1957 London 1968 Kansas city

37 1918 スペイン風邪 その後長期間冬まで続く 最初の夏の時点は mild The New England Journal of Medicine 2009; 360

38 1957 アジア風邪 6 年のうち 3 回冬季に流行が出現 The New England Journal of Medicine 2009; 360

39 1968 香港風邪 第二波に大きな流行 開始は mild The New England Journal of Medicine 2009; 360

40 まとめ インフルエンザはインフルエンザウイルスに感染することによってよって起きる感染症である 70 年も前にウイルスが分離されて以来 インフルエンザウイルスの研究が進められ ワクチンも早い時期から実用化され改良が続けられている しかしながらインフルエンザはいまだに人類の脅威となる 未解決の感染症である これまでのインフルエンザのパンデミックの教訓も含め インフルエンザに対する十分な理解が 現在の新型インフルエンザに対処するうえで 重要である

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