3. 安全性本治験において治験薬が投与された 48 例中 1 例 (14 件 ) に有害事象が認められたいずれの有害事象も治験薬との関連性はありと判定されたがいずれも軽度で処置の必要はなく追跡検査で回復を確認したまた死亡その他の重篤な有害事象が認められなかったことから安全性に問

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ゆうりゅうさかど
7 years ago
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1 フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにフェキソフェナジン塩酸塩は第二世代抗ヒスタミン薬の一つであり抗原抗体反応に伴って起こる肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカルメディエーターの遊離を抑制すると共にヒスタミンの H1 作用に拮抗することによりアレルギー症状を緩和する今回フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK とアレグラ錠 6mg の生物学的同等性を検討するため後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン 1) ( 以下同等性試験ガイドラインという ) に従い日本人健康成人男子を対象として絶食時に経口投与し血漿中のフェキソフェナジンの濃度推移から両製剤のバイオアベイラビリティを比較した Ⅰ. 試験方法 1. 治験薬試験製剤としてフェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK ( 辰巳化学株式会社 )( 以下試験製剤という ) を標準製剤としてアレグラ錠 6mg( サノフィ株式会社 )( 以下標準製剤という ) を用いた 2. 被験者健康な成人男子志望者の中から事前の健康診断および臨床検査において臨床的に問題がないと判断された 48 名を被験者とした被験者の年齢および BMI を Table 1 に示した 3. 実験計画投与スケジュールを Table 1 に示した試験は 2 群 2 期のラテン方格法により行い休薬期間は 7 日間としたまた被験者 48 名は 24 名ずつの 2 群に無作為に割り付けた 4. 投与方法および投与量投与スケジュールに従い各製剤とも 1 錠 ( フェキソフェナジン塩酸塩 6 mg) を水 15 ml と共に服用したなお投与前 1 時間以上および投与後 4 時間は絶食とした 5. 血液試料採取方法血漿中薬物濃度測定用の採血は投与前投与後および 12 時間の計 12 回行った採血については前腕静脈より 3 ml をヘパリンナトリウム加真空採血管を用いて採血し冷却遠心分離により得られた血漿を分取し測定まで-2 以下で凍結保存した 6. 測定対象物および測定方法フェキソフェナジンを測定対象として LC-MS/MS 法により測定したなお定量限界 (5 ) 未満の測定値はとして解析した 7. データ解析生物学的同等性を検討する比較項目として AUCt および Cmax を用いた AUCt は台形法により Cmax は血漿中フェキソフェナジン濃度の最高実測値とし算出した統計解析は同等性試験ガイドラインおよび文献 2)~ 4) の方法に準じて行った AUCt および Cmax の試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 9% 信頼区間が log(.8)~log(1.25) の範囲にあるとき試験製剤と標準製剤は生物学的に同等であると判定したなお第 Ⅱ 期の治験薬投与前に 1 例入所日に 1 例の中止例が発生また第 Ⅰ 期投与前の検査において異常値を示した 1 例を統計解析対象から除外した以上の 3 例を除く 45 例を解析対象とし統計解析を実施した Ⅱ. 結果 1. 薬物濃度および薬物動態試験製剤と標準製剤投与後の平均の時間的推移を Fig 1 および Table 2 に各被験者における推移を Fig 2 および Fig 3 に薬物動態パラメータについては Tble 3 に示した両製剤とも投与後速やかに血漿中フェキソフェナジンが上昇し試験製剤で 2.1±1.1 時間標準製剤で 2.2 ±1.1 時間に Tmax に達したまた Cmax は試験製剤で ± 標準製剤で 253.1±133.8 であった AUCt は試験製剤で 128.8±437.5 ng hr/ml 標準製剤で ±527. ng hr/ml であり血漿中フェキソフェナジン濃度推移は両製剤ともほぼ同様の推移を示した 2. バイオアベイラビリティの比較試験製剤および標準製剤の薬物動態パラメータにおける分散分析の結果を Table 4 に示したまた得られた AUCt および Cmax について試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 9% 信頼区間を Table 5 に示した試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 9% 信頼区間は AUCt では log(.84)~log(.97) Cmax では log(.86)~log(1.6) でありいずれも同等性試験ガイドラインで要求される log(.8)~log(1.25) の範囲内であった

2 3. 安全性本治験において治験薬が投与された 48 例中 1 例 (14 件 ) に有害事象が認められたいずれの有害事象も治験薬との関連性はありと判定されたがいずれも軽度で処置の必要はなく追跡検査で回復を確認したまた死亡その他の重篤な有害事象が認められなかったことから安全性に問題はないと判断された Table1 投与スケジュール被験者年齢投与スケジュール BMI ( 歳 ) Ⅰ 期休薬期間 Ⅱ 期 * 標準製剤 7 試験製剤日錠間 1 錠 ** *: 中止例 **: 統計解析除外例被験者年齢 ( 歳 ) BMI * *: 中止例投与スケジュール Ⅰ 期休薬期間 Ⅱ 期試験製剤 7 標準製剤日 1 錠間 1 錠 Ⅲ. 考察健康成人男子 45 名を対象としフェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK とアレグラ錠 6mg を 2 剤 2 期のクロスオーバー法で経口投与し経時的なから求めた AUCt および Cmax について両製剤のバイオアベイラビリティを比較し生物学的同等性を検証した AUCtおよび Cmaxの試験製剤と標準製剤の平均値の差の 9% 信頼区間は同等性試験ガイドラインにて規定されている log(.8)~log(1.25) の範囲内であったことより両製剤は生物学的に同等であると判断した

3 Fig 1 平均推移 () 35 血漿中フェキソフェナジン濃度フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK 標準製剤 ( 錠剤 6mg) Mean±S.D.,n=45 Table 2 フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK および標準製剤の平均 () 薬剤名フェキソフェナジン平均値塩酸塩錠 6mg TCK ±S.D 標準製剤平均値 ( 錠剤 6mg) ±S.D (n=45) Fig 2-1 各被験者における推移 ( 標準製剤先行群 ) 被験者 No.1 被験者 No 被験者 No.3 被験者 No.4 4 4

4 Fig 2-2 各被験者における推移 ( 標準製剤先行群 ) 被験者 No.5 被験者 No 被験者 No.7 被験者 No 被験者 No.1 被験者 No 被験者 No.12 被験者 No.13 血 4 漿中濃度 4 被験者 No.14 被験者 No 被験者 No.16 被験者 No

5 Fig 2-3 各被験者における推移 ( 標準製剤先行群 ) 被験者 No.18 被験者 No 被験者 No.2 被験者 No 被験者 No.22 被験者 No.23 血 4 漿中濃度 4 Fig 3-1 各被験者における推移 ( 試験製剤先行群 ) 被験者 No.25 被験者 No 被験者 No.27 被験者 No

6 Fig 3-2 各被験者における推移 ( 試験製剤先行群 ) 被験者 No.29 被験者 No 被験者 No.32 被験者 No 被験者 No.34 被験者 No.35 血 4 漿中濃度 4 被験者 No.36 被験者 No 被験者 No.38 被験者 No 被験者 No.4 被験者 No

7 Fig 3-3 各被験者における推移 ( 試験製剤先行群 ) 被験者 No.42 被験者 No 被験者 No.44 被験者 No.45 血 4 漿中濃度 4 被験者 No.46 被験者 No 被験者 No.48 4 Table 3 フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK と標準製剤の AUCt Cmax Tmax および T1/2 薬剤名フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK 標準製剤 ( 錠剤 6mg) AUCt (ng hr/ml) Cmax () Tmax 128.8± ± ± ± ± ± ± ±.6 (hr) T1/2 (hr) ( 平均値 ±S.D.,n=45)

8 Table 4 分散分析の結果パラメータ変動要因自由度平方和平均平方分散比 p 値判定被験者間変動群又は持込効果 * 被験者 / 群 * AUCt 被験者内変動薬剤 * 時期残差被験者間変動群又は持込効果 * 被験者 / 群 * Cmax *:p<.5 被験者内変動薬剤時期残差 Table 5 フェキソフェナジン塩酸塩錠 6mg TCK と標準製剤の対数値の平均値の差の 9% 信頼区間項目 AUCt Cmax 試験製剤と標準製剤の対数値の平均値の差の 9% 信頼区間 log(.84)~log(.97) log(.86)~log(1.6) 1) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について : 別紙 ( 平成 18 年 11 月 24 日薬食審査発第号 ) 2) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説. 医薬品研究 13: ,1982 3) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説統計解析その 2. 医薬品研究 13: ,1982 4) 江島昭他 : 生物学的同等性の試験方法についての解説統計解析その 3. 医薬品研究 15: ,1984

ータについては Table 3 に示した両製剤とも投与後血漿中ロスバスタチン濃度が上昇し試験製剤で 4.7±.7 時間標準製剤で 4.6±1. 時間に Tmaxに達したまた Cmaxは試験製剤で 6.3±3.13 標準製剤で 6.8±2.49 であった AUCt は試験製剤で 62.24±2

ータについては Table 3 に示した両製剤とも投与後血漿中ロスバスタチン濃度が上昇し試験製剤で 4.7±.7 時間標準製剤で 4.6±1. 時間に Tmaxに達したまた Cmaxは試験製剤で 6.3±3.13 標準製剤で 6.8±2.49 であった AUCt は試験製剤で 62.24±2 ロスバスタチン錠 mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにロスバスタチンは HMG-CoA 還元酵素を競合的に阻害することにより HMG-CoA のメバロン酸への変更を減少させコレステロール生合成における早期の律速段階を抑制する高コレステロール血症治療剤である今回ロスバスタチン錠 mg TCK とクレストール錠 mg の生物学的同等性を検討するため