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ねんたろうこしの
5 years ago
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1 上原記念生命科学財団研究報告集, 26 (2012) 121. サッケード眼球運動制御における左右上丘間の交連抑制興奮の機能的役割高橋真有 Key words: サッケード, 上丘, 交連抑制, 前庭動眼反射 (VOR),Listing の法則東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科認知行動医学系システム神経生理学分野緒言目の前に興味のある対象物が現れた時には, 脳は重要な感覚情報である視覚入力を適切に取り込むため, 急速な眼球運動 ( サッケード ) を起こして視線を移動する. この感覚 - 運動情報変換の神経機構は, 全ての運動制御に必須の機構であり, 脳の最も重要な機能の一つである. 生体内で最も速く正確な運動であるサッケードの生成と制御の神経機構を明らかにすることは, 一般的な四肢の運動制御の脳内メカニズムを理解する上で, 極めて良いモデルとなる. サッケード生成機構で重要な役割を果たすことが知られる上丘には, 機能の局在があり, 場所により頭側部の内側に上向き, 外側に下向き, 尾側部に水平性のサッケードの振幅と方向が一定の配列で決められている motor map ( 運動地図 ) が存在する. 従来から左右上丘間の強い交連性結合は解剖学的に知られていたが, 抑制性と考えられ, 興奮性結合の存在は全く予想されていなかった. また, その抑制性結合は, 視覚機能 ( Sprague effect ) に重要な役割を果たすと考えられていた. しかし, 我々は, 左右上丘間の交連性結合に関して, 対側上丘頭側部から強い単シナプス性の興奮性および抑制性入力が上丘出力細胞にあることを電気生理学的に明らかにし, 左右上丘間交連性結合は, 視覚機能ではなく, 水平性垂直性サッケード生成機構に関与していることを明らかにした 1). そこで, 交連性興奮が上丘の頭側部に限局して存在しており, 上丘頭側部は垂直性サッケード生成部位であることから, この交連性興奮は特に垂直性サッケードにおいて重要な役割を果たしているのではないか, と考えた. また, 上丘頭側部には, 内側に上向き, 外側に下向きのサッケードがコードされていることが知られているので, 交連性興奮抑制結合の上丘内外側における分布を解析することにした. 方法麻酔下のネコの in vivo 標本において, 一側上丘頭側部尾側部内側部外側部の細胞より細胞内記録を行い, 水平系および垂直系サッケードに関与するバーストニューロン領域に刺激電極を植え微小電流刺激を行い, 逆行性スパイクの有無により, 上丘出力細胞を同定した ( 図 1 B) 2). さらに, それらの出力細胞に対側上丘頭側部尾側部内側部外側部からどのような興奮性および抑制性シナプス入力があるかを調べるため, 同心円状の刺激電極を各上丘部位の中間層に植え, それぞれからの刺激効果を解析した ( 図 1 A). また, 上丘頭側部尾側部内側部外側部にそれぞれ tracer を微量注入し, 対側上丘の逆行性染色細胞の3 次元 ( 頭尾側, 内外側, 浅深層 ) 方向の分布を解析し, さらに GABA 染色と WGA-apo-HRP-gold との二重染色を行い, 電気生理学的に得られたデータを解剖学的に確認した. 1

2 図 1. 上丘頭側尾側内側外側の出力細胞への交連性入力の細胞内記録. (A) 実験のセットアップ. (B) 同側フォレル野 (FFH, site2) および対側抑制性バーストニューロン (IBN, site15) 領域刺激により誘発された逆行性スパイク. (C) 上丘尾側外側 (Ca) 内側 (Cb) の出力細胞への交連性入力. (D) 上丘頭側外側 (Da) 内側 (Db) の出力細胞への交連性入力.(TRNs: tectoreticular neurons, FFH: Forel s field H, IBN: inhibitory burst neuron area). 2

3 結果上丘尾側部のサッケード細胞は対側上丘の電気刺激に対して抑制しか受けなかったが ( 図 1 C), 頭側部のサッケード細胞は興奮と抑制の両方を受けていた ( 図 1 D). そこで, 左右上丘の交連性抑制の空間パターンを調べたところ, 上丘内側のサッケード細胞は, 対側上丘外側から強い抑制を, 外側のサッケード細胞は, 対側内側から抑制を受けていたが, 一方交連性興奮に関しては, 内側サッケード細胞は対側内側から強い興奮, 外側サッケード細胞は外側から強い興奮を受けていた ( 図 1 D と図 2) 3). 図 2. 上向き (A) 下向きサッケード (B) における左右上丘間の交連性興奮および抑制の機能的役割. (A) 上向きサッケードが起る際, 上丘頭側内側の出力細胞は対側上丘の頭側内側から興奮を受け, 上丘頭側外側の出力細胞は対側上丘の頭側内側から抑制を受ける. (B) 下向きサッケードが起る際, 上丘頭側外側の出力細胞は対側上丘の頭側外側から興奮を受け, 上丘頭側内側の出力細胞は対側上丘の頭側外側から抑制を受ける. (IO: inferior oblique muscle, IR: inferior rectus muscle, MN: motoneuron, FFH: field of Forel H, PPRF: paramedian pontine reticular formation, PPMRF: paramedian pontomedullary reticular formation, EBN: excitatory burst neuron, IBN: inhibitory burst neuron, Abd Nucl: abducens nucleus, FEF: frontal eye field). そこでさらに, この電気生理学的に得られた結果を解剖学的に証明するため, 上丘尾側部に逆行性トレーサーを注入した例では, 対側上丘頭側部に小型 GABA 陽性細胞が染まり, 頭側部注入例では, 小型 GABA 陽性細胞および中型 GABA 陰性細胞が上丘頭側部に染まった. 上丘外側 ( 内側 ) 部注入例では, 対側上丘内側 ( 外側 ) 部に小型 GABA 陽性細胞が, 外側 ( 内側 ) 部に中型 GABA 陰性細胞が染まった ( 図 3). 多くの GABA 陰性の中型交連性細胞は同時に同側フォレル H 野にも投射しており垂直性サッケードに関与していることが示唆された 4). これにより, 上丘内側 ( 外側 ) 出力細胞は対側上丘内側 ( 外側 ) 中間層にある中型の興奮性細胞から興奮を受け, 外側 ( 内側 ) 深層にある小型の抑制性細胞から抑制を受けることが明らかになった ( 図 4). すなわち, 交連性興奮は左 3

右の上向き下向きサッケード部位どうしの間に逆に交連性抑制は一側の上向きと対側の下向きサッケード部位間に存在することを電気生理学的形態学的に証明した図 3 対側上丘頭側外側部に投射する GABA 陽性および GABA 陰性細胞の上丘内分布. (A) 上丘頭側外側部への WGA-apo-HRP-gold (GP) の注入部位と対側上丘に染色された細胞の分布.

4 右の上向き下向きサッケード部位どうしの間に逆に交連性抑制は一側の上向きと対側の下向きサッケード部位間に存在することを電気生理学的形態学的に証明した図 3 対側上丘頭側外側部に投射する GABA 陽性および GABA 陰性細胞の上丘内分布. (A) 上丘頭側外側部への WGA-apo-HRP-gold (GP) の注入部位と対側上丘に染色された細胞の分布. (B) A と同一上丘の代表的な前額面切片. (C) GABA 陰性および GABA 陽性交連性細胞の面積ヒストグラム. (D) GABA 陰性および GABA 陽性交連性細胞の面積と上丘における内外側の位置との関係. (E) GABA 陰性および GABA 陽性交連性細胞の面積と上丘における深さとの関係 (F) 染色細胞の写真. a: 上丘中間層の GP 陽性 GABA 陰性中型細胞. b: 上丘深層の GP 陽性 GABA 陽性小型細胞. (SGI: stratum griseum intermedium, SO: stratum opticum, SP: stratum profundum). 考察上丘間交連性抑制は一側上丘の上向きサッケード領域と対側上丘の下向きサッケード領域との間に存在しておりこの相互抑制のパターンは前庭動眼反射 (VOR) 系における一側前半規管と対側後半規管から入力を受ける前庭神経核間に存在する交連性抑制と同じパターンであったこのことはサッケード系の座標が従来考えられていた水平垂直の直交座標系ではなく前庭三半規管の直交座標系を用いていることを示しているサッケード系が三半規管の座標系を用いているとすると大きな問題が起るすなわちサッケード眼球運動では Listing の法則が成り立ちこの法則の唯一の例外が前庭動眼反射であることが知られるからである Listing の法則は色々に表現されるがある眼位から別の眼位に眼球が動く時に眼軸の回りの回旋性眼球運動がサッケードでは起らないということである前庭動眼反射では一側の前または後半規管を単独で刺激すると垂直眼球運動に加えて回旋成分が生じるが両側前半規管または後半規管が同時に刺激された時左右それぞれの刺激で生じる回旋成分が相殺され垂直上または下向き眼球運動が誘発される垂直性のサッケードにおいても両側上丘の同じ部位上向きどうしまたは下向きどうしの細胞が交連性興奮結合によって同時に活動することによりそれぞれ逆向きの回旋成分 4

5 が相殺され, 純垂直成分のみが残ると考えられる 5). 本研究により, 左右上丘の交連性興奮結合が, これまで長い間不明であった, サッケードにおける Listing の法則の中枢神経基盤であることが明らかとなった. 図 4. 上向き (A) および下向きサッケード系 (B) における上丘内側外側の興奮性および抑制性交連性細胞の関係のまとめ. (SGS: stratum griseum superficiale, SO: stratum opticum, SGI: stratum griseum intermedium, SP: stratum griseum and album profundum, CG: central gray). 共同研究者本研究の共同研究者は, 東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科システム神経生理学の杉内友理子および篠田義一である. 最後に, 本研究にご支援を賜りました上原記念生命科学財団に深く感謝致します. 文献 1) Takahashi, M., Sugiuchi, Y., Izawa, Y. & Shinoda, Y.:Commissural excitation and inhibition by the superior clliculus in tectoreticular neurons projecting to omnipause neuron and inhibitory burst neuron regions. J. Neurophysiol., 94: , ) Takahashi, M., Sugiuchi, Y., Izawa, Y. & Shinoda, Y.:Synaptic inputs and their pathways from fixation and saccade zones of the superior colliculus to inhibitory burst neurons and pause neurons. Ann. New York Acad. of Sci., 1039: , ) Takahashi, M., Sugiuchi, Y. & Shinoda, Y.:Commissural mirror-symmetric excitation and reciprocal inhibition between the two superior colliculi and their roles in vertical and horizontal eye movements. J. Neurophysiol., 98: , ) Takahashi, M., Sugiuchi, Y. & Shinoda, Y.:Topographic organization of excitatory and inhibitory commissural connections in the superior colliculi and their functional roles in saccade generation. J. Neurophysiol., 104: , ) Takahashi, M., Sugiuchi, Y. & Shinoda, Y.:Commissural inhibition between bilateral superior colliculi for saccades and bilateral vestibular nuclei for vestibulo-ocular reflex (VOR). Ann. New York Acad. Sci. Suppl., 1233: ,

研究成果報告書

様式 C-19 科学研究費助成事業 ( 科学研究費補助金 ) 研究成果報告書平成 25 年 5 月 10 日現在機関番号 :12602 研究種目 : 基盤研究 (C) 研究期間 :2010~2012 課題番号 :22500355 研究課題名 ( 和文 ) 三次元眼球運動の制御メカニズム - 輻輳性眼球運動の神経機構 - 研究課題名 ( 英文 ) Neural substrate for vergence