第６号－２／８）最前線（大矢）

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きみのしんこやぎ
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1 最前線免疫疾患における創薬標的としてのカリウムチャネル大矢進 Susumu OHYA 京都薬科大学薬理学分野教授異なる経路を辿る１つはマイトジェンシグナル 1 はじめにを活性化し細胞増殖が促進されるシグナル伝達経路図１A 右でありもう１つはカスパーゼやエ神経筋のような興奮性細胞ではカリウムンドヌクレアーゼ活性を上昇させアポトーシスが K チャネルは静止膜電位の維持や活動電位の再誘発される経路図１B 右であるまた Kチャ分極相形成に寄与している一方本稿で扱うリンネル活性化による細胞膜の過分極は CRAC チャネパ球のような非興奮性細胞では K チャネルは細ルを介した Ca２流入を促進し細胞内 Ca２濃度を胞増殖分化死遊走の制御に重要な役割を果た１免疫上昇させ細胞増殖を促進する図１A 左しているリンパ球活性化のトリガーとしてカル細胞では CRAC チャネルの分子実体として Orai ２２２遊離活性化 Ca Ca シウム Ca release acti- ２ Ca CRAC チャネルを介した細胞内への vated ２ STIM 複合体が同定されている免疫細胞における CRAC チャネルの分子基盤や Ca 流入が必須である K チャネル活性化は細それを介した Ca２シグナルの詳細に関しては総胞膜を過分極させ間接的に CRAC チャネルを介２３ CRAC チャネル説を参考にしていただきたいした細胞内への Ca２流入を増大させるリンパ球は免疫疾患における創薬標的分子として注目されているが多様な細胞種に共通した細胞増殖促進分子に機能発現する主要な K チャネルとして電位依２３と中コンダクタンス Ca 存性 K チャネル KV１活性化 K チャネル KCa３１が知られておりそれらの阻害剤は多発性硬化症 Ⅰ型糖尿病乾癬であるため CRAC チャネル作用薬は広範な臓器において副作用を引き起こす可能性がある一方 Kチャネルは多様なサブファミリーを関節リウマチアレルギー性接触皮膚炎潰瘍性大３ KCa３１はリンパ球や肥満形成し図２ KV１腸炎などの自己免疫疾患炎症性疾患の創薬標的と細胞などの免疫細胞に特異的に機能発現しているして期待されている３ KCa３１は安全性の高い創したがって KV１本稿では免疫疾患の創薬標的分子として K チャネルに焦点を当て Kチャネルの機能修飾発現制御機構に関する最近の知見を紹介するとともに免疫疾患治療薬としての Kチャネル阻害剤の創薬研究に関する情報を提供する 2 細胞増殖アポトーシスにおける K チャネルの役割 Kチャネル活性化は ①細胞増殖促進と②アポトーシス誘導という相反する生理機能に関与している図１ Kチャネル活性化による Kの細胞外への流出は細胞容積を減少させるが細胞種により図１細胞増殖細胞死アポトーシスにおける Kチャネルの役割 Vol.48 No ファルマシア 509

しているリンパ球活性化のトリガーとしてカル細胞では CRAC チャネルの分子実体として Orai ２２２遊離活性化 Ca Ca シウム Ca release acti- ２ Ca CRAC チャネルを介した細胞内への vated ２ STIM 複合体が同定されている免疫細胞における CRAC チャネルの分子基盤や Ca 流入が必須である K チャネル活性化は細それを介した

2 3 Lancet Stichodactyla 510 Vol.48 No

3 helianthus Ruta graveolens 4 C N Vol.48 No

4 5 512 Vol.48 No

5 C 6 Vol.48 No

6 7 8 Pflügers Arch et al Immunol. Rev et al Trends Immunol et al J. Clin. Invest et al Lancet et al Mol. Pharmacol et al Toxicon et al Mol Pharmacol et al Xenobiotica et al Expert Rev. Clin. Pharmacol et al J. Biol. Chem et al Drug Dev Res et al Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A et al Mol. Cell et al J. Biol. Chem et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol et al Am. J. Physiol. Cell Physiol et al Future Med. Chem et al FASEB J et al J. Biol. Chem et al Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A et al Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A et al Am. J. Physiol. Cell Physiol et al J. Biomol. Screen ò et al Pflügers Arch 514 Vol.48 No

Acad. Sci. U. S. A et al Mol. Cell et al J. Biol. Chem et al Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol et al Am. J. Physiol. Cell Physiol et al Future Med.

の活性化が背景となるヒト悪性腫瘍の治療薬開発につながる図4 研究である研究内容私たちは図3に示すようなyeast two hybrid 法を用いて AKT分子に結合する細胞内分子のスクリーニングを行ったこの結果これまで機能の分からなかったプロトオンコジン TCL1がAKTと結合し多量体を形

の活性化が背景となるヒト悪性腫瘍の治療薬開発につながる図4 研究である研究内容私たちは図3に示すようなyeast two hybrid 法を用いて AKT分子に結合する細胞内分子のスクリーニングを行ったこの結果これまで機能の分からなかったプロトオンコジン TCL1がAKTと結合し多量体を形 AKT活性を抑制するペプチド阻害剤の開発野口昌幸北海道大学遺伝子病制御研究所教授広村信北海道大学遺伝子病制御研究所ポスドク岡田太北海道大学遺伝子病制御研究所助手柳舘拓也株式会社ラボ研究員ナーゼAKTに結合するタンパク分子を検索しこれまで機能の分からなかったプロトオンコジンTCL1がAKTと結合し AKT の活性化を促す AKT活性補助因子であることを見い出し