フェバンテルの食品健康影響評価について(案)

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1 セフォペラゾン 1. 概 要 (1) 品 目 名 :セフォペラゾン(Cefoperazone) (2) 用 途 : 乳 牛 における 臨 床 型 乳 房 炎 の 治 療 セフォペラゾンはβ-ラクタム 系 抗 生 物 質 であり 第 三 世 代 の 半 合 成 セファロスポリンとし て 好 気 性 及 び 嫌 気 性 のグラム 陽 性 及 び 陰 性 菌 の 大 部 分 に 対 して 広 域 抗 菌 スペクトラムを 有 す る 我 が 国 では 動 物 用 医 薬 品 としての 承 認 はされていないが EU 諸 国 で 承 認 されている また ヒト 用 医 薬 品 としては 我 が 国 においても 承 認 されている 今 般 の 残 留 基 準 の 設 定 については 厚 生 労 働 大 臣 よりセフォペラゾンについて 食 品 中 の 残 留 基 準 の 設 定 に 係 る 意 見 聴 取 がなされたことに 伴 い 内 閣 府 食 品 安 全 委 員 会 においてセフォ ペラゾンについてADI 設 定 がなされたことによるものである (3) 化 学 名 : (6R,7R)-7-[[2-[(4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine-1-carbonyl)amino]-2-(4- hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5- thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid(iupac) (4) 構 造 式 及 び 物 性 分 子 式 :C 25 H 27 N 9 O 8 S 2 分 子 量 : 常 温 における 性 状 : 白 色 ~ 帯 黄 白 色 の 結 晶 性 粉 末 融 点 ( 分 解 点 ) : 溶 解 性 : 水 に 極 めて 溶 けやすく メタノールにやや 溶 けやすく エタノー ルに 溶 けにくい

2 (5) 適 用 方 法 及 び 用 量 セフォペラゾンの 使 用 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 等 を 以 下 に 示 す 泌 乳 牛 対 象 動 物 及 び 使 用 方 法 1 分 房 当 たり 250 mg を 単 回 乳 房 内 投 与 使 用 国 休 薬 期 間 乳 肉 イタリア 1.5 日 (36 時 間 ) 適 用 なし フランス 3 日 (72 時 間 ) 適 用 なし チェコ デンマーク スロバキア 3 日 (72 時 間 ) 2 日 スペイン アイルランド ポーランド ポルトガル 3.5 日 (84 時 間 ) 2 日 スロベニア 英 国 ベルギー キプロス 4 日 (96 時 間 ) 2 日 ギリシア ルクセンブルク ルーマニア 4.5 日 (108 時 間 ) 2 日 オランダ 6 日 (144 時 間 ) 3 日 2. 分 布 代 謝 マウス ラット ウサギ イヌ サル 及 びヒトに 非 経 口 的 に 投 与 した 際 の 血 漿 中 半 減 期 は 8~120 分 である 血 漿 中 半 減 期 は 筋 肉 内 静 脈 内 皮 下 及 び 腹 腔 内 投 与 において 投 与 経 路 による 明 らかな 差 はない 蛋 白 結 合 率 については 大 きな 種 差 が 認 められ ヒト サル 及 びウサ ギでは86~89%であるのに 対 し イヌ ラット 及 びマウスでは15~48%である セフォペラゾ ンは 全 身 に 速 やかに 分 布 し 肝 臓 及 び 腎 臓 では 高 濃 度 で 短 時 間 (4~6 時 間 以 内 ) 尿 中 及 び 腸 の 内 容 物 中 には 高 濃 度 で 長 時 間 (4~6 時 間 以 上 ) 分 布 する セフォペラゾンは 中 枢 神 経 系 でほとんど 検 出 されることはない 各 組 織 及 び 臓 器 に 分 布 したセフォペラゾンは 腸 の 内 容 物 と 尿 を 除 き 1 日 以 内 に 急 速 に 排 泄 される ラットに50 mg/kg 体 重 の 用 量 で 経 口 投 与 した 際 の バイオアベイラビリティーは 低 い( 約 10%)ことが 確 認 されている セフォペラゾンは 尿 糞 及 び 胆 汁 を 介 して 排 泄 され 排 泄 パターンには 種 差 が 認 められてい る セフォペラゾンをラットに 非 経 口 投 与 すると その 大 部 分 は 胆 汁 中 に 排 泄 されたが( 胆 汁 中 :60-84% 尿 中 :14-39%) ウサギ イヌ サルでは 大 部 分 は 尿 中 に 排 泄 された( 尿 中 : 49-57% 胆 汁 中 :8-21%) ラットに50 mg/kg 体 重 の 用 量 で 非 経 口 投 与 にて7 日 間 反 復 投 与 した 場 合 は 最 終 投 与 後 2 日 で 尿 中 及 び 糞 中 に 投 与 量 の100%が 排 泄 された また ラット に 経 口 投 与 した 場 合 は 約 9%が 胆 汁 中 に 2%が 尿 中 に 約 96%が 糞 中 に 排 泄 された

3 セフォペラゾンはマウス ラット ウサギ イヌ サル 及 びヒトではほとんど 代 謝 されず マウス ラット ウサギ イヌ 及 びサルの 尿 中 には 親 化 合 物 以 外 の 抗 菌 成 分 は 認 められない 代 謝 物 であるT-1551-A 及 びT-1551-Fは 尿 中 及 び 胆 汁 中 にわずかに 認 められる 程 度 である (5%に 満 たない 程 度 )が 糞 中 では 高 濃 度 に 認 められ T-1551-Fはラットでは9% マウス では17%が 検 出 される さらに 代 謝 物 のT-1551-Dは 糞 中 にのみ 認 められ ラットで9% マ ウスでは29%が 検 出 される この 代 謝 物 は 腸 内 細 菌 のβ-ラクタマーゼによる 加 水 分 解 により 生 じたものと 考 えられ 放 射 能 ラベルした 代 謝 物 をラットの 十 二 指 腸 内 に 投 与 してもほとんど 吸 収 されないことが 確 認 されている 3. 対 象 動 物 における 残 留 試 験 結 果 (1) 分 析 の 概 要 1 分 析 対 象 化 合 物 :セフォペラゾン 2 分 析 法 の 概 要 : 高 速 液 体 クロマトグラフィータンデム 質 量 分 析 法 により 各 対 象 動 物 組 織 における 残 留 性 が 検 証 されている (2) 組 織 における 残 留 1 ウシにセフォペラゾンとして1 乳 房 当 たり 250 mg を 単 回 乳 房 内 投 与 した 投 与 後 0.5 日 及 び5 日 の 筋 肉 脂 肪 肝 臓 腎 臓 及 び 乳 房 におけるセフォペラゾン 濃 度 を 以 下 に 示 す セフォペラゾンとして1 乳 房 当 たり 250 mg を 単 回 乳 房 内 投 与 した 時 の 食 用 組 織 中 のセフォペラゾン 濃 度 (ppm) 試 験 日 ( 投 与 後 日 数 ) 筋 肉 脂 肪 肝 臓 腎 臓 乳 房 0.5 <0.018 <0.016(3), ± ± ± <0.018 <0.016 <0.039(2), ± ± <0.018 <0.016 <0.039 <0.022 < <0.018 <0.016 <0.039(3),0.052 <0.022 <0.018(3), <0.018(3),0.020 <0.016 <0.039 <0.022 <0.018 数 値 (n=4)は 分 析 値 又 は 平 均 値 ± 標 準 偏 差 で 示 し 括 弧 内 は 検 体 数 を 示 す 定 量 限 界 : 筋 肉 及 び 乳 房 ppm 脂 肪 ppm 肝 臓 ppm 腎 臓 ppm

4 2 ウシにセフォペラゾンとして1 乳 房 当 たり 250 mg を 単 回 乳 房 内 投 与 した 投 与 後 0.5 日 (12 時 間 )から6 日 (144 時 間 )の 乳 中 におけるセフォペラゾン 濃 度 を 以 下 に 示 す セフォペラゾンとして1 乳 房 当 たり 250 mg を 単 回 乳 房 内 投 与 した 時 の 乳 中 のセフォペラゾン 濃 度 (ppm) 試 験 日 乳 ( 投 与 後 日 数 ) ± ± ± ± <0.017,0.020,0.023,0.024,0.033,0.037,0.042, <0.017(6),0.021, < < < < < <0.017 数 値 (n=8)は 分 析 値 又 は 平 均 値 ± 標 準 偏 差 で 示 し 括 弧 内 は 検 体 数 を 示 す 定 量 限 界 :0.017 ppm 4. 許 容 一 日 摂 取 量 (ADI) 評 価 食 品 安 全 基 本 法 ( 平 成 15 年 法 律 第 48 号 ) 第 24 条 第 2 項 の 規 定 に 基 づき 平 成 19 年 1 月 12 日 付 け 厚 生 労 働 省 発 食 安 第 号 により 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 あて 意 見 を 求 めたセ フォペラゾンに 係 る 食 品 健 康 影 響 評 価 について 以 下 のとおり 示 されている 1. 毒 性 学 的 ADIについて EMEAでは セフォペラゾンは 経 口 投 与 でのバイオアベイラビリティーが 低 いため 毒 性 学 的 ADI は 非 経 口 投 与 試 験 で 得 られたNOELの 結 果 をもとに 設 定 することを 可 能 とし 最 も 用 量 の 低 いところで 投 与 の 影 響 が 認 められたイヌの 静 脈 内 投 与 試 験 のNOEL75 mg/kg 体 重 / 日 か ら 安 全 係 数 100を 適 用 し ADIは0.75 mg/kg 体 重 / 日 と 設 定 している 2. 微 生 物 学 的 ADIについて EMEAでは 微 生 物 学 的 影 響 について 現 時 点 で 利 用 可 能 なものはin vitroのmic50 のみであ り ヒトの 腸 内 細 菌 叢 を 構 成 する 細 菌 種 10 種 の 幾 何 平 均 MIC50 値 (10パーセンタイル)は mg/ml としている これに 糞 便 塊 150 g 細 菌 が 暴 露 される 分 画 に1 ヒト 体 重 に60 kg を 適 用 し CVMP の 算 出 式 に 基 づいて 微 生 物 学 的 ADI を 算 出 した 場 合 以 下 の 通 りとなる

5 ADI= *2 3 * *3 60 = (mg/kg 体 重 / 日 ) *1: 染 色 体 性 およびプラスミドによる 耐 性 メカニズムに 対 して 1から5の 間 の 中 間 値 として3を 採 用 *2: 接 種 濃 度 に 対 する 補 正 2および 腸 内 環 境 に 対 する 補 正 2による 補 正 4 *3: 細 菌 が 暴 露 される 分 画 として1 一 方 VICHガイドラインに 基 づく 新 たに 試 算 を 行 うに 足 る 詳 細 な 知 見 が 平 成 18 年 度 食 品 安 全 確 保 総 合 調 査 ( 動 物 用 抗 菌 性 物 質 の 微 生 物 学 的 影 響 調 査 )で 得 られており この 結 果 から 国 際 的 コンセンサスが 得 られている 手 法 により 微 生 物 学 的 ADI を 算 出 することができ る 国 際 的 コンセンサスが 得 られる 手 法 として MICcalc に mg/ml 結 腸 内 容 物 に 220g 細 菌 が 暴 露 される 分 画 に100% ヒト 体 重 に60 kgを 適 用 し VICHの 算 出 式 に 基 づいて 微 生 物 学 的 ADIを 算 出 した 場 合 下 記 の 通 りとなる ADI= *1 220 *2 1 *3 60 *4 = (mg/kg 体 重 / 日 ) *1: 試 験 薬 に 活 性 のある 最 も 関 連 のある 属 の 平 均 MIC50 の90% 信 頼 限 界 の 下 限 値 *2: 結 腸 内 容 物 220g *3: 経 口 用 量 として 生 物 学 的 に 利 用 可 能 な 比 率 *4:ヒト 体 重 (Kg) 微 生 物 学 的 ADIについては 現 時 点 においては 国 際 的 コンセンサスが 得 られているVICH 算 出 式 を 採 用 するのが 適 切 と 考 えられる EMEAでは 微 生 物 学 的 ADIが 毒 性 学 的 ADIに 比 べて 十 分 に 低 いことを 理 由 に セフォペラ ゾンのADIとして 微 生 物 学 的 ADIを 採 用 している VICH 算 出 式 により 算 出 された 微 生 物 学 的 ADI は 慢 性 毒 性 試 験 発 がん 性 試 験 がないことを 踏 まえて 仮 に 安 全 係 数 1,000を 適 用 し た 場 合 の 毒 性 学 的 ADI(0.075 mg/kg 体 重 / 日 )よりも 十 分 小 さく セフォペラゾンが 動 物 用 医 薬 品 として 用 いられたときの 食 品 中 における 安 全 性 を 十 分 に 担 保 していると 考 えられる セフォペラゾンの 食 品 健 康 影 響 評 価 については ADIとして 次 の 値 を 採 用 することが 適 当 と 考 えられる セフォペラゾン mg/kg 体 重 / 日

6 5. 諸 外 国 における 使 用 状 況 等 米 国 EU 豪 州 カナダ 及 びニュージーランドを 調 査 したところ EU で 牛 に 使 用 が 認 められ ている なお FAO/WHO 合 同 食 品 添 加 物 専 門 家 会 議 (JECFA)においては 評 価 されていない( 平 成 21 年 2 月 現 在 ) 6. 基 準 値 案 (1) 残 留 の 規 制 対 象 :セフォペラゾン (2) 基 準 値 案 別 紙 1のとおりである EU において 乳 以 外 の 牛 の 組 織 については MRL の 設 定 が 必 要 でないものとされているた め 基 準 値 案 について 乳 のみを 設 定 した (3)ADI 比 各 食 品 において 基 準 値 ( 案 )の 上 限 まで 本 剤 が 残 留 したと 仮 定 した 場 合 国 民 栄 養 調 査 結 果 に 基 づき 試 算 される 1 日 当 たり 摂 取 する 本 剤 の 量 ( 理 論 最 大 摂 取 量 (TMDI))の ADI に 対 す る 比 は 以 下 のとおりである TMDI/ADI(%) 国 民 平 均 10.3 幼 小 児 (1~6 歳 ) 48.0 妊 婦 12.7 高 齢 者 (65 歳 以 上 ) * 10.1 * 高 齢 者 については 畜 水 産 物 の 摂 取 量 データがないため 国 民 平 均 の 摂 取 量 を 参 考 とした なお 詳 細 の 暴 露 評 価 については 別 紙 2のとおりである (4) 本 剤 については 平 成 17 年 11 月 29 日 付 け 厚 生 労 働 省 告 示 第 499 号 により 食 品 一 般 の 成 分 規 格 7に 食 品 に 残 留 する 量 の 限 度 ( 暫 定 基 準 )が 定 められているが 今 般 残 留 基 準 の 見 直 しを 行 うことに 伴 い 暫 定 基 準 は 削 除 される なお 本 剤 については 表 中 にない 食 品 に 関 して 食 品 添 加 物 等 の 規 格 基 準 ( 昭 和 34 年 厚 生 省 告 示 第 370 号 ) 第 1 食 品 の 部 A 食 品 一 般 の 成 分 規 格 の 項 1に 示 す 食 品 は 抗 生 物 質 又 は 化 学 的 合 成 品 たる 抗 菌 性 物 質 を 含 有 してはならない が 適 用 される

7 ( 別 紙 1) セフォペラゾン( 抗 生 物 質 ) 食 品 名 牛 の 筋 肉 牛 の 脂 肪 牛 の 肝 臓 牛 の 腎 臓 牛 の 食 用 部 分 基 準 値 案 ppm 基 準 値 現 行 ppm 国 際 基 準 ppm EU ppm 乳 休 薬 期 間 の 設 残 留 試 験 成 績 定 国 及 び 地 域 参 照 値 (ppm) 試 験 日 1.5 日 :イタリア 3 日 :フランス 等 1.028±0.684 <0.017(6),0.021, 日 3 日 平 成 17 年 11 月 29 日 厚 生 労 働 省 告 示 499 号 において 新 しく 設 定 した 基 準 値 については 網 をつけて 示 した

8 ( 別 紙 2) セフォペラゾンの 推 定 摂 取 量 ( 単 位 :μg/ 人 / 日 ) 食 品 名 基 準 値 案 (ppm) 国 民 平 均 TMDI 幼 小 児 (1~6 歳 ) TMDI 妊 婦 TMDI *1 高 齢 者 (65 歳 以 上 ) TMDI 乳 計 ADI 比 (%) TMDI: 理 論 最 大 1 日 摂 取 量 (Theoretical Maximum Daily Intake) *1: 高 齢 者 については 畜 水 産 物 の 摂 取 量 データがないため 国 民 平 均 の 摂 取 量 を 参 考 とした

9 ( 参 考 ) これまでの 経 緯 平 成 19 年 1 月 12 日 平 成 19 年 1 月 18 日 平 成 19 年 9 月 28 日 平 成 19 年 10 月 23 日 平 成 19 年 11 月 8 日 平 成 19 年 12 月 20 日 平 成 21 年 3 月 4 日 平 成 21 年 3 月 6 日 厚 生 労 働 大 臣 から 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 あてに 残 留 基 準 設 定 に 係 る 食 品 健 康 影 響 評 価 について 要 請 第 174 回 食 品 安 全 委 員 会 ( 要 請 事 項 説 明 ) 第 2 回 動 物 用 医 薬 品 専 門 調 査 会 確 認 評 価 部 会 第 82 回 動 物 用 医 薬 品 専 門 調 査 会 食 品 安 全 委 員 会 における 食 品 健 康 影 響 評 価 ( 案 )の 公 表 第 220 回 食 品 安 全 委 員 会 ( 報 告 ) 食 品 安 全 委 員 会 委 員 長 から 厚 生 労 働 省 大 臣 へ 通 知 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 へ 諮 問 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 食 品 衛 生 分 科 会 農 薬 動 物 用 医 薬 品 部 会 薬 事 食 品 衛 生 審 議 会 食 品 衛 生 分 科 会 農 薬 動 物 用 医 薬 品 部 会 [ 委 員 ] 青 木 宙 東 京 海 洋 大 学 大 学 院 海 洋 科 学 技 術 研 究 科 教 授 生 方 公 子 北 里 大 学 北 里 生 命 科 学 研 究 所 病 原 微 生 物 分 子 疫 学 研 究 室 教 授 大 野 泰 雄 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 副 所 長 尾 崎 博 東 京 大 学 大 学 院 農 学 生 命 科 学 研 究 科 教 授 加 藤 保 博 財 団 法 人 残 留 農 薬 研 究 所 理 事 斉 藤 貢 一 星 薬 科 大 学 薬 品 分 析 化 学 教 室 准 教 授 佐 々 木 久 美 子 元 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 食 品 部 第 一 室 長 志 賀 正 和 元 農 業 技 術 研 究 機 構 中 央 農 業 総 合 研 究 センター 虫 害 防 除 部 長 豊 田 正 武 実 践 女 子 大 学 生 活 科 学 部 生 活 基 礎 化 学 研 究 室 教 授 松 田 りえ 子 国 立 医 薬 品 食 品 衛 生 研 究 所 食 品 部 長 山 内 明 子 日 本 生 活 協 同 組 合 連 合 会 組 織 推 進 本 部 本 部 長 山 添 康 東 北 大 学 大 学 院 薬 学 研 究 科 医 療 薬 学 講 座 薬 物 動 態 学 分 野 教 授 吉 池 信 男 青 森 県 立 保 健 大 学 健 康 科 学 部 栄 養 学 科 教 授 由 田 克 士 国 立 健 康 栄 養 研 究 所 栄 養 疫 学 プログラム 国 民 健 康 栄 養 調 査 プロジェクト リーダー 鰐 渕 英 機 大 阪 市 立 大 学 大 学 院 医 学 研 究 科 都 市 環 境 病 理 学 教 授 ( : 部 会 長 )