将 来 見 通 し 本 プレゼンテーションには 中 外 製 薬 の 事 業 及 び 展 望 に 関 する 将 来 見 通 しが 含 まれていますが い ずれも 既 存 の 情 報 や 様 々な 動 向 についての 中 外 製 薬 による 現 時 点 での 分 析 を 反 映 しています 実 際 の

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1 中 外 製 薬 の 開 発 ポートフォリオ 中 外 製 薬 株 式 会 社 取 締 役 専 務 執 行 役 員 フ ロシ ェクト ライフサイクル マネシ メントユニット 長 田 中 裕

2 将 来 見 通 し 本 プレゼンテーションには 中 外 製 薬 の 事 業 及 び 展 望 に 関 する 将 来 見 通 しが 含 まれていますが い ずれも 既 存 の 情 報 や 様 々な 動 向 についての 中 外 製 薬 による 現 時 点 での 分 析 を 反 映 しています 実 際 の 業 績 は 事 業 に 及 ぼすリスクや 不 確 定 な 事 柄 により 現 在 の 見 通 しと 異 なることもあります 本 プレゼンテーションには 医 薬 品 ( 開 発 品 を 含 む)に 関 する 情 報 が 含 まれていますが それらは 宣 伝 広 告 や 医 学 的 なアドバイスを 目 的 とするものではありません 1

3 中 外 製 薬 の 製 品 / 開 発 品 ポートフォリオ P1,P2 P3, 申 請 中 上 市 済 み がん XEL PI3K GC33 PI3K CKI27 CD79b BRAF KAD ALC GA101 PER PD-L1 AVA RIT TAR HER PER KAD XEL NEU ALC 骨 関 節 BON ACT ALF EDR BON SVE 腎 MIR EPO OXA 移 植 免 疫 感 染 症 CEL TAM PEG COPE 自 己 免 疫 ACT ACT SA237 中 枢 神 経 mglur5 MAO-B GABA Aβ その 他 ACE910 CIM331 URC102 ail-13 SIG 黄 色 : 自 社 プロジェクト 2

4 開 発 品 における 抗 体 プロジェクト 比 率 その 他 自 社 抗 体 ロシュその 他 自 社 その 他 ロシュその 他 自 社 抗 体 自 社 その 他 ロシュ 抗 体 ロシュ 抗 体 プロジェクト 数 ベース( 適 応 拡 大 は 適 応 症 毎 にカウント) 3

5 抗 がん 剤 ポートフォリオ 細 胞 傷 害 分 子 標 的 治 療 腫 瘍 細 胞 標 的 血 管 新 生 阻 害 免 疫 療 法 大 腸 ゼローダ アバスチン 乳 HER2+ HER2- ゼローダ ハーセプチン, パージェタ, カドサイラ 肺 EGFR+ タルセバ ALK+ その 他 アレセンサ アバスチン アバスチン RG7446 (PD-L1) * 胃 HER2+ HER2- ゼローダ ハーセプチン, パージェタ, カドサイラ * * 血 液 リツキサン, GA101 polatuzumab vedotin * * その 他 * * タルセバ, GC33, CKI27, * vemurafenib, アバスチン pictilisib, * taselisib * * 開 発 中 4

6 分 子 標 的 治 療 薬 の 治 療 への 貢 献 腫 瘍 細 胞 標 的 赤 字 : 無 増 悪 生 存 期 間 ( 月 ) HER2(+) 乳 がん + ハーセプチン EGFR mut(+) 非 小 細 胞 肺 がん タルセバ 化 学 療 法 化 学 療 法 化 学 療 法 Slamon DJ, et al. NEJM 2001; 344: Clin Cancer Res 2014, 20, 血 管 新 生 阻 害 + アバスチン 化 学 療 法 非 小 細 胞 肺 がん 化 学 療 法 Gray R et al. JCO 2009; 27(30):

7 がん 免 疫 療 法 への 期 待 がん 免 疫 療 法 の 進 展 免 疫 賦 活 剤 がんワクチン 免 疫 チェックポイント 阻 害 T 細 胞 療 法 イメージ 図 腫 瘍 細 胞 免 疫 チェックポイント 阻 害 剤 : がん 細 胞 に 対 する 免 疫 寛 容 を 解 除 する 治 療 法 マクロファージ PD-L1 PD-L1 PD-1 Perforin Granzyme TNF IFNγ T 細 胞 抗 PD-L1 抗 体 免 疫 細 胞 は 腫 瘍 細 胞 を 非 自 己 と 認 識 して 活 性 化 ( 免 疫 応 答 )し PerforinやIFNγ 等 で 攻 撃 腫 瘍 細 胞 やマクロファージは PD-L1を 発 現 し T 細 胞 の 活 性 化 を 抑 制 ( 免 疫 寛 容 ) 抗 PD-L1 抗 体 は PD-1/PD-L1 経 路 ( 免 疫 チェックポイント)を 阻 害 し 抗 腫 瘍 効 果 を 持 続 的 に 発 揮 6

8 バイスペシフィック 抗 体 抗 FIXa 抗 体 ACE910 抗 FX 抗 体 >200 clones >200 clones 重 鎖 可 変 領 域 遺 伝 子 軽 鎖 可 変 領 域 遺 伝 子 重 鎖 可 変 領 域 遺 伝 子 軽 鎖 可 変 領 域 遺 伝 子 バイスペシフィック IgG ( 40,000 通 り 以 上 の 組 み 合 わせ) 抗 体 構 造 の 最 適 化 ACE910 - FVIII 代 替 活 性 向 上 - 薬 物 動 態 プロファイル 改 善 - 免 疫 原 性 低 減 - 物 理 化 学 的 安 定 性 改 善 - 工 業 生 産 に 向 けた 生 産 性 向 上 7

9 今 後 の 申 請 予 定 自 社 品 導 入 品 新 規 適 応 拡 大 ACE910 血 友 病 A ヘ ムラフェニフ (RG7204) 悪 性 黒 色 腫 アクテムラ (MRA) 大 型 血 管 炎 ( 国 内 ) オヒ ヌツス マフ (GA101 / RG7159) 低 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫 SA237 視 神 経 脊 髄 炎 申 請 済 み アクテムラ (MRA) 巨 細 胞 性 動 脈 炎 ( 海 外 ) パージェタ (RG1273) 胃 がん アレセンサ (AF802) 非 小 細 胞 肺 がん( 海 外 ) ボンビバ (RG484) 骨 粗 鬆 症 ( 経 口 ) オヒ ヌツス マフ (GA101 / RG7159) 中 高 悪 性 度 非 ホジキンリンパ 腫 パージェタ (RG1273) 乳 がん(アジュバント) gantenerumab (RG1450) アルツハイマー 病 ゼローダ (RG340) 胃 がん(アジュバント) カドサイラ (RG3502 / T-DM1) 胃 がん RG7446 / PD-L1 非 小 細 胞 肺 がん カドサイラ (RG3502 / T-DM1) 乳 がん(アジュバント) lebrikizumab (RG3637) 気 管 支 喘 息 ~ 8

10 HER2フランチャイズの 概 要 中 外 製 薬 株 式 会 社 オンコロシ ーライフサイクルマネシ メント 部 高 須 賀 剛

11 HERファミリーと 腫 瘍 増 殖 との 関 わり HER= Human Epidermal Growth Factor Receptor(ヒト 上 皮 増 殖 因 子 受 容 体 ) (イメージ 図 ) HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 HER2 HER3 細 胞 外 ドメイン 細 胞 膜 細 胞 内 ドメイン 同 じまたは 異 なる 受 容 体 同 士 で 二 量 体 を 形 成 P P PP 細 胞 増 殖 促 進 や アポトーシス 抑 制 などの シグナルを 伝 達 Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:

12 抗 HER2 抗 体 の 作 用 機 序 HER2 HER2 HER2 (イメージ 図 ) ペルツズマブ DM1 トラスツズマブ 二 量 体 化 ドメイン トラスツズマブ 細 胞 内 に 取 り 込 まれると DM1を 放 出 ハーセプチン (HER) パージェタ (PER) カドサイラ (KAD) 一 般 名 トラスツズマブ ペルツズマブ トラスツズマブ エムタンシン 主 な 作 用 機 序 HER2シグナル 伝 達 阻 害 ADCC 活 性 1) HER2 二 量 体 形 成 阻 害 ADCC 活 性 1) 国 内 発 売 時 期 2001 年 6 月 2013 年 9 月 2014 年 4 月 HER2シグナル 伝 達 阻 害 ADCC 活 性 1) DM1によるアポトーシス 誘 導 1) ADCC: 抗 体 依 存 性 細 胞 障 害 作 用 Baselga J. et al. Nat Rev Cancer. (2009) 9,

13 乳 がん 胃 がんの 国 内 年 間 罹 患 者 数 ( 社 内 推 計 ) およびHER2フランチャイズの 位 置 づけ HER2 陽 性 乳 がん:11,000 人 ( 乳 がん 新 規 罹 患 者 数 :60,000 人 HER2 陽 性 率 : 約 18%) 一 部 が 再 発 早 期 ( 手 術 可 能 ) 手 術 および 補 助 療 法 ( 術 前 術 後 )により がんの 治 癒 を 目 指 す ハーセプチン(1 年 ) + 化 学 療 法 早 期 ( 手 術 可 能 ):10,000 人 1 次 治 療 ハーセプチン パージェタ 化 学 療 法 再 発 :2,000 人 2 次 治 療 カドサイラ 再 発 又 は 転 移 性 薬 物 療 法 主 体 の 治 療 により 長 期 延 命 を 目 指 す 転 移 性 :1,000 人 3 次 治 療 ハーセプチン 化 学 療 法 HER2 陽 性 胃 がん:16,000 人 ( 胃 がん 罹 患 者 数 :110,000 人 HER2 陽 性 率 : 約 15%) 早 期 ( 手 術 可 能 ):14,000 人 一 部 が 再 発 早 期 ( 手 術 可 能 ) 手 術 および 補 助 療 法 ( 術 前 術 後 )により がんの 治 癒 を 目 指 す 化 学 療 法 再 発 :3,000 人 進 行 :2,000 人 うち 化 学 療 法 対 象 : 約 4,000 人 1 次 治 療 2 次 治 療 ハーセプチン 化 学 療 法 化 学 療 法 進 行 再 発 薬 物 療 法 主 体 の 治 療 により 長 期 延 命 を 目 指 す 12

14 HER2フランチャイズの 充 実 により 生 存 への 寄 与 拡 大 全 生 存 期 間 中 央 値 (MST, 月 ) 年 次 無 病 生 存 率 (DFS) 100% 80% 60% 40% 20% 74.3 % 80.6 % 0 転 移 性 又 は 再 発 乳 がん 1 次 治 療 1) 転 移 性 又 は 再 発 乳 がん 1 次 治 療 2) 転 移 性 又 は 再 発 乳 がん 2 次 治 療 3) 進 行 再 発 胃 がん 1 次 治 療 4) 0% 早 期 乳 がん アジュバント 5) 試 験 名 H0648g CLEOPATRA EMILIA ToGA HERA 対 照 群 ドセタキセル ドセタキセル +ハーセプチン ゼローダ +ラパチニブ ゼローダ or 5-FU +シスプラチン 観 察 試 験 群 ドセタキセル +ハーセプチン ドセタキセル +ハーセプチン +パージェタ カドサイラ ゼローダ or 5-FU +シスプラチン +ハーセプチン ハーセプチン 1 年 投 与 ハザード 比 HR=0.80 HR=0.68 HR=0.65 HR=0.74 HR=0.64 p 値 p=0.046 p= p<0.001 p= p< PFS( 月 ) 4.6 vs vs vs vs 6.7-1) Slamon DJ, et al. NEJM 2001; 344: ) ロシュ 社 資 料 3) Verma S, et al. NEJM 2012; 367: ) Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376: ) Smith I, et al. Lancet 2007; 369:

15 国 内 売 上 推 移 ( 億 円 ) (%) 9 月 発 売 4 月 発 売 早 期 乳 がん 承 認 薬 価 再 算 定 (-18%) 転 移 性 胃 がん 承 認 年 6 月 発 売 (3 月 期 ) 68 60mg 製 剤 発 売 (1-9) 287 カドサイラ パージェタ ハーセプチン 国 内 がん 領 域 売 上 におけるHER2 フランチャイズの 割 合

16 今 後 の 開 発 計 画 HER2 陽 性 乳 がん:11,000 人 ( 乳 がん 新 規 罹 患 者 数 :60,000 人 HER2 陽 性 率 : 約 18%) 一 部 が 再 発 早 期 ( 手 術 可 能 ) 手 術 および 補 助 療 法 ( 術 前 術 後 )により がんの 治 癒 を 目 指 す ハーセプチン(1 年 ) 化 学 療 法 APHINITY 試 験 : HER +PER + 化 学 療 法 + KAITLIN 試 験 :KAD+PER 早 期 ( 手 術 可 能 ):10,000 人 1 次 治 療 ハーセプチン パージェタ 化 学 療 法 再 発 :2,000 人 2 次 治 療 MARIANNE 試 験 :KAD+PER カドサイラ 転 移 性 :1,000 人 3 次 治 療 ハーセプチン 化 学 療 法 再 発 又 は 転 移 性 薬 物 療 法 主 体 の 治 療 により 長 期 延 命 を 目 指 す HER2 陽 性 胃 がん:16,000 人 ( 胃 がん 罹 患 者 数 :110,000 人 HER2 陽 性 率 : 約 15%) 早 期 ( 手 術 可 能 ):14,000 人 一 部 が 再 発 早 期 ( 手 術 可 能 ) 手 術 および 補 助 療 法 ( 術 前 術 後 )により がんの 治 癒 を 目 指 す 化 学 療 法 1 次 治 療 ハーセプチン 化 学 療 法 再 発 :3,000 人 2 次 治 療 JACOB 試 験 :HER+PER+ + 化 学 療 法 進 行 :2,000 人 うち 化 学 療 法 対 象 : 約 4,000 人 化 学 療 法 GATSBY 試 験 :KAD 進 行 再 発 薬 物 療 法 主 体 の 治 療 により 長 期 延 命 を 目 指 す 15

17 近 い 将 来 臨 床 利 用 が 期 待 されるレジメン 転 移 性 又 は 再 発 乳 がん 1 次 治 療 早 期 乳 がん アジュバント 試 験 名 MARIANNE 試 験 APHINITY 試 験 ステージ 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 治 験 第 Ⅲ 相 国 際 共 同 治 験 患 者 数 1,092 4,803 対 照 群 試 験 群 ハーセプチン +タキサン カドサイラ ±パージェタ 化 学 療 法 +ハーセプチン +プラセボ 化 学 療 法 +ハーセプチン +パージェタ 主 要 評 価 項 目 無 増 悪 生 存 期 間 (PFS) 無 病 生 存 期 間 (DFS) データ 公 表 時 期 2015 年 2016 年 16

18 抗 PD-L1 抗 体 RG7446(MPDL3280A)の 概 要 中 外 製 薬 株 式 会 社 オンコロシ ーライフサイクルマネシ メント 部 酒 井 三 木 夫

19 抗 PD-L1 抗 体 と 抗 PD-1 抗 体 の 作 用 機 序 抗 PD-L1 抗 体 腫 瘍 に 発 現 しているPD-L1とT 細 胞 に 発 現 して いるPD-1およびB7.1との 結 合 を 阻 害 二 つの 経 路 からT 細 胞 への 抑 制 性 シグナル 伝 達 を 阻 害 1, 2, 3) 抗 PD-L1 抗 体 は PD-L2とPD-1の 結 合 を 阻 害 し ないため 免 疫 系 の 恒 常 性 への 影 響 が 小 さく 自 己 免 疫 反 応 を 惹 起 し 難 いと 考 えられる 1) 抗 PD-1 抗 体 腫 瘍 に 発 現 しているPD-L1とT 細 胞 に 発 現 して いるPD-1の 結 合 を 阻 害 T 細 胞 への 抑 制 性 シグナルの 伝 達 を 阻 害 するが PD-L1とB7.1の 結 合 による 他 の 抑 制 性 シグナル 伝 達 は 阻 害 しない1, 2, 3) 抗 PD-1 抗 体 は PD-L2とPD-1の 結 合 を 阻 害 す ることにより 免 疫 系 の 恒 常 性 に 影 響 を 与 え 自 己 免 疫 反 応 を 惹 起 し 易 いと 考 えられる1, 4) 腫 瘍 細 胞 PD-L1 X PD-1 T 細 胞 B7.1 B7.1 PD-L1 X PD-1 PD-L2 腫 瘍 細 胞 PD-L1 PD-1 X B7.1 B7.1 PD-L1 T 細 胞 X PD-1 PD-L2 マクロファージ マクロファージ 1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res 2012; 18: ; 2. Paterson AM, et al. J Immunol 2011; 187: Yang J, et al. J Immunol 2011; 187: ; 4. Brahmer JR, et al. N Engl J Med 2012; 366:

20 様 々ながん 種 でのPD-L1の 発 現 状 況 PD-L1は 腫 瘍 細 胞 や 腫 瘍 に 浸 潤 している 免 疫 細 胞 に 広 く 発 現 がん 種 患 者 数 PD-L1の 発 現 率 1, 2, 3) 日 本 ) 免 疫 細 胞 ) ( %) Non-trial study 1, 2, *, ) 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 3) 免 疫 細 胞 * ) 腫 瘍 細 胞 ) 非 小 細 胞 肺 がん 107,241 45% 26% 24% 腎 細 胞 がん 21,130 20% 25% 10% 悪 性 黒 色 腫 NA 40% 36% 5% 膀 胱 がん 4) 19,219 N/A 27% 11% 頭 頸 部 扁 平 上 皮 がん 15,560 5) 33% 28% 19% 胃 がん 125,730 N/A 18% 5% 大 腸 がん 118,979 45% 35% 1% 膵 臓 がん 32,330 N/A 12% 4% PD-L1 陽 性 免 疫 細 胞 非 小 細 胞 肺 がん 1) PD-L1 陽 性 腫 瘍 細 胞 悪 性 黒 色 腫 1) * PD-L1 positive defined as patients with 5% tumour infiltrating immune cells positive for PD-L1; Surgical tumour specimens; PD-L1 positive defined as patients with 5% tumour cells positive for PD-1; 1. Kohrt H, et al. SITC 2013; 2. ロシュ 社 /ジェネンテック 社 資 料 ; 3. Herbst R, et al. Nature 2014; 515: ; 4. Powles T, et al. Nature 2014; 515: ; 5. がんの 統 計 2013( 国 立 がん 研 究 センターがん 対 策 情 報 センター) 19

21 国 内 開 発 中 の 抗 PD-L1 抗 体 / 抗 PD-1 抗 体 抗 PD-L1 抗 体 抗 PD-1 抗 体 RG7446 MEDI4736 MSB C Nivolumab Pembrolizumab 適 応 症 P1 P2 P3 申 請 承 認 非 小 細 胞 肺 がん 非 小 細 胞 肺 がん メルケル 細 胞 がん 胃 がん 非 小 細 胞 肺 がん 悪 性 黒 色 腫 腎 細 胞 がん 非 小 細 胞 肺 がん 頭 頸 部 がん 胃 がん 食 道 がん 非 小 細 胞 肺 がん 悪 性 黒 色 腫 複 数 の 臨 床 試 験 が 実 施 されている 場 合 は 最 も 開 発 ステージが 進 んでいるものを 記 載 20

22 PD-L1とコンパニオン 診 断 薬 各 社 が 異 なるコンパニオン 診 断 薬 を 開 発 しカットオフ 値 も 異 なる Nivolumab (apd-1) Pembrolizumab (apd-1) RG7446 (apd-l1) MEDI4736 (apd-l1) コンパニオン 診 断 薬 ( 抗 体 ) Dako/IHC (28-8) Dako/IHC (22C3) Ventana/IHC (SP142) Ventana/IHC (SP263) 使 用 細 胞 腫 瘍 細 胞 腫 瘍 細 胞 腫 瘍 浸 潤 免 疫 細 胞 (または 腫 瘍 細 胞 ) - カットオフ 値 PD-L1の 発 現 5% PD-L1 (cut-off) 1% PD-L1 (cut-off) 10% (IHC: 3) 5% (IHC: 2/3) 1% (IHC: 1/2/3) - ( 中 外 製 薬 資 料 ) 21

23 RG7446のグローバル 開 発 状 況 適 応 症 P1 P2 P3 非 小 細 胞 肺 がん( 単 独 療 法 / 併 用 療 法 ) 膀 胱 がん 腎 細 胞 がん( 単 独 療 法 / 併 用 療 法 ) 悪 性 黒 色 腫 固 形 がん( 単 独 療 法 / 併 用 療 法 ) 大 腸 がん 血 液 がん( 併 用 療 法 ) 臨 床 試 験 実 施 中 臨 床 試 験 計 画 中 (ロシュ 社 資 料 ) 22

24 非 小 細 胞 肺 がんにおける PD-L1の 発 現 状 況 に 応 じたRG7446の 奏 効 率 腫 瘍 に 浸 潤 した 免 疫 細 胞 のPD-L1が 高 発 現 のサブグループで 最 も 高 い 奏 効 率 1, 2) PD-L1の 発 現 状 況 ( 免 疫 細 胞 ) 奏 効 率 (%) 病 勢 進 行 (%) IHC 3 83 (5/6) 17 (1/6) IHC 2/3 46 (6/13) 23 (3/13) IHC (8/26) 38 (10/26) 全 対 象 患 者 ) 23 (12/53) 40 (21/53) PD-L1 発 現 状 況 不 明 の7 例 を 含 む 1. Soria JC, et al. ESMO 2013 (Abstract 3408) 2. Herbst R, et al. Nature 2014; 515:

25 局 所 進 行 転 移 性 非 小 細 胞 肺 がんに 対 する RG7446の 臨 床 試 験 FIR( 第 Ⅱ 相 ):PD-L1 陽 性 局 所 進 行 転 移 性 非 小 細 胞 肺 がん( 主 要 評 価 項 目 : 奏 効 率 ) PD-L1 陽 性 非 小 細 胞 肺 がん (n=130) RG7446 1,200mg 静 注 3 週 毎 BIRCH( 第 Ⅱ 相 ):PD-L1 陽 性 局 所 進 行 転 移 性 非 小 細 胞 肺 がん( 主 要 評 価 項 目 : 奏 効 率 ) PD-L1 陽 性 非 小 細 胞 肺 がん (n=635) RG7446 1,200mg 静 注 3 週 毎 POPLAR( 第 Ⅱ 相 ): 局 所 進 行 転 移 性 非 小 細 胞 肺 がん: 二 次 / 三 次 治 療 ( 主 要 評 価 項 目 : 全 生 存 期 間 ) 非 小 細 胞 肺 がん( 二 次 / 三 次 治 療 ) (n=287) ドセタキセル 75mg/m 2 静 注 3 週 毎 RG7446 1,200mg 静 注 3 週 毎 OAK( 第 Ⅲ 相 ): 局 所 進 行 転 移 性 非 小 細 胞 肺 がん: 二 次 治 療 ( 主 要 評 価 項 目 : 全 生 存 期 間 ) 非 小 細 胞 肺 がん( 二 次 治 療 ) (n=850) ドセタキセル 75mg/m 2 静 注 3 週 毎 RG7446 1,200mg 静 注 3 週 毎 一 次 治 療 および 補 助 化 学 療 法 での 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 は 準 備 中 (ClinicalTrials.gov) 24

26 膀 胱 がんにおける PD-L1の 発 現 状 況 に 応 じた 奏 効 率 ( 主 治 医 評 価 ) PD-L1の 発 現 状 況 ( 免 疫 細 胞 ) 奏 効 率 (%) (95% CI) PD-L1 陽 性 群 とPD-L1 陰 性 群 の 奏 効 率 (%) (95% CI) IHC 3 (n=10) 60 (27, 85) IHC 2 (n=23) 48 (27, 68) IHC 1 (n=24) 17 (6, 37) IHC 0 (n=12) 8 (0, 35) 52 (34, 69) 14 (6, 28) IHCのステータス 不 明 の1 例 を 含 まない IHC 2/3の 被 験 者 (ほとんどがプラチナ 製 剤 治 療 歴 有 )における 奏 効 率 は52% IHC 0/1の 被 験 者 における 奏 効 率 は14% 速 やかな 腫 瘍 縮 小 効 果 を 観 察 奏 効 した22 例 中 19 例 のデータカットオフ 時 点 で 腫 瘍 縮 小 効 果 が 持 続 中 無 増 悪 生 存 期 間 中 央 値 はIHC 2/3で24 週 間 IHC 0/1で8 週 間 Bellmunt J, et al. ESMO 2014 (Abstract 6984) 25

27 局 所 進 行 転 移 性 膀 胱 がんに 対 する RG7446の 臨 床 試 験 膀 胱 がんに 対 してFDAよりBreakthrough Therapy 指 定 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 PD-L1 陽 性 患 者 さんにおいて 高 い 奏 効 率 を 示 した 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 の 成 績 は 主 要 臨 床 試 験 への 移 行 の 根 拠 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 ( 主 要 評 価 項 目 : 奏 効 率 ) 局 所 進 行 転 移 性 膀 胱 がん (n=330) RG7446 1,200mg 静 注 3 週 毎 第 Ⅲ 相 臨 床 試 験 2014 年 中 に 開 始 予 定 日 本 からも 参 加 を 決 定 26

28 ACE910の 概 要 Antibody mimicking Coagulation factor Eight, by connecting factor 9 & 10 中 外 製 薬 株 式 会 社 フ ライマリーライフサイクルマネシ メント 部 茂 木 洋

29 血 友 病 Aとは 血 友 病 Aの 定 義 血 液 凝 固 第 VIII 因 子 (FVIII)の 先 天 的 欠 損 または 機 能 異 常 に 起 因 する 止 血 機 能 異 常 疾 患 ( 出 血 性 疾 患 ) 原 因 X 染 色 体 上 のFVIII 遺 伝 子 の 異 常 による 伴 性 劣 性 遺 伝 ( 頻 度 : 男 子 出 生 1 万 人 当 たり1 人 ) 症 状 打 撲 や 関 節 への 負 担 などが 原 因 で 生 じた 出 血 が 止 血 困 難 なため 大 きな 血 腫 となったり 外 傷 や 手 術 抜 歯 時 の 止 血 が 困 難 となる 血 友 病 患 者 さんのQOLを 低 下 させる 重 要 な 要 因 が 合 併 症 として の 関 節 症 重 症 中 等 症 軽 症 FVIII 活 性 ( 正 常 を100%) <1% 1~5% 5~40% 患 者 数 の 割 合 60% 15% 25% 出 血 イベントの 頻 度 年 に30 回 程 度 数 ヶ 月 に1 回 年 に1~2 回 National Hemophilia Foundation Hemophilia A GeneReviews 28

30 血 友 病 Aにおけるアンメットメディカルニーズ FVIII 補 充 療 法 予 防 療 法 : 患 者 の 約 半 数 が 実 施 ( 定 期 補 充 ) 週 3 回 静 脈 内 注 射 オンデマンド 療 法 ( 出 血 時 投 与 ) 1-3 回 / 出 血 時 静 脈 内 注 射 FVIII に 対 するインヒビターの 発 生 ( 抗 FVIII 抗 体 ):15-30% National Hemophilia Foundation バイパス 製 剤 の 投 与 (オンデマンド 療 法 または 予 防 療 法 ) 治 療 上 の 課 題 治 療 の 煩 雑 さ( 頻 繁 な 静 脈 内 注 射 ) 不 安 定 な 効 果 29

31 ACE910のコンセプト FVIII 代 替 バイスペシフィック 抗 体 作 用 メカニズム FVIIIa イメージ 図 FIXaとFXの 相 互 作 用 を 補 助 FXの 活 性 化 を 促 進 バイスペシフィック 抗 体 ACE910 血 液 凝 固 反 応 の 加 速 ACE910に 期 待 される 特 長 皮 下 注 射 長 い 半 減 期 長 い 投 与 間 隔 FVIIIインヒビターの 有 無 にかかわらない 効 果 FVIIIインヒビターを 誘 導 しない Kitazawa, et al. Nature Medicine 2012;18(10):1570 Sampei, et al. PLoS One 2013;8(2):e57479 Muto, et al. J Thromb Haemost 2014;12:206 30

32 第 I 相 臨 床 試 験 Part A Part B Part C 対 象 者 健 常 人 : 日 本 人 n=40 (placebo n=10) 健 常 人 : 白 人 n=24 (placebo n=6) 血 友 病 A 患 者 : 日 本 人 n=18 内 容 0.001~1 mg/kg(5 用 量 ) 単 回 投 与 による 個 体 間 用 量 漸 増 0.1~1 mg/kg(3 用 量 ) 単 回 投 与 による 個 体 間 用 量 漸 増 0.3~3 mg/kg(3 用 量 ) 反 復 投 与 による 個 体 間 用 量 漸 増 Q 4Q 1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q 3Q 4Q 1Q 2Q MAD 日 本 人 血 友 病 A 患 者 1*, 0.3** mg/kg 3*, 1** mg/kg 3 mg/kg * 初 回 投 与 量 ** 維 持 投 与 量 登 録 期 間 評 価 期 間 : 最 終 患 者 投 与 延 長 期 間 (Ph1/2 延 長 パート) ACE910の 健 康 成 人 及 び 血 友 病 A 患 者 を 対 象 とした 第 I 相 臨 床 試 験 および ACE910の 血 友 病 A 患 者 を 対 象 とした 第 I 相 臨 床 試 験 からの 継 続 投 与 試 験 要 綱 より 引 用 して 作 成 31

33 健 常 人 パート: 血 漿 中 ACE910 濃 度 の 推 移 血 漿 中 ACE910 濃 度 (μg/ml) mg/kg 0.3 mg/kg 0.1 mg/kg 0.01 mg/kg 実 線 : 日 本 人 点 線 : 白 人 Mean±SD ACE910 投 与 後 経 過 日 数 C max とAUCが 用 量 比 例 的 に 増 加 消 失 半 減 期 の 平 均 値 は28.3~34.4 日 日 本 人 と 白 人 の 薬 物 動 態 は 類 似 32

34 患 者 パート: Safety and Prophylactic Efficacy Profiles of ACE910, a Humanized Bispecific Antibody Mimicking the FVIII Cofactor Function, in Japanese Hemophilia A Patients Both without and with FVIII inhibitors: First-in-Patient Phase 1 Study Midori Shima 1, Hideji Hanabusa 2, Masashi Taki 3, Tadashi Matsushita 4, Tetsuji Sato 5, Katsuyuki Fukutake 6, Naoki Fukazawa 7, Shingo Maisawa 7, Koichiro Yoneyama 7, Keiji Nogami 1 1 Nara Medical University, 2 Ogikubo Hospital, 3 St. Marianna University School of Medicine Hospital, 4 Nagoya University Hospital, 5 University of Occupational and Environmental Health Hospital, 6 Tokyo Medical University Hospital, 7 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 33

35 患 者 背 景 とベースライン C-1コホートの 試 験 登 録 前 6カ 月 間 の 年 間 出 血 頻 度 が 他 のコホート (C-2 及 びC-3)に 比 べて 高 かったことを 除 いて コホート 間 で 患 者 背 景 に 大 きな 違 いは 認 めなかった 年 齢 中 央 値, 歳 ( 最 小 最 大 ) * 試 験 登 録 前 6カ 月 間 に3 回 以 上 の 自 然 出 血 を 発 現 した 関 節 C-1コホート n=6 32 (17-51) C-2コホート n=6 30 (12-58) C-3コホート n=6 33 (12-58) 18 歳 未 満 の 患 者 例 数 (%) 1 (16.7) 1 (16.7) 1 (16.7) 体 重 中 央 値 kg ( 最 小 最 大 ) 非 インヒビター 患 者 例 数 (%) インヒビター 患 者 例 数 (%) 試 験 登 録 前 6カ 月 間 の 年 間 出 血 頻 度 平 均 値 (SD) 中 央 値 ( 最 小 最 大 ) 60.4 ( ) 2 (33.3) 4 (66.7) 37.9 (25.2) 32.5 ( ) 56.1 ( ) 2 (33.3) 4 (66.7) 19.6 (9.8) 18.3 ( ) 66.0 ( ) 3 (50.0) 3 (50.0) 15.9 (11.9) 15.2 (0-32.5) 標 的 関 節 * 保 有 例 数 (%) 6 (100) 6 (100) 3 (50.0) 34

36 安 全 性 成 績 報 告 された 有 害 事 象 は 中 等 度 2 例 を 除 きすべて 軽 度 中 等 度 例 : 上 気 道 感 染 (C-2) 頭 痛 (C-3) いずれもACE910との 因 果 関 係 なし C-2コホートの1 例 が 軽 度 な 投 与 部 位 の 紅 斑 により 投 与 中 止 過 凝 固 に 関 連 する 有 害 事 象 及 び 凝 固 に 関 連 する 検 査 値 (D-dimer FDP TAT PT-INR)の 異 常 変 動 なし 出 血 時 オンデマンド 治 療 におけるFVIII 製 剤 またはバイパス 製 剤 との 併 用 時 においても 血 栓 塞 栓 症 の 発 現 なし 12 週 投 与 で 抗 ACE910 抗 体 の 発 現 なし 12 週 投 与 時 点 での 安 全 性 プロファイルは 良 好 35

37 臨 床 成 績 :12 週 投 与 後 の 年 間 出 血 頻 度 ( 平 均 ) 年 間 出 血 頻 度 ( 出 血 回 数 / 年 ) 全 出 血 合 計 19.6 関 節 内 出 血 15.9 試 験 登 録 前 6カ 月 C-1 mg/kg 1 C-2 mg/kg 3 C-3 mg/kg (0.3 mg/kg/week) (1 mg/kg/week) (3 mg/kg/week) C-1 mg/kg 1 C-2 mg/kg 3 C-3 mg/kg (0.3 mg/kg/week) (1 mg/kg/week) (3 mg/kg/week) 12 週 投 与 後 年 間 出 血 頻 度 は 全 コホートで 顕 著 に 減 少 C-2 C-3コホートにおける 関 節 内 出 血 を 完 全 にコントロール 36

38 第 Ⅰ 相 臨 床 試 験 患 者 パート:まとめ 安 全 性 週 一 回 3 mg/kg 投 与 までの 忍 容 性 は 良 好 12 週 の 投 与 期 間 中 における 抗 ACE910 抗 体 の 発 現 なし 薬 物 動 態 / 薬 力 学 的 反 応 血 漿 中 トラフ 濃 度 は 用 量 依 存 的 に 増 加 ACE910の 投 与 開 始 以 降 APTTの 短 縮 とトロンビン 生 成 の 促 進 が 確 認 された 効 果 ACE910の 週 一 回 皮 下 投 与 は FVIIIインヒビターの 有 無 に 関 わらず 重 症 血 友 病 Aにおいて 有 望 な 出 血 予 防 効 果 を 示 した 1mg/kgおよび3 mg/kg 投 与 群 では 12 週 の 投 与 期 間 中 に 関 節 内 出 血 の 報 告 なし ACE910は 静 脈 確 保 が 困 難 な 患 者 や FVIIIインヒビター 患 者 を 含 めた 全 血 友 病 A 患 者 に 対 し 効 果 的 で 利 便 性 の 高 い 予 防 療 法 の 選 択 肢 となることが 期 待 される 37

39 お 問 い 合 わせ 先 : 広 報 IR 部 報 道 関 係 の 皆 様 : メディアリレーションズグループ Tel : [email protected] 担 当 : 原 田 荒 木 吉 村 三 義 投 資 家 の 皆 様 : インベスターリレーションズグループ Tel : [email protected] 担 当 : 笹 井 櫻 井 清 水 時 田 熊 谷