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1 Med. Mycol. J. Vol. 52, , 2011 ISSN 原 著 神 経 ブロック 注 射 部 位 に 生 じた 原 発 性 皮 膚 Aspergillus calidoustus 感 染 症 の 例 佐 藤 之 恵 大 内 結 筋 野 和 代 矢 口 貴 志 鈴 木 亜 紀 子 佐 藤 友 隆 深 澤 奈 都 子 東 京 医 療 センター 皮 膚 科 千 葉 大 学 真 菌 医 学 研 究 センター 要 旨 神 経 ブロック 注 射 部 位 に 生 じた 皮 膚 アスペルギルス 症 の 例 を 経 験 したので 報 告 する.67 歳 女. 年 前 より 成 人 スティル 病, 間 質 性 肺 炎 でプレドニン, 免 疫 抑 制 剤 内 服 治 療 中 であった. 帯 状 疱 疹 後 神 経 痛 に 対 して 某 ペインクリニックで 左 腰 部 に 神 経 ブ ロック 注 射 を 施 行.その 後, 注 射 部 位 に 一 致 して 出 現 した 軽 度 圧 痛 のあるつの 皮 下 結 節 を 主 訴 に 当 科 を 紹 介 受 診.つを 切 除 生 検. 術 中, 結 節 内 部 より 緑 色 の 膿 汁 の 排 出 を 認 めた. 病 理 組 織 学 的 には 皮 下 組 織 に 著 明 な 好 中 球 浸 潤 があり, 膿 瘍 を 形 成 していた.PAS 染 色,Grocott 染 色 に 染 まる 菌 糸 を 認 め, 組 織, 膿 汁 の 真 菌 培 養 にて Aspergillus spp.が 分 離 され, 全 身 検 索 では 内 臓 病 変 なし. 原 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 と 診 断 した. 残 りのつを 全 摘 の 上,イトラコナゾールの 内 服 治 療 を 開 始 す るも 皮 下 膿 瘍 が 再 発. 分 離 培 養 された 真 菌 のリボゾーム RNA 遺 伝 子 の ITS 領 域 の 塩 基 配 列 の 解 析 で Aspergillus ustus と 同 定 し,その 後,37 での 発 育 およびβ-tubulin 遺 伝 子 の 塩 基 配 列 により A. calidoustus と 同 定 した. 文 献 上 の A. ustus およ び A. calidoustus の 薬 剤 感 受 性 に 従 い,テルビナフィン 内 服 に 変 更 しデブリードマンを 予 定 していたが, 間 質 性 肺 炎 の 急 性 増 悪 のために 永 眠 された. 神 経 ブロック 部 位 に 生 じた 原 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 はまれであるが, 免 疫 不 全 患 者 では 十 分 な 注 意 が 必 要 である. Key words: 皮 膚 アスペルギルス 症, 神 経 ブロック 注 射,Aspergillus ustus,aspergillus calidoustus, 遺 伝 子 診 断, イトラコナゾール(itaraconazole),テルビナフィン(terbinafine), 日 和 見 感 染 症 (opportunistic infection) 序 文 症 例 皮 膚 アスペルギルス 症 は 何 らかの 合 併 症 の 治 療 中, 免 疫 抑 制 状 態 に 発 症 する 1). 治 療 抵 抗 性 のことが 多 く 予 後 不 良 である. 今 回 われわれは 成 人 スティル 病, 間 質 性 肺 炎 でプレドニン, 免 疫 抑 制 剤 内 服 治 療 中 に 神 経 ブロック 注 射 部 位 に 生 じた Aspergillus calidoustus による 原 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 の 例 を 経 験 したので 報 告 す る. 患 者 :67 歳 女 性. 主 訴 : 左 腰 部 の 皮 下 結 節. 家 族 歴 : 特 記 すべき 事 なし. 既 往 歴 : 年 前 より, 成 人 スティル 病, 間 質 性 肺 炎 で プレドニゾロン 12 mg/day,タクロリムス 3 mg/day 内 服 中 であった. 現 病 歴 :2009 年 月, 左 腰 部 帯 状 疱 疹 を 発 症. 帯 状 疱 疹 後 神 経 痛 でペインクリニックを 受 診.2009 年 月,10 月,11 月 に 左 腰 部 に 神 経 ブロック 注 射 を 施 行 された.そ の 後 注 射 部 位 に 皮 下 結 節 を 自 覚 するようになり, 当 科 を 別 刷 請 求 先 : 佐 藤 之 恵 東 京 都 目 黒 区 東 が 丘 東 京 医 療 センター 皮 膚 科 受 付 : 月 19 日,2011 年, 受 理 : 月 25 日,2011 年

2 240 Medical Mycology Journal 第 52 巻 第 号 平 成 23 年 Fig. 1. Three subcutaneous nodes onthe left back at first visit. Fig. 2. Granuloma was observed in the dermis(hematoxylin &eosin stain). Fig. 3. Abundant septate hyphae(periodic acid- Schiff stain). Fig. 4. Abundant septate hyphae(grocott-methenamine stain). 紹 介 受 診 となった. 初 診 時 現 症 : 左 腰 部 に 神 経 ブロック 注 射 部 位 に 一 致 し て 帯 状 に,ヶ 所,22 15 mm,9 7 mm,18 12 mm の 皮 下 結 節 を 認 めていた. 可 動 性 良 好 で 弾 性 硬 であり, 軽 度 圧 痛 を 認 めていたが, 発 赤 熱 感 は 認 めていなかった (Fig. 1). 血 液 検 査 所 見 :WBC8,500/μ(seg 87.4%,band 2.5%, lympho 7.0%, eosino 3.0%, baso 0.0%), RBC /μl,plt /μl,gpt 25 U/l, CRP 0.1 mg/dl,β-d-グルカン72.3pg/ml( 正 常 値 20 pg/ml 以 下 ). 超 音 波 検 査 所 見 :ヶ 所 ともに 皮 下 直 下 に 2 cm まで の, 類 円 形, 内 部 不 均 一 な 腫 瘤 を 認 め, 神 経 鞘 腫, 脂 肪 腫 などを 考 え, 診 断 のためにつ 摘 出 した. 術 中 所 見 : 結 節 内 部 より 緑 色 の 膿 汁 の 排 出 を 認 めた. 結 核 菌 や 真 菌 による 感 染 症 を 疑 った. 病 理 組 織 学 的 検 査 :HE 染 色 では 皮 下 組 織 に 壊 死 組 織 と 著 明 な 好 中 球 浸 潤 を 示 す 膿 瘍 を 散 見 し, 肉 芽 腫 を 形 成 していた(Fig. 2).PAS 染 色 で 赤 く 染 まる 真 菌 要 素 を 認 めた(Fig. 3).Grocott 染 色 で 黒 く 染 まる 多 数 の 分 節 を 有 する 菌 糸 を 認 めた(Fig. 4).グラム 染 色,チール ニールゼン 染 色 は 陰 性 であった. 菌 学 的 検 査 :2010 年 月, 膿 汁 と 結 節 壁 の 一 部 の 真 菌 培 養 を 行 った. 組 織 をサブローデキストロース 寒 天 培 地 に 接 種 し 27 で 週 間 培 養 したところ, 表 は 白 色 から 灰 白 色 のコロニーを, 裏 は 黄 色 から 褐 色 のコロニーを 形 成 した(Fig. 5). 臨 床 分 離 株 IFM のポテト デキス トロース 寒 天 培 地,25, 日 間 の 培 養 では 放 射 状 から 緩 やかな 円 柱 状 の 分 生 子 頭, 褐 色, 滑 面 の 胞 子 柄, 列 のアスペルジラ, 暗 黄 色 から 褐 色, 球 形, 刺 状 の 分 生 子 を 認 めた(Fig. 6).また,37 で 生 育 可 能 であった. 以 上 より Aspergillus section Usti に 属 すると 考 えられ た. 残 りヶ 所 の 皮 下 結 節 も 切 除 したが, 同 様 の 所 見 で あった. 全 身 検 索 では 内 臓 病 変 を 認 めず, 自 験 例 を 原 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 と 診 断 した.その 後,2010 年 月 に 再 発 した 皮 下 膿 瘍 の 膿 から IFM 株 を, 月 に 剖 検 時 に 皮 下 膿 瘍 から IFM 株 を 分 離 したが, 株 ともほぼ 同 じ 形 態 的 性 状 を 示 した. 治 療 および 経 過 : 病 変 全 摘 出 後 に,イトラコナゾール 200 mg/day の 内 服 を 開 始 するも, 腰 部 手 術 部 位 からの 排 膿 が 続 き, 増 悪 していった(Fig. 7). 塩 基 配 列 による 同 定 : 遺 伝 子 解 析 による 真 菌 同 定 検 査 を 進 めた.IFM 株 のゲノム DNA を 抽 出 し,ユニ バーサルプライマー(ITS1, ITS4)を 用 い 約 600 bp の

3 Med. Mycol. J. Vol. 52(No. 3), Fig. 5. Colonies of the culture with Sabouraud agar. Fig. 6. Aspergillus calidoustus IFM Fig. 7. Clinical features after treatment with oral itraconazole. 5.8 SrDNA を 含 む internal transcribed spacer(its) 領 域 を PCR 法 にて 増 幅 し,DNA シークエンサーを 用 い て 塩 基 配 列 を 決 定 した 2).Blast 検 索 (http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/blast/)の 結 果,Aspergillus ustus として 登 録 されている 菌 株 との 相 同 性 が 高 く,そ の 中 でも UOA/HCPF 9236 株 (FJ878630)と 最 も 高 い 相 同 性 (99.6%)を 示 した.さらに,β-tubulin 遺 伝 子 の 部 分 塩 基 配 列 をプライマー Bt2a,Bt2b 3) を 使 用 して 決 定 し,BLAST 検 索 の 結 果,タイプ 由 来 株 Aspergillus calidoustus CBS (FJ624456)と 100% 一 致 した 4) また,IFM 株,IFM 株 においてもβ -tubulin 遺 伝 子 の 部 分 塩 基 配 列 は IFM 株 と 一 致 した.さらに 37 培 養 で 陽 性 であることと 合 わせて 本 菌 株 を A. calidoustus と 同 定 した. 治 療 および 経 過 :A. ustus および A. calidoustus は 文 献 上 4,5) イトラコナゾールに 抵 抗 性 でテルビナフィン に 感 受 性 を 認 めるため,テルビナフィン 125 mg/day の 内 服 治 療 に 変 更 し,voriconazole 点 滴 治 療 も 併 用 した が, 間 質 性 肺 炎 の 急 性 増 悪 により 日 後 に 永 眠 された. 病 理 解 剖 所 見 : 左 腰 部 原 発 巣 より A. ustus が 再 度 検 出 された. 肺 など 内 臓 からは 検 出 されなかった. 肺 の 組 織 より Pneumocystis jiroveci およびサイトメガロウイ ルス 感 染 が 判 明 し, 死 因 は 感 染 による 間 質 性 肺 炎 の 増 悪 と 考 えられた.

4 242 Medical Mycology Journal 第 52 巻 第 号 平 成 23 年 Table 1. Author Year Age/ Sex Site Past history Treatment Outcome our case /F left back adult-onset Still disease on tacrolimus and prednisolone with nerve block therapy for post herpetic pain failed oral itraconazole therapy after surgical debridement / a combination of voriconazole and terbinafine Krishnan- Natesan S 5) /M right lower quadrant of the abdomen, near a previous peritoneal dialysis catheter renal transplant recipient on tacrolimus and prednisolone failed itraconazole therapy / surgical debridement and a combination of voriconazole and terbinafine no recurrence Vagefi PA 6) /M right leg α1-anti-trypsin deficiency underwent single-lung transplantation a combination of intrevenous liposomal amphotericin B, caspofungin and topical terbinafine cream, with a concomitant reduction in immunosuppression responded to the combination Nakai K 7) /F right cheek myelodysplastic syn- amphotericin B drome underwent reduced-intensity stem cell transplantation Gené J 8) /F dorsum of left wrist right frontotemporal astrocytoma with dexamethasone(4.5 mg/day)domestic accident at home itraconazole Ricci RM 9) /F left arm chronic obstructive pulmonary disease with prednisolone(30 mg/day)an erosion from a plastic identification bracelet itraconazole Stiller MJ 10) /M arm and leg liver transplant recipient with endstage hepatitis C-induced cirrhosis receiving FK-506 Trauma to the patient's arm from tape and an arm board, and to the leg from an occlusive brace intravenous amphotericin B and topical terbinafine cream 薬 剤 感 受 性 試 験 : 各 種 抗 真 菌 剤 に 対 する 最 小 生 育 阻 止 濃 度 MIC の 測 定 には 酵 母 様 真 菌 FP 栄 研 ( 栄 研 化 学 ( 株 ) 製 )を 使 用 した.CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute)M38A-2( 糸 状 菌 )ガイドライン に 準 拠 して 実 施 した. 被 検 菌 は 試 験 前 に 新 たに 培 養 し, 界 面 活 性 剤 (0.05% Tween 80) 添 加 滅 菌 蒸 留 水 で 懸 濁 後, 脱 脂 綿 で 濾 過 し 分 生 子 を 集 め cells/ml に 調 整 した.27 で 培 養, 判 定 は 培 養 48 時 間 後 に 行 った. 菌 株 とも 各 種 抗 真 菌 剤 に 対 する MIC はほぼ 同 等 の 値 を 示 し,micafungin に 対 し 0.25 g/ml,amphotericin B に 対 し 2-4 g/ml,flucytosine に 対 し 32 g/ml,fluconazole に 対 し> 64 g/ml,itraconazole に 対 し>8 g/ml,voriconazole に 対 し>8 g/ml,miconazole に 対 し 8 g/ml であった. 考 察 A. ustus による 原 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 は 現 在 までに 自 験 例 を 含 め 例 5 10) の 報 告 がある(Table 1). いずれも 何 らかの 合 併 症 治 療 中, 免 疫 抑 制 状 態 に 発 症 し ていた. 注 射 部 位 に 発 症 した 症 例 の 報 告 は 認 めなかっ た. 自 験 例 では 神 経 ブロック 部 位 に 一 致 していることか

5 Med. Mycol. J. Vol. 52(No. 3), ら, 環 境 中 の A. calidoustus がブロック 注 射 時 に 皮 下 に 埋 め 込 まれた 医 原 性 の 発 症 を 考 えた.ただし 同 じ 医 療 機 関 で 神 経 ブロックを 施 行 された 患 者 での 発 生 はない. 治 療 はアムホテリシンBの 点 滴 やテルビナフィンとボリ コナゾールの 併 用 および 局 所 デブリードマンなどの 治 療 が 有 効 であったとの 報 告 5) がある.A. ustus による 皮 膚 アスペルギルス 症 はまれであるが, 近 年 増 加 傾 向 であ る. 近 年 A. ustus は, 分 子 系 統 的 な 相 違,37 以 上 での 発 育 などによって 再 分 類 され, 過 去 臨 床 から 分 離 され A. ustus として 報 告 されていたものの 多 くが,A. calidoustus に 移 されている 4).A. calidoustus ではア ゾールに 耐 性 であり, 菌 種 によって 薬 剤 感 受 性 が 異 なる ことから 積 極 的 な 培 養 や 分 子 生 物 学 的 検 査 での 同 定 が 望 まれる. 自 験 例 のように 免 疫 抑 制 状 態 では 難 治 のことが 多 く, 予 後 不 良 であるが, 上 記 報 告 例 のように 治 療 効 果 のある 場 合 もある. 自 験 例 では 病 理 解 剖 により 直 接 死 因 は Pneumocystis jiroveci およびサイトメガロウイルス 感 染 による 間 質 性 肺 炎 の 増 悪 と 考 えられた. 免 疫 抑 制 状 態 では, 極 度 の 易 感 染 性 状 態 ととらえ, 皮 膚 のアスペル ギルス 感 染 を 同 定 した 時 点 で, 日 和 見 感 染 に 細 心 の 注 意 を 払 い 11,12), 定 期 的 な 内 臓 病 変 の 検 索 や, 内 科 との 綿 密 な 連 携 をはかるなど, 早 期 発 見, 早 期 治 療 に 努 めるべき だと 反 省 した. 今 後 の 診 療 にいかしていきたい. 本 稿 の 要 旨 は 第 54 回 日 本 医 真 菌 学 会 総 会 において 発 表 した. 文 献 1) 稲 垣 千 恵, 野 田 智 子, 柴 垣 亮, 池 田 佳 弘 : 皮 膚 アスペル ギルス 症 の 例. 臨 皮 61: , )Ouchi T, Nagao K, Hata Y, Otuka T, Inazumi T: Trichophyton tonsurans infection manifesting as multiple concentric annular erythemas. J Dermatol 32: , )Glass NL, Donaldson GC: Development of primer sets designed for use with the PCR to amplify conserved genes from filamentous ascomycetes. Appl Envir Microbiol 61: , )Varga J, Houbraken J, Van Der Lee HA, Verweij PE, Samson RA: Aspergillus calidoustus sp nov, Causative agent of human infections previously assigne to Aspergillus ustus. Eukaryotic Cell 7: )Krishnan-Natesan S, Chandrasekar PH, Manavathu EK, Revankar SG: Successful treatment of primary cutaneous Aspergillus ustus infection with surgical debridement and acombination of voriconazole and terbinafine. Diagn Microbiol Infect Dis 62: , )Vagefi PA, Cosimi AB, Ginns LC, Kotton CN: Cutaneous Aspergillus ustus in a lung transplant recipient: emergence of anew opportunistic fungal pathogen. J Heart Lung Transplant 27: , )Nakai K, Kanda Y, Mineishi S, Hori A, Chizuka A, Niiya H, Tanimoto T, Ohnishi M, Kami M, Makimoto A, Tanosaki R, Matsuno Y, Yamazaki N, Tobinai K, Takaue Y: Primary cutaneous aspergillosis caused by Aspergillus ustus following reduced-intensity stem cell transplantation. Ann Hematol 81: , )Gené J, Azón-Masoliver A, Guarro J, De Febrer G, Martínez A, Grau C, Ortoneda M, Ballester F: Cutaneous infection caused by Aspergillus ustus, an emerging opportunistic fungus in immunosuppressed patients. J Clin Microbiol 39: )Ricci RM, Evans JS, Meffert JJ, Kaufman L, Sadkowski LC: Primary cutaneous Aspergillus ustus infection: second reported case. J Am Acad Dermatol 38: )Stiller MJ, Teperman L, Rosenthal SA, Riordan A, Potter J, Shupack JL, Gordon MA: Primary cutaneous infection by Aspergillus ustus in a 62-year-old liver transplant recipient. J Am Acad Dermatol 31: ) 小 野 紀 子, 稲 本 伸 子, 鈴 木 幸 男, 石 井 恵 美, 森 永 正 二 郎, 陳 科 栄 : 多 彩 皮 疹 を 呈 した 続 発 性 皮 膚 アスペルギルス 症 の 例. 臨 皮 61: , ) 竹 尾 直 子, 仙 波 京 子, 佐 藤 俊 宏, 大 塚 英 一, 山 崎 透, 亀 井 歩, 小 松 栄 ニ: 皮 下 膿 瘍 型 深 在 性 皮 膚 アスペルギル ス 症 の 例. 皮 膚 臨 床 47: , 2005.

6 244 Medical Mycology Journal 第 52 巻 第 号 平 成 23 年 A Case of Primary Cutaneous Aspergillus caldioustus Infection Caused by Nerve Block Therapy Yukie Sato 1, Kazuyo Suzino 1, Akiko Suzuki 1, Natsuko Fukasawa 1 Yui Ouchi 1, Takashi Yaguchi 2, Tomotaka Sato 1 1 Department of Dermatology, National Hospital Organization Tokyo Medical Center Meguro Tokyo, Japan. 2 Medical Mycology Research Center, Chiba University We report a case of primary cutaneous Aspergillus caldioustus infection caused by nerve block therapy. A 67-year-old Japanese woman had been treated with oral predonisolon and tacrolimus for adult-onset Still disease and interstitial pneumonia. She presented with a 2-month-history of the lesions on the left back. A biopsy specimen from the skin lesion revealed granulomatous inflammation with hyphae. Culture of the pus and the skin specimen confirmed the diagnosis of cutaneous Aspergillus infection. The sequence of β- tubulin genewas analyzed to confirm the mycological diagnosis and the causative agent wasidentified as A. caldioustus. The patient was treated with surgical removal of the lesions and oral 200 mg/day itraconazole but she of infectious interstitial pneumonia due to Pneumocystis jiroveci and Cytomegalovirus infection Percutaneous infection may have been responsible for the incidence of localized infection. There was no evidence of systemic aspergillosis. A. caldioustus is an emerging opportunistic fungal pathogen in immunocompromised patients. Immunocompromised patients who have persistent traumatic atypical skin lesion need to be ruled out of such rare fungus infection. An opportunistic infection in Immunocompromised patients can be life-threatening and prompt treatment based on accurate diagnosis is important.