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1 市 民 公 開 講 座 てんかんの 病 態 と 薬 物 治 療 東 邦 大 学 医 療 センター 佐 倉 病 院 小 児 科 舘 野 昭 彦

2 本 日 の 内 容 は 1.てんかんの 診 断 と 治 療 について 発 作 分 類 と てんかんおよびてんかん 症 候 群 は 異 なります 2. 頻 用 される 薬 剤 の 特 徴 について 3. 妊 娠 就 労 自 動 車 免 許 取 得 等 の 問 題 以 上 は 小 児 科 医 の 立 場 からであります 1

3 てんかんを 病 んでいた 歴 史 上 の 人 物 には シーザー ( 大 発 作 映 画 クレオパトラ) ジャンヌ ダルク ( 神 の 声 汝 の 助 けが 必 要 ) ゴッホ? (メニエール 症 候 群 もあった?) ドストエフスキー:ドストエフスキー 症 候 群 疑 わしい 人 には? 釈 迦 ソクラテス アレキサンダー 大 王 パスカル ナポレオン ヘンデル ジョイナー エリザベス テイラー 黒 澤 明 大 江 光 など

4 てんかんの 診 断 および 治 療

5 てんかん 1.てんかんとは 慢 性 の 脳 の 病 気 で 大 脳 の 神 経 細 胞 が 過 剰 に 興 奮 するために 脳 の 症 状 ( 発 作 )が 反 復 性 (2 回 以 上 )におこるものである 2. 発 作 は 突 然 に 起 こり 普 通 とは 異 なる 身 体 症 状 や 意 識 運 動 および 感 覚 の 変 化 が 生 じる 明 らかなけいれんであ ればてんかんの 可 能 性 は 高 い 3. 主 に 脳 波 検 査 や 頭 部 CT/MRI 等 の 画 像 検 査 などで 発 作 を 分 類 し 正 しい 診 断 名 に 至 る 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドライン

6 1. 定 義 てんかん 症 候 群 epilepsy & epileptic syndrome 脳 の 異 常 放 電 に 基 づく 反 復 性 の 発 作 であり 脳 波 異 常 を 呈 する 慢 性 疾 患 である 2. 原 因 1) 特 発 性 ( 遺 伝 性 のものを 含 む) 2) 潜 因 性 ( 原 因 が 特 定 できない) 3) 二 次 性 続 発 性 ( 基 礎 疾 患 を 有 する) 3. 分 類 1) 部 分 発 作 ( 局 在 関 連 性 けいれん): 脳 波 上 てんかん 波 の 局 在 性 を 有 する さらに 脳 全 体 に 拡 がる 場 合 を 二 次 性 全 般 化 という 2) 全 般 発 作 : 脳 波 上 てんかん 波 がび 慢 性 に 拡 がる 表 現 系 は 全 身 性 である

7 けいれんとしての 主 訴 発 作 型 分 類 強 直 けいれん 間 代 けいれん 脱 力 発 作 失 立 発 作 自 動 症 感 覚 性 発 作 自 律 神 経 発 作 意 識 消 失 発 作 複 雑 部 分 発 作

8 てんかん 患 者 を 取 り 巻 く 状 況 てんかんは 患 者 数 が 多 く わが 国 では 人 口 の 約 0.8%にあたる 約 100 万 人 の 患 者 がいるといわれている したがって てんかん 治 療 に 携 わる 臨 床 医 はてんかんを 専 門 とする 医 師 だけでは 不 十 分 であり 専 門 医 以 外 の 多 く の 医 師 が 診 療 にあたっているのが 現 況 である (てんかん 治 療 ガイドライン2010) 高 い 有 病 率 に 比 して 専 門 医 数 の 少 なさや 診 療 レベルの 地 域 差 など, 解 決 すべき 課 題 も 多 い ( 週 間 医 学 会 新 聞 第 2951 号 2011 年 10 月 31 日 第 45 回 日 本 てんか ん 学 会 ) 参 考 日 本 てんかん 学 会 専 門 医 数 388 人 (2012 年 1 月 1 日 現 在 ) 7

9 てんかんの 発 病 率 累 積 発 病 率 および 有 病 率 : 年 齢 別 発 病 率 ( 10 万 人 当 た り ) 米 国 ミネソタ 州 Rochester 発 病 率 累 積 発 病 率 有 病 率 累 積 発 病 率 有 病 率 ( % ) 年 齢 8 松 下 正 明 編 : 臨 床 精 神 医 学 講 座 9-てんかん-1988, P より

10 てんかんの 診 断 から 治 療 へのプロセス てんかん 発 症 発 作 型 診 断 部 分 発 作 全 般 発 作 てんかん 分 類 診 断 抗 てんかん 薬 治 療 開 始 判 断 抗 てんかん 薬 選 択 年 齢 脳 波 所 見 画 像 所 見 知 能 検 査 など ( 重 要 ) 初 回 発 作 isolated seizure の 評 価 無 治 療 経 過 観 察 難 治 てんかん 外 科 再 発 発 発 作 抑 制 (3~4 年 ) 抗 てんかん 薬 減 量 治 療 終 結 9

11 てんかん 発 作 分 類 非 てんかん てんかん 失 神 片 頭 痛 心 因 性 中 毒 性 代 謝 性 全 般 発 作 強 直 間 代 発 作 強 直 発 作 間 代 発 作 けいれん 性 部 分 発 作 単 純 部 分 複 雑 部 分 脳 血 管 性 欠 神 発 作 ミオクロニー 発 作 非 けいれん 性 二 次 性 全 般 化 脱 力 発 作 10 International League Against Epilepsy, Commission on Classification and Terminology. Epilepsia. 1981;22:

12 てんかんおよびてんかん 症 候 群 分 類 (ILAE, 1989) 特 発 性 局 在 関 連 てんかん 小 児 良 性 ローランドてんかん など ほぼ100% 寛 解 特 発 性 全 般 てんかん 小 児 欠 神 てんかん 若 年 性 ミオクローヌスてんかん など 80% 寛 解 症 候 性 局 在 関 連 てんかん 症 候 性 潜 因 性 全 般 てんかん 側 頭 葉 てんかん 後 頭 葉 てんかん ウエスト 症 候 群 レノックス ガストー 症 候 群 など など 50~60% 寛 解 20% 寛 解 11

13 てんかんの 薬 物 療 法 てんかんネットワーク

14 てんかん 包 括 医 療 における 小 児 科 医 の 役 割 適 切 な 診 断 および 評 価 ( 発 作 型 てんかん 症 候 群 分 類 ) 適 切 な 薬 物 療 法 ( 選 択 投 与 法 など) 治 療 目 標 seizure freedom の 提 示 (すべての 患 者 に おいて 最 終 到 達 目 標 ではないことにも 注 意 する) 薬 剤 の 有 効 性 とアドヒアランスの 把 握 治 療 日 常 生 活 学 業 就 業 などに 関 する 包 括 的 指 導 助 言 患 者 自 身 の 掌 握 度 の 評 価 ( 発 作 の 危 険 性 妊 娠 催 奇 形 性 自 殺 行 為 予 後 などについての 理 解 ) 治 療 に 関 する 最 新 情 報 の 提 供 (ガイドライン リーフレ ットの 活 用 を 含 めて) 患 者 の QOL とレジリエンスの 支 援 包 括 医 療 におけるコーデイネーターの 役 割 13

15 患 者 さんは こんなところも 悩 んでいます てんかん 患 者 は 主 治 医 の 予 想 を 超 えています 精 神 症 状 : 神 経 質 またはイライラしやすくなった( 医 師 / 患 者 ) 常 に 2.3 % / 13.1 % しばしば 14.8 % / 23.9 % 眠 気 : 眠 気 が 出 るようになった( 医 師 / 患 者 ) 常 に/しばしば 9.8 % / 33.3 % 時 には 27.2 % / 21.8 % 認 知 機 能 ( 医 師 / 患 者 ) 物 覚 えが 悪 くなった 常 に/しばしば 4.0 % / 21.5 % 時 には 13.6 % / 16.4 % 2. 集 中 できなくなった 常 に/しばしば 2.6 % / 13.6 % 時 には 13.3 % / 24.6 % 女 子 / 女 性 の 場 合 には? 美 容 生 理 妊 娠 など ( 粟 屋 ら 2008)

16 てんかん 薬 物 療 法 の 実 際 てんかんの 薬 物 治 療 方 針 1. 発 作 型 とてんかん 症 候 群 の 正 確 な 診 断 に 基 づく 薬 剤 選 択 i) 発 作 症 状 ( 適 切 な 病 歴 聴 取 から) ii) 脳 波 および 画 像 検 査 等 の 検 査 所 見 以 上 より 発 作 型 分 類 てんかん 症 候 群 の 分 類 を 行 う 局 在 関 連 てんかん( 部 分 てんかん)と 全 般 てんかんに 大 別 部 分 てんかん:カルバマゼピン ゾニサミド ラミクタール イーケプラなど 全 般 てんかん:バルプロ 酸 Na ゾニサミドなど 2. 抗 てんかん 薬 の 臨 床 薬 理 動 態 に 基 づいた 治 療 投 与 量 治 療 域 の 血 中 濃 度 半 減 期 ピーク 時 間 作 用 機 序 相 互 作 用 年 齢 と 薬 物 動 態 副 作 用

17 年 代 順 にみた 米 国 における 抗 てんかん 薬 の 歴 史 薬 剤 数 本 邦 における 新 規 抗 てんかん 薬 の 承 認 - 付 加 的 治 療 薬 として 承 認 - 合 理 的 多 剤 併 用 療 法 2010 年 2007 年 クロバザム * レベチラセタム オクスカルバゼピン チアガビン フォスフェニトイン トピラマート ガバペンチン フェルバメート ラモトリギン ビガバトリン ゾニサミド パルプロ 酸 * カルバマゼピン 2006 年 2008 年 5 エトスクシミド ベンゾジアゼピン 0 ブロマイド プリミドン フェノバルビタール フェニトイン *ゾニサミド クロバザム: 本 邦 での 発 売 時 期 岩 佐 博 人, 土 嶺 章 子, 兼 子 直 : 臨 床 精 神 医 学 33(3): ,

18 我 が 国 における 標 準 的 な 抗 てんかん 薬 一 次 選 択 薬 剤 カルバマゼピン(テグレトール) エトサクシミド(ザロンチン) フェノバルビタール プリミドン(マイソリン) ヒダントイン (アレビアチン) バルプロ 酸 (デパケン) (わが 国 では ゾニサミド(エクセグラン)は 標 準 薬 の 位 置 づけ) これらで 約 7 割 は 発 作 の 寛 解 が 期 待 できる 新 規 抗 てんかん 薬 ラモトリギン(ラミクタール) レベチラセタム(イーケプラ) トピラマート(トピナ)など 17

19 小 児 思 春 期 のてんかんと 治 療 I Q4-5. 部 分 発 作 にカルバマゼピンを 十 分 量 使 用 しても 発 作 が 再 発 した 場 合 には 次 になにを 使 用 すべきか 部 分 発 作 既 存 の 抗 てんかん 薬 新 規 抗 てんかん 薬 カルバマゼピンが 無 効 な 場 合 は ゾニサミド フェニトイン クロバザム プリミドン フェ ノバールの 中 で 副 作 用 Plofile(*)を 考 慮 して 選 択 する この 中 で ゾニサミド クロバザムが 推 奨 される 新 規 抗 てんかん 薬 としては ラモトリギン トピラマート ガバペンチンの 中 から 選 択 する 推 奨 グレード C C *フェノバールは 幼 児 ~ 学 童 において 多 動 衝 動 性 などの 認 知 行 動 学 的 副 作 用 をきたす 可 能 性 が 指 摘 されて いる また フェニトインは 歯 肉 肥 厚 多 毛 などの 美 容 上 の 副 作 用 が 顕 著 であり 女 児 には 慎 重 に 投 与 する 必 要 がある 18 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドライン 2010

20 小 児 思 春 期 のてんかんと 治 療 II Q4-5. 全 般 発 作 にバルプロ 酸 を 十 分 量 使 用 しても 発 作 が 再 発 した 場 合 には 次 になにを 使 用 すべきか 全 般 発 作 全 般 強 直 間 代 発 作 (GTCS) 欠 神 発 作 ミオクロニー 発 作 バルプロ 酸 の 次 の 薬 剤 に 関 してはカルバマゼピン フェノバー ル フェニトインの 中 で 副 作 用 Profile(*)を 考 慮 して 選 択 する この 中 でカルバマゼピンを 推 奨 する バルプロ 酸 とエトスクシミド バルプロ 酸 とラモトリギンでは 欠 神 発 作 に 対 する 有 効 性 に 有 意 差 はない この 中 で エトスクシミドあるいはラモトリギンが 推 奨 される エビデンスは 低 いが ミオクロニー 発 作 にはバルプロ 酸 クロナゼパム クロバザムが 若 年 ミオクロニーてんかんにはバルプロ 酸 が 推 奨 されているの で バルプロ 酸 の 次 にはクロナゼパム クロバザム ラモトリギ ンが 選 択 される 推 奨 グレード C B C C *フェノバールは 幼 児 ~ 学 童 において 多 動 衝 動 性 などの 認 知 行 動 学 的 副 作 用 をきたす 可 能 性 が 指 摘 され ている また フェニトインは 歯 肉 肥 厚 多 毛 などの 美 容 上 の 副 作 用 が 顕 著 であり 女 児 には 慎 重 に 投 与 す る 必 要 がある 19 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドライン 2010

21 成 人 てんかんの 薬 物 療 法 I CQ3-4. 新 規 発 症 の 全 般 てんかんでの 選 択 薬 はなにか 避 ける 薬 物 はなにか 全 般 てんかん 第 1 選 択 推 奨 グレード 諸 全 般 発 作 に 対 して バルプロ 酸 が 第 一 選 択 薬 として 推 奨 され る B 第 2 選 択 新 規 抗 てんかん 薬 第 二 選 択 薬 として 欠 神 発 作 にエトスクシミド ミオクロニー 発 作 にクロナゼパム 強 直 間 代 発 作 にフェノバールが 推 奨 される クロバザム フェニトインも 候 補 となり 得 る 新 規 抗 てんかん 薬 (クロバザム ガバペンチン トピラマート ラモ トリギン レベチラセタム)の 中 では 強 直 間 代 発 作 にバルプロ 酸 に 次 いでラモトリギン トピラマート 次 いでレベチラセタムが 推 奨 される 欠 神 発 作 には 既 存 薬 に 次 いでラモトリギン ミオクロニー 発 作 に はバルプロ 酸 に 次 いでレベチラセタムが 推 奨 される B B 症 候 性 全 般 てんかん 症 候 性 全 般 てんかんでは クロバザム ゾニサミドなども 考 慮 する B 20 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドライン 2010

22 成 人 てんかんの 薬 物 療 法 II CQ3-8. 高 齢 発 症 での 選 択 薬 はなにか 部 分 発 作 部 分 発 作 では 合 併 症 の 有 無 により 薬 の 選 択 が 異 なる 推 奨 グレード 合 併 症 なし 合 併 症 あり 全 般 てんかん 合 併 症 なし 合 併 症 のない 高 齢 者 の 部 分 発 作 には カルバマゼピン ラモトリギン レベチラセタム ガバペンチン の 順 に 推 奨 される 合 併 症 のある 場 合 の 部 分 発 作 では レベチラセタム ラモトリギン ガバペンチンの 順 で 推 奨 され る 合 併 症 のない 高 齢 者 の 全 般 てんかんでは ラモトリギン バルプロ 酸 レベチラセタム トピラマートの 順 に 推 奨 される B B C 21 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドライン 2010

23 医 療 連 携 を 目 指 した 診 療 体 制 構 築 の 動 き てんかんの 有 病 率 等 に 関 する 疫 学 研 究 及 び 診 療 実 態 の 分 析 と 治 療 体 制 の 整 備 に 関 する 研 究 ( 厚 生 労 働 省 科 学 研 究 事 業 ) ( 患 者 調 査 では 把 握 されない) てんかん 患 者 の 患 者 数 と 診 療 実 態 の 調 査 ( 乳 幼 児 小 児, 成 人 就 労 者, 高 齢 者 ) 一 次 診 療 二 次 診 療 三 次 診 療 地 域 住 民 有 病 率 調 査 レセプトデータによる 診 療 実 態 の 解 析 高 齢 者 施 設 サンプル 調 査 関 連 諸 学 会 専 門 医 アンケート 専 門 てんかんセンターの 診 療 実 態 調 査 保 健 行 政 機 関 調 査 地 域 医 師 会 調 査 てんかん 協 会 調 査 日 本 精 神 神 経 学 会 日 本 神 経 学 会 日 本 脳 神 経 外 科 学 会 静 岡 てんかん 神 経 医 療 センター 西 新 潟 中 央 病 院 東 北 大 学 病 院 国 立 精 神 神 経 医 療 研 究 センター 日 本 小 児 神 経 学 会 日 本 てんかん 学 会 てんかん 診 療 の 質 の 向 上 のため の 課 題 についての 聞 き 取 り 調 査 ( 診 療 実 態 調 査 と 並 行 ) てんかん 診 療 ネットワークの 構 築 二 次 診 療 施 設 リストの 作 成 ( 診 療 実 態 調 査 と 並 行 ) 諸 外 国 における てんかん 診 療 体 制 の 調 査 (WHO,AAMH,ILAEなど) 提 言 本 邦 のてんかん 医 療 のニーズを 満 たすために 必 要 な 人 的 物 的 医 療 資 源 の 目 標 わが 国 の 実 情 に 即 したてんかん 患 者 ケア アルゴリズム ( 大 槻 泰 介 氏 提 供 ) 22 Medical Tribune てんかん 特 集 号 2012 年

24 当 小 児 科 の 取 り 組 み 千 葉 県 小 児 神 経 懇 話 会 年 1 回 開 催 幹 事 千 葉 県 小 児 神 経 科 医 の 研 究 発 表 会 北 総 てんかん 懇 話 会 年 2 回 開 催 世 話 人 代 表 日 医 北 総 病 院 女 子 医 大 八 千 代 医 療 センター と 合 同 で 東 総 北 総 てんかんネットワーク 研 究 会 昨 年 秋 に 発 足 世 話 人 代 表 脳 外 科 精 神 科 小 児 科 神 経 内 科 を 巻 き 込 んで 23

25 24 頻 用 される 薬 剤 の 特 徴 について

26 バルプロ 酸 (VPA, SV) 適 応 1. 全 般 発 作 ( 強 直 間 代 発 作 欠 神 発 作 ミオクロニー 発 作 ) 部 分 発 作 2. 片 頭 痛 躁 状 態 の 治 療 (mood stabilizer) 作 用 機 序 1. 電 位 依 存 性 Naチャンネルの 阻 害 2.グルタミン 酸 受 容 体 を 介 した 興 奮 系 の 抑 制 3.GABA 系 の 強 化 (GABA transaminase の 抑 制 ) 使 用 法 体 重 あたり 15~30mg/ 日 投 与 シロップは 分 3 徐 放 剤 は 分 1~2 禁 忌 ミトコンドリア 病 尿 素 サイクル 異 常 症 原 因 不 明 の 脳 症 重 篤 な 肝 障 害 副 作 用 劇 症 な 肝 障 害 急 性 膵 炎 催 奇 形 性 ( 神 経 管 閉 鎖 不 全 ) 血 小 板 減 少 月 経 異 常 不 妊 PCO( 多 嚢 胞 性 卵 巣 ) 軽 度 であるが 特 徴 的 かつ 高 頻 度 : 体 重 増 加 脱 毛 夜 尿 25

27 適 応 カルバマゼピン(CBZ) 1. 部 分 発 作 二 次 性 全 般 化 発 作 2. 欠 神 発 作 ミオクロニー 発 作 乳 児 重 症 ミオクロニーてんかんでは 増 悪 させる 作 用 機 序 電 位 依 存 性 Naチャンネルの 阻 害 が 中 心 使 用 法 体 重 あたり 5~20mg/ 日 投 与 投 与 法 は 分 2~3 開 始 後 2~6 週 で CBZ 代 謝 酵 素 が 自 己 誘 導 され 血 中 濃 度 低 下 に 注 意 禁 忌 重 篤 な 血 液 障 害 II 度 以 上 の 房 室 ブロック 高 度 の 徐 脈 ポルフィリン 症 三 環 系 うつ 薬 に 過 敏 症 を 有 する 患 者 副 作 用 薬 疹 (PBやPHTの 投 与 も 注 意 ) 過 敏 性 症 候 群 複 視 運 動 失 調 催 奇 形 性 (DPAの 併 用 で60%に 出 現 ) 26

28 抗 てんかん 薬 と 催 奇 形 性 割 り 込 みスライド 1. 併 用 薬 剤 数 ( 兼 子 ) 1 剤 6% 2 剤 10% 3 剤 13% 4 剤 21% 5 剤 20% 2. 抗 てんかん 薬 併 用 禁 フェニトイン + バルビツール 剤 カルバマゼピン + バルビツール 剤 バルプロ 酸 + カルバマゼピン 3. 抗 てんかん 薬 バルプロ 酸 カルバマゼピンは 可 能 であれば 他 剤 へ 変 更 バルプロ 酸 中 止 不 可 能 な 際 には 除 放 剤 へ( 血 中 濃 度 70μg/dl 以 下 に) プリミドン 14.3% バルプロ 酸 11.1% フェニトイン 9.1% カルバマゼピン 5.7% フェノバール 5.1% 4. 単 独 の 際 の1 日 投 与 量 の 目 安 プリミドン 400mg バルプロ 酸 1,000mg カルバマゼピン 400mg フェニトイン 200mg Expert Opinion では バルプロ 酸 カルバマゼピンは 第 一 選 択 薬 剤 27

29 適 応 ゾニサミド(ZNS) 1. 部 分 発 作 全 般 発 作 (West 症 候 群 を 含 む)に 有 効 である 2. 挙 子 希 望 の 女 性 に 安 全 に 使 用 できる( 催 奇 形 性 の 報 告 なし) 作 用 機 序 1.T 型 Caチャンネル Naチャンネルの 阻 害 2.グルタミンの 放 出 抑 制 使 用 法 体 重 Kgあたり 5~8mg/ 日 投 与 投 与 法 は 分 1~2 禁 忌 尿 路 結 石 の 既 往 のある 患 者 精 神 症 状 を 有 する 患 者 には 慎 重 投 与 副 作 用 発 汗 障 害 易 刺 激 性 薬 疹 過 敏 性 症 候 群 尿 路 結 石 精 神 症 状 ( 強 迫 神 経 症 および 自 殺 行 為 ) その 他 パーキンソン 病 に 有 効 (トレリーフ) 28

30 適 応 トピラマート(TPM) 部 分 発 作 全 般 発 作 (West 症 候 群 を 含 む)に 有 効 である(ZNS 類 似 ) 作 用 機 序 1.T 型 Caチャンネル Naチャンネルの 阻 害 2.グルタミンの 放 出 抑 制 3. 炭 酸 脱 水 酵 素 阻 害 作 用 使 用 法 add on therapyとして 使 用 される 分 2~3 禁 忌 尿 路 結 石 の 既 往 のある 患 者 精 神 症 状 を 有 する 患 者 には 慎 重 投 与 副 作 用 発 汗 障 害 尿 路 結 石 (ZNSやアセトゾラミドの 併 用 に 注 意 ) 精 神 症 状 ( 自 殺 行 為 ) その 他 有 効 性 は 評 価 されたが 認 容 性 において 多 剤 に 劣 る 29

31 文 献 的 考 察 (FDA alert, 2008 中 心 ) てんかんと 自 殺 念 慮 行 為 1. 頻 度 性 差 :2~5 倍 ( 対 コントロール 比 ) 男 性 2 倍, 女 性 5 倍 2.てんかん 分 類 : 側 頭 葉 てんかんに 多 い(25 倍?) 3.リスク ファクター: a. 外 科 手 術 ( 薬 物 療 法 の 約 5 倍 ) b. 発 作 頻 発 例 ( 発 作 コントロール 後 に 多 い) c. 精 神 科 疾 患 の 並 存 これらは forced normalization に 関 与 があるか? 抗 てんかん 薬 と 自 殺 念 慮 1. 誘 発 する 可 能 性 のある 薬 剤 :フェノバール,ゾニサミド, アレビアチン,トピラマート,レベチラセタム 2. 推 奨 される 薬 剤 (mood stabilizerとしての 効 用 あり): カルバマゼピン,バルプロ 酸 Na, ラモトリギン 割 り 込 みスライド 30

32 適 応 フェニトイン(PHT) 1. 全 般 発 作 部 分 発 作 二 次 性 全 般 化 発 作 に 有 用 である 2. 成 人 では けいれん 重 積 症 に 対 して ジアゼパムと 同 様 に 静 注 にて 使 用 される 作 用 機 序 電 位 依 存 性 Naチャンネル Caチャンネルの 阻 害 が 中 心 使 用 法 体 重 Kgあたり 2~8mg/ 日 投 与 投 与 法 は 分 1~2 静 注 による 急 速 飽 和 は 20mg/Kg/ 回 前 後 を 投 与 する 禁 忌 高 度 の 徐 脈 高 度 の 刺 激 伝 導 系 障 害 副 作 用 薬 疹 (PBやCBZの 投 与 も 注 意 ) 過 敏 性 症 候 群 眼 振 運 動 失 調 静 注 の 際 には 静 脈 炎 や 血 栓 症 に 注 意 ( 強 アルカリであり 血 管 外 に 漏 れると 壊 死 を 起 こす) 31

33 フェノバルビタール(PB) 適 応 1. 欠 神 発 作 以 外 は 有 効 である 2. 新 生 児 乳 児 にも 使 いやすい 作 用 機 序 GABAA 受 容 体 に 作 用 しClの 透 過 性 を 増 す Caチャンネルの 阻 害 する 使 用 法 体 重 Kgあたり 2~5mg/ 日 投 与 投 与 法 は 分 1~2 静 注 による 急 速 飽 和 は 20mg/Kg/ 回 前 後 を 投 与 する 禁 忌 急 性 間 欠 性 ポルフィリン 症 副 作 用 薬 疹 (PHTやCBZの 投 与 も 注 意 ) 鎮 静 眠 気 運 動 失 調 認 知 障 害 多 動 (ADHDには 使 用 しない) 32

34 エトスクシミド(ESM) 適 応 定 型 欠 神 発 作 および 小 型 発 作 に 有 効 大 発 作 を 有 する 欠 神 には 単 独 で 用 いない 作 用 機 序 T 型 Ca 電 流 を 低 下 させるが チャンネルを 阻 害 しない 使 用 法 半 減 期 が 長 いので 分 1や 急 な 断 薬 も 可 能 である 体 重 Kgあたり 15~40mg/ 日 投 与 禁 忌 重 篤 な 血 液 疾 患 ( 容 量 依 存 性 の 顆 粒 球 減 少 あり) 副 作 用 食 欲 不 振 嘔 気 嘔 吐 薬 疹 薬 剤 性 ループス 様 症 候 群 forced normalizationによる 頭 痛 不 安 抑 うつ 幻 覚 一 過 性 意 識 障 害 33

35 ベンゾジアゼピン 誘 導 体 適 応 全 般 てんかん( 欠 神 ミオクロニー 発 作 ) 部 分 てんかん 症 候 性 West 症 候 群 には 第 一 選 択 薬 である 作 用 機 序 GABAA 受 容 体 に 作 用 しClの 透 過 性 を 増 す 使 用 法 クロナゼパム ニトラゼパム クロバザム ジアゼパムなどがある 長 期 にわたる 場 合 には 薬 剤 耐 性 にも 注 意 禁 忌 緑 内 障 重 症 筋 無 力 症 副 作 用 眠 気 倦 怠 感 易 刺 激 性 興 奮 分 泌 物 過 多 過 量 投 与 により 傾 眠 錯 乱 昏 睡 呼 吸 抑 制 血 圧 低 下 など 34

36 ラモトリギン(LTG) 適 応 部 分 てんかん 全 般 てんかん( 欠 神 ミオクロニー 発 作 若 年 性 ミオ クロニーてんかん Lennox-Gastaut 症 候 群 など) 結 節 性 硬 化 症 の West 症 候 群 には 著 効 することがある Dravet 症 候 群 のけいれん 発 作 を 増 悪 させる 作 用 機 序 Naチャンネルの 阻 害 N 型 およびP/Q 型 Caチャンネルを 容 量 依 存 的 に 阻 害 する 使 用 法 少 量 から 漸 増 する バルプロ 酸 併 用 時 にはとくに 注 意 が 必 要 ( 通 常 量 の 約 1/3が 目 安 ) 副 作 用 薬 疹 Stevens-Johnson 症 候 群 興 奮 35

37 レベチラセタム(LEV) 適 応 部 分 てんかん 全 般 てんかん 作 用 機 序 前 シナプス 小 胞 膜 のSV2Aに 結 合 し 神 経 伝 達 物 質 の 放 出 を 調 節 する その 選 択 性 については 不 明 使 用 法 10~50mg/kg/ 日 分 2 初 期 から full dose も 可 能 多 剤 との 相 互 作 用 がなく 使 いやすい 副 作 用 めまい 眠 気 腹 痛 便 秘 下 痢 易 刺 激 性 興 奮 容 量 によっては 行 動 改 善 も 認 められる(positive effect) 36

38 37 妊 娠 催 奇 形 性 問 題 ( 小 児 期 の 治 療 開 始 時 に 対 応 する)

39 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドラインより てんかんと 女 性 ( 妊 娠 )I 1. 患 者 教 育 1) 女 性 のてんかん 患 者 には 妊 娠 に 関 していつ 何 を 説 明 すればよいか 推 奨 女 性 のてんかん 患 者 には その 出 産 と 妊 娠 についての 基 礎 知 識 と 生 活 および 服 薬 指 導 についての 説 明 が 必 要 である すなわち 計 画 妊 娠 が 望 ましい (グレードA) 2) 妊 娠 可 能 女 性 での 抗 てんかん 薬 の 使 用 法 はどうするか 推 奨 妊 娠 が 予 想 される 場 合 の 抗 てんかん 薬 の 選 択 については 可 能 であれば 単 剤 にする バルプロ 酸 を 避 けることが 望 ましい 薬 剤 の 組 み 合 わせ に 注 意 する (グレードA) 3) 新 規 抗 てんかん 薬 は 妊 娠 時 に 使 用 が 可 能 か 推 奨 ラモトリギンは 副 作 用 が 少 ないことから 推 奨 されるが 本 邦 では 単 剤 使 用 が 保 険 適 応 外 である (グレードB) 4) 葉 酸 ビタミンKは 補 充 すべきか 推 奨 葉 酸 投 与 ビタミンK 投 与 はそれぞれ 神 経 管 閉 鎖 障 害 の 発 症 予 防 新 生 児 頭 蓋 内 出 血 の 発 症 予 防 に 推 奨 される (グレード B) 参 考 Neural tube defects と 葉 酸 補 充 量 非 妊 娠 時 0.4mg/ 日 妊 娠 時 0.6mg/ 日 授 乳 時 0.5mg/ 日 38

40 日 本 神 経 学 会 てんかん 治 療 ガイドラインより てんかんと 女 性 ( 妊 娠 )II 2. 妊 娠 分 娩 授 乳 1) 妊 娠 中 の 抗 てんかん 薬 調 節 血 中 濃 度 モニターなどはどうすべきか 推 奨 妊 娠 前 と 妊 娠 中 は 必 要 に 応 じて 血 中 濃 度 測 定 が 望 ましい 妊 娠 中 の 抗 てんかん 薬 調 整 はむやみに 行 うべきではない (グレードB) 2) 女 性 のてんかん 患 者 は 妊 娠 中 の 合 併 症 が 多 いのか 推 奨 合 併 症 は 多 くない (グレードB) 3) 分 娩 はどの 方 法 が 良 いのか 分 娩 中 の 発 作 にはどのように 対 応 するのか 推 奨 一 般 には 自 然 分 娩 が 可 能 である もし 発 作 が 起 きた 場 合 一 般 的 な 治 療 法 で 対 処 可 能 である (グレードB) 4) 抗 てんかん 薬 服 用 中 の 授 乳 はどうすべきか 中 止 すべきか 推 奨 授 乳 してよい (グレードB) 医 学 的 に 妊 娠 分 娩 が 危 惧 されるのは 3 剤 以 上 の 薬 剤 併 用 育 児 能 力 が 乏 しい 女 性 である 39

41 てんかんと 女 性 ( 妊 娠 ) 1. 妊 娠 前 a) カウンセリング b) 発 作 のコントロール c) 抗 てんかん 薬 の 調 整 d) 葉 酸 濃 度 測 定 2. 妊 娠 中 a) 定 期 的 な 通 院 b) 抗 てんかん 薬 投 与 量 c) 妊 娠 16 週 :α フェトプロテイン 測 定 妊 娠 18 週 : 胎 児 エコー 診 断 3. 出 産 時 および 産 褥 時 a) 出 産 方 法 b) 抗 けいれん 薬 ( 不 規 則 になりがち) c) 育 児 ( 母 の 睡 眠 不 足 児 の 事 故 予 防 ) 4. 乳 幼 児 期 a) 定 期 検 診 b) 脳 波 記 録 c) ハンデをもつ 児 の 評 価 指 導 d) 児 のけいれん 発 作 出 現 時 対 応 てんかん 分 類 により 適 切 な 診 断 予 後 評 価 を 行 い 治 療 開 始 時 に すべてを 決 定 しておく 小 児 科 医 の 責 務 である 40

42 抗 てんかん 薬 と 催 奇 形 性 1. 併 用 薬 剤 数 ( 兼 子 ) 1 剤 6% 2 剤 10% 3 剤 13% 4 剤 21% 5 剤 20% 2. 抗 てんかん 薬 併 用 禁 フェニトイン + バルビツール 剤 カルバマゼピン + バルビツール 剤 バルプロ 酸 + カルバマゼピン 3. 抗 てんかん 薬 バルプロ 酸 カルバマゼピンは 可 能 であれば 他 剤 へ 変 更 バルプロ 酸 中 止 不 可 能 な 際 には 除 放 剤 へ( 血 中 濃 度 70μg/dl 以 下 に) プリミドン 14.3% バルプロ 酸 11.1% フェニトイン 9.1% カルバマゼピン 5.7% フェノバール 5.1% 4. 単 独 の 際 の1 日 投 与 量 の 目 安 プリミドン 400mg バルプロ 酸 1,000mg カルバマゼピン 400mg フェニトイン 200mg Expert Opinion では バルプロ 酸 カルバマゼピンは 第 一 選 択 薬 剤 41

43 米 国 エキスパートコンセンサスガイドライン 妊 娠 可 能 年 齢 の 女 性 における 薬 剤 選 択 通 常 適 当 でない どちらとも いえない 通 常 適 当 通 常 適 当 でない どちらとも いえない 通 常 適 当 特 発 性 全 般 てんかん ラモトリギン levetiracetam トピラマート ゾニサミド バルプロ 酸 エトスクシミド フェニトイン フェノバルビタール oxcarbazepine クロバザム カルバマゼピン クロナゼパム pregabalin methsuximide 迷 走 神 経 刺 激 felbamate ガバペンチン tiagabine vigabatrin ケトン 食 症 候 性 部 分 てんかん ラモトリギン oxcarbazepine levetiracetam トピラマート カルバマゼピン ゾニサミド ガバペンチン フェニトイン pregabalin バルプロ 酸 フェノバルビタール tiagabine クロバザム 迷 走 神 経 刺 激 クロナゼパム felbamate methsuximide vigabatrin ケトン 食 エトスクシミド = 第 1 選 択 = 第 1 選 択 として 通 常 適 当 97 = どちらともいえない または 第 2 選 択 = 通 常 適 当 でない または 第 3 選 択 = コンセンサスが 得 られていない

44 43 就 労 問 題 てんかんと 資 格 制 限 ( 欠 格 事 項 を 含 む)

45 条 例 等 でてんかんが 言 及 されている 資 格 免 許 航 空 機 乗 り 組 みのための 身 体 検 査 基 準 船 舶 乗 務 のための 身 体 検 査 基 準 銃 砲 刀 剣 所 持 等 にかかわる 許 可 指 定 射 撃 場 の 設 置 者 および 管 理 者 狩 猟 免 許 自 動 車 等 の 運 転 免 許 44

46 てんかんにかかわる 障 害 者 欠 格 条 項 欠 格 なし 相 対 的 欠 格 絶 対 的 欠 格 相 当 栄 養 士 免 許 調 理 師 免 許 製 菓 衛 生 士 免 許 検 察 審 査 員 医 師 国 家 試 験 受 験 外 国 人 の 上 陸 制 限 毒 物 及 び 劇 薬 取 締 法 薬 剤 師 免 許 臨 床 検 査 技 師 免 許 衛 生 検 査 技 師 免 許 歯 科 衛 生 士 免 許 歯 科 技 工 士 免 許 診 療 放 射 線 技 師 免 許 医 師 免 許 歯 科 医 師 免 許 救 急 救 命 士 免 許 臨 床 工 学 技 士 免 許 海 技 従 事 者 国 家 試 験 動 力 車 操 縦 者 運 転 免 許 航 空 機 乗 り 組 みのための 身 体 検 査 基 準 ( 脳 波 ) 衛 生 管 理 者 作 業 主 任 者 クレーン 等 の 運 転 免 許 理 学 療 法 士 免 許 作 業 療 法 士 免 許 理 容 師 美 容 師 免 許 はり 師 きゅう 師 免 許 麻 薬 輸 入 等 に 関 わる 免 許 薬 局 開 設 許 可 火 薬 類 取 扱 い 獣 医 師 免 許 自 動 車 等 の 運 転 免 許 銃 砲 刀 剣 類 所 持 許 可 指 定 射 撃 場 の 設 置 者 及 び 管 理 者 狩 猟 免 許 注 意 事 項 1. 航 空 法 :てんかんまたはその 既 往 がないことと 規 定 されている 2. 銃 砲 刀 剣 所 持 にかかわる 法 律 : 再 発 の 恐 れのないもの 再 発 しても 意 識 障 害 が もたらされないもの 等 を 除 くとする 45

47 ま と め 小 児 期 のけいれん 発 作 てんかん 発 作 の 分 類 や 基 礎 疾 患 は 多 彩 であり 専 門 医 ではないと 難 しいお 子 さんも 多 い 治 療 に 際 しては 包 括 的 医 療 が 必 要 であり 内 科 的 診 療 や 精 神 科 診 療 の 十 分 なサポートが 必 要 であ る 外 科 治 療 を 必 要 とする お 子 さんも 存 在 する ご 清 聴 有 難 うございました 46

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