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さあしゃちづ
7 years ago
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1 製薬セミナー 5 月期安定性モニタリング薬務課振興係 1 安定性モニタリング 2 1

2 安定性モニタリングとは製造した最終製品あるいは原薬が定められた保存条件下で有効期間リテスト期間又は使用の期限にわたり保存により影響を受け易い測定項目及び品質安全性又は有効性に影響を与えるような測定項目が規格内に留まっておりまた留まり続けることが期待できることを適切な継続的プログラムに従った安定性モニタリングにより監視しその結果を記録し保管すること安定性モニタリングの背景安定性は有効期限までの長期安定性試験 ( 保存試験 ) での結果をもって有効期限を決めておりそれ以降の確認は実施していなかった長期安定性試験せんと胃腸丸せんと胃腸丸せんと胃腸丸平成 1 年製造 3 年後 5 年後せんと胃腸丸上記の試験結果を代用平成 24 年製造 2

3 安定性モニタリングの背景 2 この場合長期安定性試験を実施した製品から原料等のメーカーの変更製造機器の更新等により対象機器が変更となっている場合等を加味しても本当に安定かどうかの担保まで可能かを検討する必要性が生じた安定性モニタリングの背景 3 平成 1 年当時平成 24 年ロートエキスロートエキス A 社製品せんと胃腸丸 B 社製品本当に同一? 手混合 V 型混合機 3

4 安定性モニタリング各論安定性モニタリングの測定項目研究開発段階で実施された設計試作検討や安定性試験等から得られた知見をもとに温度湿度等の影響を受けやすい測定項目を選定 ( 明らかに経時変化がないと考えられる項目は省略してよい ( 重金属ヒ素 )) 4

5 安定性モニタリングの実施頻度毎年製造される製品は少なくとも 1 ロット ( 製造のない年を除く ) ( 上記にかかわらず ) 安定性に影響を及ぼす一時的な変更逸脱処理したロット安定性モニタリングの実施頻度製造所 A 平成 26 年せんとビタミンせんとビタミンロット番号 : ロット番号 : HT01 HT03 HT07 安定性モニタリング HT07 製造所 E 1000 錠入り使用期限 : Lot.12AB 錠入り使用期限 : Lot.12AB 毎年製造される製品は少なくとも 1 ロット 5

安定性モニタリングせんとビタミンせんとビタミンロット番号 : ロット番号 : HT01 HT03 HT07 HT07 製造所 A 原薬メーカー変更

6 安定性モニタリングの実施頻度平成 26 年平成 27 年平成 28 年製造所 A せんとビタミンせんとビタミンロット番号 : ロット番号 : HT01 HT03 HT07 製造なし安定性モニタリング HT07 不要その年に製造のない場合は不要安定性モニタリングの実施頻度平成 26 年安定性モニタリングせんとビタミンせんとビタミンロット番号 : ロット番号 : HT01 HT03 HT07 HT07 製造所 A 原薬メーカー変更 VB1 VB1 HT86 HT86 O 社 J 社収率の低下 HT51 HT51 安定性に影響を及ぼす一時的な変更逸脱処理したロットは計画に追加 6

7 1000 錠入り用期限 : 1000 錠入り用期限 : 1000 錠入り用期限 : 1000 錠入り用期限 : 2014/5/12 安定性モニタリングの測定間隔製造時 6ヶ月後 12ヶ月後 18ヶ月後 24ヶ月後 30ヶ月後 36ヶ月後少なくとも 12 ヶ月間隔使 Lot.12AB 使 Lot.12AB 使 Lot.12AB 使 Lot.12AB ビタミンの安定性を確認したいため測定間隔を短くした試験項目ごとに傾向分析を可能とする必要なデータ量を提供できることが必要開発段階あるいはその後の評価においてのデータをもとに製品ごとに決定安定性モニタリングの規定実施する製品の選択とサンプリング方法はあらかじめ製品標準書等に規定すること 7

8 安定性モニタリングの保存条件原則一般的な原薬製剤当面の間承認条件による保存も可能安定性チャンバー 25 ±2 60%RH±5%RH ただし 1. 温湿度モニタリングが必要 2. モニタリング位置は保存環境の代表的なポイントを測定できるよう配慮 ( 湿度の影響を受けないものや影響を受けない包装形態のものは必ずしも湿度管理を必要としない ) 安定性モニタリングの保管条件当面の間 : 承認条件で保存する場合ここがワーストケースかな? ここで測定しよう保管室 A 8

9 安定性モニタリングの保存条件当面の間 : 承認条件で保存する場合保管室 A 測定ポイント温度湿度 % % % % % % ワーストケース代表ポイントとして選定安定性モニタリングの保存条件当面の間 : 承認条件で保存する場合保管室 A 温湿度モニタリングモニタリング記録モニタリングとして温湿度計を設置するだけでなく記録をすることが重要 9

10 整腸薬 A 特定の温湿度条件の場合保存条件 15~20 40%RH 有効期間 2 年安定性モニタリング 1 承認申請時の安定性条件で保管するもしくは 2 規定した温度条件の上限 -2 を設定値とし設定温度条件 ±2 湿度条件 ±5% で規定した有効期間を十分に保証できるまで 20 ( 規定した温度の上限 ) ( 設定値 ) 承認書に保存条件が規定されている 18 ±2 ( 設定温度条件 ±2 ) 40%RH±5%RH( 湿度条件 ±5%) 3 年間モニタリンク ( 有効期間を十分保証できる期間 ) 製承造認方書法の欄に記載安定性モニタリングの実施場所 A 工場 B 工場 C 工場 D 試験機関 E 試験機関適切な取決めによりいずれの場所でも安定性モニタリングの実施は可能 10

11 安定性モニタリングの実施場所 C 工場安定性モニタリングを委託取決め試験のみ実施 D 試験機関 1 検体の輸送方法 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度 2 試験検査に必要な技術的事項注意すべき事項等安定性モニタリングの実施場所 C 工場安定性モニタリングを委託取決め試験保管実施 D 試験機関 1 検体の輸送方法 2 保管条件 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度モニタリング 3 試験検査に必要な技術的事項注意すべき事項等 11

12 製承造認方書法の欄に記載安定性モニタリングの実施場所 A 工場 B 工場 C 工場 D 試験機関責任は製造業者モニタリング委託 E 試験機関安定性モニタリングの実施場所 C 工場試験技術の移管取決め E 試験機関試験のみ実施 1 検体の輸送方法 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度 2 試験検査に必要な技術的事項注意すべき事項等 12

30ヶ月後 36ヶ月後ビタミンの安定性を確認したいため測定間隔を短くしたチアミン塩化物塩酸塩製造時 6 ヶ月後 12 ヶ月後 18 ヶ月後 24

13 安定性モニタリングの実施場所試験技術の移管試験保管実施 C 工場取決め E 試験機関 1 検体の輸送方法 2 保管条件 30 以下成り行き湿度 30 以下成り行き湿度モニタリング 3 試験検査に必要な技術的事項注意すべき事項等継続的プログラムとは製造時 6ヶ月後 12ヶ月後 18ヶ月後 24ヶ月後 30ヶ月後 36ヶ月後ビタミンの安定性を確認したいため測定間隔を短くしたチアミン塩化物塩酸塩製造時 6 ヶ月後 12 ヶ月後 18 ヶ月後 24 ヶ月後 30 ヶ月後 36 ヶ月後 110% 108% 105% 102% 100% 97% 95% 36 ヶ月後まで安定性データを取得しその結果を保存しておいた 13

14 継続的プログラムとは製造時 6ヶ月後 12ヶ月後 18ヶ月後 24ヶ月後 30ヶ月後 36ヶ月後ビタミンの安定性を確認したいため測定間隔を短くしたチアミン塩化物塩酸塩製造時 6 ヶ月後 12 ヶ月後 18 ヶ月後 110% 108% 105% 102% それぞれの測定時期におけるモニタリング結果をもとに長期の安定性を監視するこのままでは 3 年後に規格を逸脱する可能性がある製造販売業者速やかに情報提供生薬及び漢方生薬製剤の対象安定性モニタリングの対象安定性モニタリングの対象外トウキエキストウキ + シャクヤクエキス刻み生薬粉末生薬生薬エキス配合エキス原薬として個体間で品質の差が大きいことから安定性モニタリングを実施することが極めて困難であるため 14

15 原薬の安定性モニタリングケース 1 原薬原薬製造所製剤製造所ケース 2 原薬原薬製造所と製剤製造所が同一原薬の安定性モニタリング原薬取決め原薬製造所製剤製造所少なくとも安定性モニタリングの結果で 1 好ましくない傾向が確認された場合 2 逸脱が発生した場合に速やかに連絡できる体制を構築 15

16 原薬の安定性モニタリング原薬 A 原薬製造所有効期限 :2 年取決め製剤製造所製造時 6 ヶ月後 12 ヶ月後 24 ヶ月後 36 ヶ月後原薬 A 100% 95% 93% 91% 90% 36 ヶ月後まで安定性データを取得しその結果を保存しておいた ( 製造業者には連絡しなかった ) 原薬の安定性モニタリング原薬取決め原薬製造所製剤製造所製造時 6 ヶ月後原薬 A 100% 95% このままでは有効期限内に規格を逸脱する可能性がある速やかに連絡製造業者 16

17 原薬の安定性モニタリング原薬取決め原薬製造所製造時 6 ヶ月後原薬 A 100% 95% 製造時さらにこのままでは有効期限内に規格を逸脱する可能性がある 6 ヶ月後 12 ヶ月後 24 ヶ月後 36 ヶ月後原薬 A 100% 95% 93% 91% 90% 速やかに連絡最終結果の連絡製剤製造所製造業者ブラケッティング法とは含量や容器サイズ等の試験要因の両極端の製剤を検体とする安定性試験の手法仮定中間的な水準にある検体の安定性は両極端の検体の安定性によって評価できる 17

18 両極端の検体の選定 15mL 30mL 100mL 両極端の検体の選定 15mL 30mL 100mL 空間率が多く不安定 (100mL は両極端のにできない ) 18

19 マトリキシング法とはある特定の時点について全検体のうち選択した部分について測定する安定性試験の手法仮定ある時点における全検体の安定性は選択した部分の安定性によって評価できるマトリキシング法測定時点と要因の双方を省略したマトリキシング法 19

20 上記の 2 法を適用する場合全ての製剤に適用できるわけではない減数試験を実施する場合にはその妥当性を示す必要がある省略した分のサンプルの保管は必要詳細は原薬及び製剤の安定性試験へのブラケッティング法及びマトリキシング法の適用について ( 平成 14 年 7 月 31 日医薬審発第号 ) を参考にしてくださいご清聴ありがとうございました 20

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<4D F736F F D2088E396F BB91A28BC EF C8EA695DB8AC78BE695AA816A C826F8AEE8F808F918EE88F878F B2E646F63> 16 12 24 179 26 1 5 26 1 5 注意品質部門は製造部門から独立していなければならない各部門の業務を適切かつ円滑に実施しうる能力のある責任者を組織規模業務の種類に応じ適切な人数を配置すること ( 必要に応じ上記に挙げた責任者の枠を増やしてもよい ) 各責任者は業務に支障がない限り兼務することができるただし製造部門責任者と品質部門責任者は兼務することはできない出荷可否決定者は品質部門の者とすること