QbDを用いた新薬申請の審査とGMP適合性調査 -現状及び課題-

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1 QbD を用いた新薬申請の 審査と GMP 適合性調査 - 現状及び課題 - 医薬品医療機器総合機構 新薬審査第五部 松田嘉弘 品質管理部 森末政利

2 審査の視点から 本日の内容 ICH Q8 Q9 Q10 Q11について QbD 申請の状況 審査の事例 審査における課題 調査の視点から GMP 調査とQbD 調査のポイント 調査の事例 QbDが実現すること

3 ICH Q8 Q9 Q10 Q11 について ICH Q8(R2): 製剤開発に関するガイドライン 平成 22 年 6 月 28 日付薬食審査発第 0628 第 1 号 ICH Q9: 品質リスクマネジメントに関するガイドライン 平成 18 年 9 月 1 日付薬食審査発第 号 薬食監麻発第 号 ICH Q10: 医薬品品質システムに関するガイドライン 平成 22 年 2 月 19 日付薬食審査発 0219 第 1 号 薬食監麻発 0219 第 1 号 ICH Q11: 原薬の開発と製造 ( 化学薬品とバイオテクノロジー応用医薬品 / 生物起源由来医薬品 ) に関するガイドライン ( 仮 ) 2012 年に Step4 到達見込み 3

4 Q-IWG の活動内容 ICH Q8 Q9 Q10 で述べられている より進んだ品質保証 の考え方を促進させるための実施作業部会 (Implementation Working Group) 46 個の Q&A を作成 事務連絡 ( 平成 22 年 9 月 17 日 平成 23 年 8 月 29 日 ) 日米欧 3 極で同じ内容のトレーニングワークショップを 2010 年に実施 トレーニングワークショップ資材は Q-IWG メンバーで作成 (ICH のホームページからダウンロード可能 ) Points to consider の作成 トレーニングワークショップの際に出された質問を基に 6 項目について作成 4

5 PMDA ホームページ ( 5

6 QbD 申請の状況 (1) QbD 品目の承認数 (2012 年 2 月現在 ) チャンピックス錠 ( ファイザー ) タイケルブ錠 ( グラクソ スミスクライン ) リクシアナ錠 ( 第一三共 ) フェブリク錠 ( 帝人ファーマ ) ネキシウムカプセル ( アストラゼネカ ) など 6

7 QbD 申請の状況 (2) 審査中の QbD 品目数 (2012 年 2 月現在 ) 国内企業 外資系企業 3 5 最近の傾向 実際にはリスクアセスメント及び実験計画法を踏まえ デザインスペースを開発していても 承認申請書ではデザインスペースについては一切触れずに 複数のパラメータを幅で記載するだけのケースが増えている 承認申請書への記載方法については引き続き検討が必要 ( 該当するパラメータの範囲を変更する際には再度 DS の検討が必要であることがわかるようにしておく必要がある ) 7

8 QbD 申請の状況 (3) QbD 品目の対面助言数 (2012 年 2 月現在 ) 申込日を基準に累計 2010 年に実施した日米欧 3 極でのトレーニングワークショップ以降 QbD 申請品目数 QbD 相談品目数ともに増大 バイオテクノロジー応用医薬品 / 生物起源由来医薬品に関する相談はこれまで2 品目 最近は特にRTRTに関連する相談が多くなっている 8

9 審査の事例リクシアナ錠 (1) 本剤は 2010 年に申請 RTRT が設定されている 9

10 審査の事例リクシアナ錠 (2) 代替試験 : 性状 確認試験 RTRT: 製剤均一性 溶出性 含量 10

11 審査の事例リクシアナ錠 (3) 溶出性に影響する因子を特定し DoE により溶出性の予測モデル ( 溶出率計算式 ) を設定 RTRT サクラ錠の例のように 実際に溶出性を数学的モデルで保証することは可能か? 11

12 審査の事例リクシアナ錠 (4) RTRT の溶出モデルに対する審査員の視点 溶出試験 ( パドル法 UV) の試験条件は適切に設定されているか? 溶出性に影響する因子の検討は適切か? 本剤の例では申請後に管理戦略の概念を変更している 変更しなければならなかった理由は? またその変更はモデルの構築にどのような影響を及ぼすのか? モデルのバリデーション ベリフィケーションは適切か? ライフサイクルを通じて モデルの検証は必須 モデルの能力は? 予測モデルとしての限界 不確実性 12

13 審査の事例リクシアナ錠 (5) 高インパクトモデルの中でも 代替指標による出荷判定が行われるケースは 一番リスクの高いケースであると認識 本剤のケースは申請後にモデルの再構築も行われており モデルの再構築が必要となった経緯については 審査の重要なポイントの 1 つとなる 13

14 審査の事例リクシアナ錠 (6) イノベーションの推進には 企業と行政が一緒になって取り組んでいくことが必要 今回のケースでは 再構築されたモデルは 申請時と比較して溶出性の変動因子がより網羅的にかつ体系的に検討され 抽出された各変動因子と溶出性の関係も適切に検討されたと考えられた メンテナンスプログラムにより モデルの継続的な維持管理と改善が適切に実施されていくものと考えられた 一方で 代替指標によって溶出性を評価することへの経験が十分得られていない状況下では 市販直後から溶出試験も併行して行っていくことで 実績を積み重ねていく必要もある 14

15 審査における課題 品質審査員として 引き続き 以下の点に関する知識 理解を増強していく必要がある 製造プロセス 数学的予測モデル プロセス解析工学など GMP 調査員や外部専門家との協力 企業とのコミュニケーション 15

16 QbD に対する PMDA の取り組み 品質審査員の GMP 調査への同行 品質審査員間の定期的なミーティング QbD 申請 相談に対する部横断的な協力体制 外部専門家との協力体制 ( 研究班への参加 ) EMA-FDA の QbD パイロットプログラムへの オブザーバー参加 16

17 QbD 評価プロジェクト 17

18 GMP 適合性調査 QbD を用いた製造 品質管理への調査に向けて 18

19 GMP 調査と QbD(1) 開発技術移転商用生産 QTPP 製品プロファイルの設定 QbD の情報 デザインスペース 多変量 数学的解析 工程監視 工程管理 規格試験の結果 年次レビュー 変更管理 ( 影響評価 ) 逸脱管理 (CAPA) CQA 品質特性の抽出 スケールアップ 影響因子の評価結果 技術検討 CPP の見直し DOE デザインスペース見直し CPP( デザインスペース ) リスク評価 DoE: 多変数による数学的解析 製造法 試験法 移管に際してのマスタープラン 工程の検証 再バリデーション 管理戦略 工程理解 知識に基づく バリデーション 結果考察 QbD 数学的解析結果の検証 工程の監視 Lifecycle 知識の蓄積 19

20 GMP 調査と QbD(2) 品質照査 ( 変更 逸脱 ) 知識管理として活用 技術移転 変更管理 逸脱管理の基礎的判断資料 開発部門の関与を明確化 GMP 組織に位置付ける 又は GMP 部門から開発部門への作業依頼手順を整備 生産部門と開発部門の協調的作業 知識を共有し 工程理解に寄与できる体制 20

21 医薬品品質システム - Q10 医薬品開発技術移転商業生産製品の終結 治験薬 GMP 経営陣の責任製造プロセスの稼働性能および製品品質のモニタリングシステム 医薬品品質システム要素 達成のための手法 是正措置及び予防措置 (CAPA) システム変更マネジメントシステムマネジメントレビュー 知識管理品質リスクマネジメント 21

22 調査のポイント (1) 製造工程 ( デザインスペースを採用 ) 技術移転内容を確認 CQAs CPP などの設定根拠 デザインスペースに関する数学的解析結果及び DoE の検証結果 管理戦略の妥当性評価結果 管理戦略と実際の製造管理の同等性を確認 プロセスパラメータの基準値の妥当性を確認 (PV 計画書 / 報告書 ) 22

23 調査のポイント (2) 規格及び試験法 (RTRTを採用) 最終出荷試験と代替法との相関確認した報告書 RTRTで逸脱をした場合の対応 最終出荷試験をもって替えることをしない 工程での異常時に 製造所が対応できる体制であるか 測定機器等が故障した場合の手順 23

24 調査のポイント (3) ライフサイクルを通じた継続的改善のためのモニタリングプランの確認 定期的品質照査 変更管理 逸脱管理 知識管理の手順 管理全般にリスク評価手法をどのように適用しているか 24

25 調査の事例リクシアナ錠 (1) 25

26 調査の事例リクシアナ錠 (2) 26

27 調査の事例リクシアナ錠 (3) 27

28 調査の事例リクシアナ錠 (4) 代替試験 : 性状 確認試験 RTRT: 製剤均一性 溶出性 含量 CQA として設定 デザインスペースを構築 溶出性に影響する因子を特定し DoE により溶出性の予測モデル ( 溶出率計算式 ) が設定 溶出性を数学的モデルで保証 プロセスバリデーションにより検証 ライフサイクルを通じたモデルの適格性を検証 28

29 QbD が実現すること 経営層による高い品質保証の明示 高水準の技術力 リスクに応じた製造管理 及び品質管理 高度な品質システム 製品ライフサイクルを通じた高度な品質保証 29

30 企業活動の牽引 規制当局からの信頼性 市場の信頼性 企業活動のグローバル化を促進する 30

31 ご清聴ありがとうございました 31