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1 2017 年 10 月 4 日厚生労働省 がん診療連携拠点病院等の指定要件に関する WG がんゲノム医療中核拠点病院指定要件 SWG 国内で使用されている遺伝子パネル検査の現状について 東京医科歯科大学ゲノム病理学分野石川俊平 難治疾患研究所 1

2 国内でクリニカルシーケンスの実績のある主な遺伝子パネル検査 日本国内で研究レベルでがん遺伝子の NGS 解析を実施している医療機関 研究機関は多いが 一定の品質保証下に遺伝子パネル検査を開発 実施し エクスパートパネルを開催して治療方針に反映させている実績を持つ機関は限られている NCC OncoPanel ( 国立がん研究センター ) Todai OncoPanel ( 東京大学 ) OncoPrime ( 京都 北海道 岡山 千葉大学等 ) 2

3 NCC OncoPanel 3

4 NCCオンコパネルによる遺伝子プロファイリング 国立がん研究センターでカスタムした多遺伝子診断キット ターゲットキャプチャー法を用いて 114遺伝子の変異 増幅および 13遺伝子の融合の有無が1アッセイで解析可能 114 mutation amplification ( whole exon) ABL1 ACTN4 AKT1 AKT2 AKT3 ALK APC ARAF ARID1A ARID2 ATM AXIN1 AXL BAP1 BARD1 BCL2L11/BIM BRAF BRCA1 BRCA2 CCND1 CD274/PD-L1 CDK4 CDKN2A CHEK2 CRKL CREBBP CTNNB1/b-catenin CUL3 DDR2 EGFR ENO1 EP300 ERBB2/HER2 ERBB3 ERBB4 ESR1/ER EZH2 FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 FLT3 GNA11 GNAQ GNAS HRAS IDH1 IDH2 IGF1R IGF2 IL7R JAK1 JAK2 JAK3 KDM6A/UTX KEAP1 KIT KRAS MAP2K1/MEK1 MAP2K2/MEK2 MAP2K4 MAP3K1 MAP3K4 MDM2 MDM4 MET MLH1 MTOR MSH2 MYC MYCN NF1 NFE2L2/Nrf2 NOTCH1 NOTCH2 NOTCH3 NRAS NRG1 NTRK1 NTRK2 NTRK3 NT5C2 PALB2 PBRM1 PDGFRA PDGFRB PIK3CA PIK3R1 PIK3R2 POLD1 POLE PRKCI PTCH1 PTEN RAC1 13 fusion genes RAC2 RAD51C RAF1/CRAF RB1 RET RHOA ROS1 SETBP1 SETD2 SMAD4 SMARCA4/BRG1 SMARCB1 SMO STAT3 STK11/LKB1 TP53 TSC1 VHL ALK AKT2 AKT3 BRAF ERBB4 FGFR2 FGFR3 NRG1 NTRK1 NTRK2 PDGFRA RET ROS1 NCCオンコパネル (ver.4) 4 国がん河野 隆志先生提供資料

5 平成 29 年 2 月 28 日 5 ( 国がん河野隆志先生提供資料 )

6 遺伝子プロファイリング検査の実装化に向けて 多遺伝子診断パネル(NCCオンコパネル) 次世代シークエンサー NCC開発の解析プログラム(cisCall) 平成29年2月 シスメックス社が薬事承認申請へ 厚労省 先駆け審査指定制度 に指定 検体の準備 評価 調製 シークエンス 多遺伝子診断パネル (NCCオンコパネル) FFPE block DNA抽出 薄切 次世代シークエンサー ライブラリ作成 シークエンス 10µ x 5枚 専門家による協議 データ解析 エキスパートパネル NCC開発の解析プログラム(cisCall) シークエンス データ 変異 コール 国がん河野 隆志先生提供資料 多型除外 意味付け (アミノ酸 変化) 候 補 変 異 目視 確認 変 異 確 定 レポート Patient ID: xxxxx 候補薬剤の 検討 Genetic aberrations: AKT1 E17K Therapeutic implications: AKT1 inhibitor 6 担当医返却レポート

7 TOP-GEAR第2期 解析例のがん腫内訳 (n=207) 盲腸がん, 2, 1% 頭頚部がん, 3, 1% 肝細胞がん, 1, 0% 前立腺癌, 1, 0% 年齢 中央値 55歳 (範囲 18-83歳) 軟部悪性腫瘍, 36, 17% 膀胱がん, 4, 2% 食道がん, 4, 2% 肉腫 胃がん, 6, 3% 子宮がん, 7, 3% 骨悪性腫瘍, 8, 4% 乳がん, 9, 4% 原発不明がん, 7, 3% 膵がん, 9, 4% 胸腺がん, 6, 3% 小腸がん, 5, 2% 脳腫瘍, 4, 2% 胆道がん, 10, 5% 唾液腺がん, 3, 1% 汗腺がん, 3, 1% 卵巣がん, 10, 5% 悪性黒色腫, 2, 1% 胚細胞腫瘍, 2, 1% 大腸がん, 11, 5% 肺がん, 28, 14% 腹膜がん, 2, 1% 神経芽腫, 2, 1% 腹膜中皮腫, 2, 1% 腎芽腫, 2, 1% 尿膜管がん, 2, 1% その他の希少がん, 10, 5% 神経内分泌腫瘍, 2, 1% 特徴 98例 (47.3% ) が希少がん 7 国がん河野 隆志先生提供資料

8 クリニカルシークエンスの臨床的な有用性 (TOP-GEAR 第2期) 1つ以上の遺伝子異常検出 168例 (82%) 薬剤選択に有用 129例 (63%) までの 遺伝子変異数 20/Mb < : 13例 (6%) 64例について 実際の投薬状況 15/Mb < : 19例 (9%) を確認 遺伝性腫瘍の診断に有用 6例 (3%) がん腫診断に有用 4例 (2%) 予後判断に有用 2例 (1%) 11例 (17%)で遺伝子異常に合う治療薬投与 (治験薬: 7例, 適応外: 2例, 承認薬: 2例) 8 国がん河野 隆志先生提供資料

9 Todai OncoPanel (TOP) 9

10 10 ( 東大間野博行先生提供資料 )

11 11 ( 東大間野博行先生提供資料 )

12 12 ( 東大間野博行先生提供資料 )

13 13 ( 東大間野博行先生提供資料 )

14 14 ( 東大間野博行先生提供資料 )

15 OncoPrime 15

16 OncoPrimeにおける解析対象遺伝子リスト 遺伝子変異 SNV, Insertion, Deletion (210遺伝子の全Exon) 転座 (17遺伝子) すでにFDAに承認されている薬剤がある遺伝子 ABL ABL2 ACVR1B AKT1 AKT2 AKT3 ALK APC AR ARAF ARID1A ARID1B ASXL1 ATM ATR ATRX AURKA AURKB AXIN1 BAP1 BCL2 BCOR BLM BRAF BRCA1 BRCA2 BTK CARD11 CASP8 CBL CCND1 CCND2 CCND3 CCNE1 CDC73 CDH1 CDK4 CDK6 CDKN2A CDKN2B CEBPA CHEK1 CHEK2 CREBBP CRLF2 CSF1R CTNNA1 CTNNB1 CYP1A2 CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6 DAXX DDR2 DNMT3A DPYD EGFR EP300 ERBB2 ERBB3 ERBB4 ERCC1 ERCC2 ERCC3 ERG ERRFI1 ESR1 EZH2 FAM123B FANCA FBXW7 FGFR1 FGFR2 FGFR3 FGFR4 FLT1 FLT3 FLT4 FOXL2 G6PD GATA1 GATA2 GATA3 GLI1 GNA11 GNAQ GNAS GRIN2A H3F3A HNF1A HRAS IDH1 IDH2 IGF1R IGF2R IKZF1 IL7R INSR JAK1 JAK2 JAK3 KDM6A KDR KIT KLF4 KRAS MAML1 MAP2K1 MAP2K2 MAP2K4 MAP3K1 MAPK1 MDM2 MDM4 MED12 MEN1 MET MITF MLH1 MLL MPL MRE11A MSH2 MSH6 MTHFR MTOR MYC MYCN MYD88 NBN NF1 NF2 NFE2L2 NOTCH1 NOTCH2 NOTCH3 NOTCH4 NPM1 NRAS NTRK1 NTRK2 NTRK3 PALB2 PARP1 PAX5 PBRM1 PDGFRA PDGFRB PDK1 PGR PHF6 PIK3CA PIK3CG PIK3R1 PIK3R2 PIK3R5 PMS1 PMS2 PPP2R1A PRDM1 PTCH1 PTCH2 PTEN PTPN11 RAD50 RAD51 RAF1 RB1 RET RICTOR RNF43 ROS1 RPTOR RSPO2 RSPO3 RUNX1 Kou T, Kanai M, Muto M. et al. JJCO 2015 SETD2 SF3B1 SMAD2 SMAD3 SMAD4 SMARCA4 SMARCB1 SMO SOCS1 SRC SRSF2 STAG2 STAT1 STAT3 STK11 SUFU TERT TET2 TGFBR2 TNFAIP3 TOP1 TOP2A TP53 TP63 TP73 TPMT TRAF7 TSC1 TSC2 TSHR TYMS U2AF1 UGT1A1 VHL VKORC1 WRN WT1 XPC XRCC1 ALK * BCR ETV4 MLL * RARA BRAF * EGFR * ETV6 PDGFRB * ROS1 * ETV5 ETV1 EWSR1 RAF1 * TMPRSS2 PDGFRA * RET * * 印は両方のリストに含まれ る 16 京大武藤学先生提供資料

17 遺伝子解析パネルの性能評価 OncoPrime 標準DNAにおける感度 特異度 解析対象遺伝子数 解析ターゲット領域長合計 Mb) Exon 領域 Mb) 使用する検体 測定に必要なDNA量 測定機器 平均カバレッジ 検出できる変異の種類 検出限界変異アリル 測定感度 SNV/In/Del 96.4% 測定感度 転座 99%以上 測定特異度:99%以上 Mb Exon領域 0.77Mb 腫瘍 FFPE切片 or 抽出済DNA 150ng Illumina HiSeq ,400X SNV InDel Fusion 変異アリル頻度4 17 京大武藤学先生提供資料

18 OncoPrime検査件数 2015 April-2017 July sarcoma, 5 Neuroendocrine, 5 Breast, 5 others, 8 Lung, 6 Pancreas, 31 Liver, 6 Head and neck, 6 N = 169 年齢中央値 58 (8-82) 男性 77 女性 92 Ovarian, 8 Colon, 25 シーケンス成功率 94% Uterine/cervical, 10 Stomach, Biliary tract, Esophagus, 11 Unknown primay, 京大武藤学先生提供資料

19 Actionable mutationの内訳 100 (2015 April 2017 July, n=156) 90 症例数3以下の遺伝子 CDH1, IGF2R, NRAS, PTCH2, TET2 2 ARID1A, BRAF, CEBPA, EGFR, HNF1A, HRAS, MEN1, NF1, SMO 1 AKT1, AR, ASXL1, CYP2C9, FGFR2/4, GNAQ, IDH1/2, JAK2, MLH1, MSH2, NBN, NRE2L2, PPP2R1A, SMAD2, SMARCB1, SRC, TSC1/ 京大武藤学先生提供資料

20 レポートに記載されたactionable mutationに対する治療薬の内訳 国内承認薬あり FDA承認薬あり 国内治験 海外治験 治験なしで上位 にランクされるものを優先し 1症例につき1つのみカウント 治験なし 5% なし 国内で治験あり 12% 0% 海外で治験あり 15% 国内で承認薬あり 他が 国内で未承認であるがFDA Actionable mutation あり で承認薬あり 20% ん腫でも可 60% 88% KRAS, APC, p53のいずれ かのみの症例を除くと 65% 20 京大武藤学先生提供資料

21 その他 国内で使用されている遺伝子パネル検査の例 Oncomine Asssay: 米国 Thermo Fisher Scientific 社が開発 国立がん研究センター東病院における SCRUM-Japan プロジェクト 九州大学等国内で多数の実績あり FFPE 組織の DNA RNA から 161 個 (Comprehensive Asssay) 52 個 (Focus Asssay) の遺伝子の変異 コピー数変化 融合遺伝子等を検出 国内の複数の企業で国内完結型のサービスが利用可能 同様の原理で近畿大学での医師主導臨床試験などで実績あり MSK-IMPACT: 米国 Memorial Sloan Kettering Cancer Center で開発 腫瘍 & 非腫瘍部 FFPE 組織由来の DNA を検査し 468 個の遺伝子の変異や 18 個の融合遺伝子等を検査 順天堂大学 横浜市立大学 東北大学で導入されている クラーク検査 :FFPE 腫瘍組織と末梢血由来の DNA RNA から 160 個の遺伝子の変異や 8 個の融合遺伝子を測定 北海道大学で実績がある他 北海道がんセンターでも類似のサービスを提供している Guardant360: 米国 Guardant Health 社でサービスを実施 血液中の cfdna を利用して 73 遺伝子の変異等を測定 東京医科歯科大学で導入 21

22 産学連携全国がんゲノムスクリーニング事業 SCRUM-Japan (n= 5,127: 02/ /2017) 検体収集 遺伝子スクリーニング 企業 医師主導治験への登録 22 国がん土原一哉先生提供資料

23 国内で使用実績のある遺伝子パネル検査の現状を踏まえて 遺伝子パネル検査の仕様や対象とする遺伝子リストは国内で使用実績があるものでも様々である 非腫瘍部組織の情報を取ること 融合遺伝子の情報を取ることで得られる臨床上重要な情報が得られると考えられ アッセイのコストとのバランスを取りながら考慮の対象になると考えられる 進行がん患者に遅滞なく治療を始めるために ターンアラウンドタイム ( 結果が返るまでの時間 ) も重要な指標と考えられる 世界的な知見の進展や 主に日本人集団の状況等に併せ 必要に応じてコンテンツを更新することが考えられる 遺伝子パネル検査に搭載する遺伝子や仕様に大きな違いがあるとデータの統合や 同一条件での臨床試験 ( アンブレラ試験等 ) が非効率化する可能性があるため ある程度集約することも一つの考え方である 23