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1 品質マネジメントシステムへの取り組み 第一三共プロファーマ株式会社小田原工場管理部深田能成

2 会社紹介 第一三共グループにおける第一三共プロファーマの位置付け 第一三共プロファーマ DSPP 1

3 発表内容 1. 品質に関する ICH ガイドラインの動向 2. 新たな品質システムへのターニング ポイント 3. 品質マネジメントシステムの新規構築 2

4 発表内容 1. 品質に関する ICH ガイドラインの動向 2. 新たな品質システムへのターニング ポイント 3. 品質マネジメントシステムの新規構築 3

5 1. 品質に関する ICH ガイドラインの動向 ICH(International Conference on Harmonization: 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 ) Quality 品質に関するガイドライン Q7 原薬 GMPのガイドライン Step ( 通知日 ) Q8 製剤開発に関するガイドライン Step ( 通知日 ) Q8 製剤開発付属書 ( 案 ) Step Q9 品質リスクマネジメントに関するガイドライン Step ( 通知日 ) Q10 医薬品品質システム Step ( サインオフ ) などが実施 検討されている ICH ガイドライン合意 ( 調和 ) までのプロセス Step 1 Step 2 Step 3 Step 4 Step 5 トピックの選定 問題点の分析 EWGの設置 ICH 調和ガイドライン案の起草 ICH 調和ガイドライン案の決定 承認各極におけるガイドライン案に対する意見聴取 寄せられた意見に基づくガイドライン案の修正 ICH 調和ガイドライン最終合意各極における国内規制への取り入れ 4

6 1 1.ICH Q8, Q9, Q10 の相関 Risk-Based Risk-Based Approach(FDA) Approach(FDA) PQS PQS (Pharmaceutical Quality Quality System) ICH-Q10 製品の定義 QD QD (Quality by by Design) ICH-Q8 軽微変更 一変申請 継続的改善継続的改善 変更管理変更管理アニュアルアニュアルレビューレビュー PAT PAT QRM (Quality Risk Management) ICH-Q9 GMP 適合性調査 製剤開発製剤開発 製造販売承認申請 製品の製造 製品の設計 技術移転技術移転 (( バリデーションバリデーション )) 5

7 発表内容 1. 品質に関する ICH ガイドラインの動向 2. 新たな品質システムへのターニング ポイント 3. 品質マネジメントシステムの新規構築 6

8 2. 新たな品質システムへのターニング ポイント 品質システム見直しの目的 ク ローハ ルレヘ ルの品質システムが再構築 12/ 末迄品質システム再構築に向けた検討 11/ 中旬 FDA へ包括的改善計画提出 8/7 小田原 FDA 査察対応フ ロシ ェクトチームキックオフ 小田原査察フォローアッフ チーム (7/18-8/6 ) FDA 査察の結果 Form 483 FDA 査察 ( 木 )~10( 火 ) (4 日間 ) 7

9 2-1. FDA 査察の概要 査察 : 2007/7/5 ~ 7/10(4 日間 ) Form 483 :1 件 (2007/7/10 受領 ) 483 の回答 :2007/8/7 結果 :Approval (2007/9/26) EIR 発行 :2007/12/3 (Establishment Inspection Report) 8

10 2-2. 新たな品質システムへの変革 (1/3) FDA への回答 小田原工場 GMP 管理見直し方針 品質システムの新 / 再構築を検討すること 1. 小田原工場の品質システムに関する重要な指摘であることを認識 2. ICH Q7, FDA ガイダンス 医薬品 CGMP 規則への品質システムからのアプローチ,ICH Q10,( 医薬品品質システム ) に基づき 包括的な品質システムを構築する 3. 品質に関わる組織を増強し 品質ユニットの責任と義務を再定義する 4. 上記ガイダンスに記載の要件を基準にして現行の品質システムを評価し改善するための包括的なプロジェクトを実行する 5. 社外の独立したコンサルタント会社を活用する 6. 包括的な品質システムの評価と改善計画 を作成する 9

11 2-2. 新たな品質システムへの変革 (2/3) 品質システム (QS) 優れた製造の実践 (GMP) 及び優れた事業の実践 科学的根拠に基づいたアプローチ 製品の使用目的を理解した上での判断 プロセスの潜在的な弱点領域に対する適切な CAPA と管理 タイムリーな救済に繋がる迅速な逸脱対応と CAPA リスク評価のための確実な手法の確立 製品品質を入念に分析する為のシステム FDAガイダンス 医薬品 CGMP 規則への品質システムからのアプローチ より 10

12 2-2. 新たな品質システムへの変革 (3/3) Quality System(QS) 生産システム 包装施設及び設備表示システムシステム品質システム 材料システム 試験室管理システム FDAガイダンス 医薬品 CGMP 規則への品質システムからのアプローチ より 11

13 発表内容 1. 品質に関する ICH ガイドラインの動向 2. 新たな品質システムへのターニング ポイント 3. 品質マネジメントシステムの新規構築 12

14 3. 品質システムの新 / 再構築 品質システム再構築プロジェクト : 目的 秋田工場, 小名浜工場, 静岡工場品質システム再構築 (~2008/6-9) ク ローハ ルレヘ ルの競争力を有する品質システム構築 ク ローハ ルレヘ ルの人材育成 Gap 分析実施, 改善計画立案 ( 優先順位付け ), 改善実施,Review, モニタリング 品質システム再構築フ ロシ ェクトキックオフ (9/4) 小田原工場品質システム再構築 ( ~2008/3) FDA への小田原工場回答 (8/7) 品質システム再構築を宣言 小田原工場 FDA 査察結果 Form483( 指摘事項 ) 13

15 3-1. 品質システムの Gap 分析 Gap 分析及び改善の実施フロー Q7 Q10 FDA ガイダンス等の要求事項 品質システムフ ロク ラム要件の定義 フ ロク ラム要件に対する評価ツールの作成 ( テ サ イン評価 ハ フォーマンス評価 ) Gap Gap 分析分析シート Gap 分析シートシート テ サ イン Gap 分析の実施 ハ フォーマンス Gap 分析の実施 改善への Gap+ フ ロク ラムの同定 優先順位付け 改善計画 の作成 計画 の実施 継続的なモニタリンク を通して 計画 の実施 14

16 3-2. 品質システムプログラムの定義 品質システムの Gap を評価し易くするため Q7 の章立てと小田原工場の文書体系より分類を行った 1. Quality management 2. Change Control 3. Deviation, OOS, Rejection Management 4. Product Release 5. Self Inspection 6. Product Quality Review 7. Training & Education 8. Documentation & Record Control 9. Buildings, Facilities, Equipment Calibration/maintenance 10. Materials Management 11. Production & In-process controls 12. Hygiene Control, Water, HVAC 13. Quality Control Lab Operations 14. Validation/Qualification 15. Complaint Handling & Recall 16. Storage & Distribution 17. CAPA 18. Reprocessing/reworking Program 品質マネジメント 変更管理 逸脱 OOS リジェクトマネジメント 製造所からの出荷 自己点検 アニュアルレビュー 教育訓練 文書 記録管理 構造 設備 装置 キャリブレーション及びメンテナンス 原材料等の管理 製造及び工程内管理 衛生管理 製造支援システム ( 製造用水 HVAC) 品質管理 試験室管理 バリデーション 苦情 回収 保管及び出荷 ( 流通 ) CAPA( 是正措置 予防措置 ) 再加工 再処理 15

17 3-3.Gap アセスメントの実施 GAP 分析結果に基づき 改善期限設定 Program 年 # 評価結果 月 月 月 月 1. Quality management 他 2 Programs High 設計 改善 2. Change Control 他 11 Programs Medium Gap Analysis 設計 改善 13. Quality Control Lab Operations 他 2 Programs Low 設計 改善 16

18 3-4. 品質システムへの Q10 概念の導入 (1/3) Q10 の連関図 Q9 Q7 品質方針品質目標品質マニュアル製品実現の計画設計 開発 製品標準書手順書等構造設備 Q7 Plan Q10 P 製造管理品質管理製造所から出荷管理文書及び記録の管理バリデーション変更管理教育訓練 Do 作業環境インフラストラクチャー購買文書 記録管理識別 トレーサヒ リティ教育訓練内部コミュニケーション マネジメントレビュー継続的改善製品要求事項のレビュー Action Check 逸脱の管理品質等に関する情報回収処理自己点検 データの分析製品の監視是正予防措置監視 測定顧客満足の確認 Q9 17

19 3-4. 品質システムへの Q10 概念の導入 (2/3) 医薬品品質システム管理基準書の位置付け 指針 (ICH Q7) 品質リスクマネジメント (ICH Q9) 医薬品品質システム管理基準書 (ICH Q10) 7 基準書 A. 組織 権限 B. 製品標準書 C. 構造設備 D. 製造管理 E. 衛生管理 F. 品質管理 G. 品質システム 18

20 3-4. 品質システムへの Q10 概念の導入 (3/3) 医薬品品質システム管理基準書 1. 目的 2. 適用範囲 3. 役割と責任 4. 用語の定義 5.ICHQ10 ガイダンスの目的各極の GMP 要件 Q7 との関連薬事的アプローチとの関連 章立 6.QMS( 品質マネジメントシステム ) 7. 医薬品品質システム運用手順 7.1 経営者の責任 7.2 品質方針 7.3 医薬品品質システムフロー 7.4 マネジメントレビュー対象 7.5 マネジメントレビュー 別紙 1 別紙 2 品質方針 品質システム管理シート 19

21 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (1/7) 品質マネジメントシステムの新規導入 マネジメントレビュー GMPs への付加部分 医薬品品質への経営陣の直接的な関与 経営陣のリーダーシップの発揮 経営陣の責務履行 インフラインフラ 原材料 設備 要員要員 生産活動 医薬品 社会的ミッションへの認識顧客志向自己改善能力 ( 類似事例の再発防止 ) 品質の体質 更なる改善 20

22 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (2/7) 経営者の責任 マネジメントレビュー 品質マネジメントシステムの中核 外部委託作業の監督 品質計画 組織任務 要求事項 法 規制 顧客 Product Quality Review &CAPA Job Description 品質方針資源管理経営陣のコミットメントマネジメントレビュー経営陣の責任内部の情報伝達 継続的改善 ICH Q10( 医薬品品質システム ) ステップ 2 説明会資料参照 21

23 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (3/7) 品質マネジメントシステムの運用 1マネジメントレビュー 工場長によるGMP 業務のチェック 方法 GMP 委員会での各責任者による報告 時期 2 月 項目 プロセス稼動性能及び製品品質モニタリング CAPA 変更マネジメントを主とした1 年間の医薬品製造に関わる全ての活動 2プロセス稼動性能及び製品品質モニタリング製品の年次照査 ( 期間 :1~12 月 ) 品質システム管理シート及び CAPAシート 3CAPA CAPA シート 4 変更マネジメント 変更管理シート 用語の解説 製品の年次照査 : Product Quality Review Program No.6 品質システム管理シート :GMPの品質システム* の回転状況を監視するスプレッドシート 従業員の日々の着実な業務の積み重ねを反映 *: 教育訓練 原材料管理 設備管理などのシステム 各品質システム内で PDCAを行う場合は同様なシートを利用する例 : 変更管理案件 CAPA:Failureを起源とする是正と予防を必須とする活動対象 : 逸脱 苦情 回収 査察 監査指摘等 Program No.17 22

24 品質システム管理シート項目 QS(Quality System) sheet for Review System Title Plan Do Check Action Person Status 対象システム 課題 内容 計画 実行 チェック 改善 担当 状況 23

25 CAPA シート項目 CAPA sh eet f o r Rev i ew Source API Lot System Date Problem Class Classification 起源 管理番号 補完情報 製品名 ロット番号 対象システム 発生日 発見した不具合 クラス 原因 ( 推定可 ) CA(Corrective Action) 是正 応急 復旧処置完了日付品質影響 根本原因 ( 再発防止の視点 ) PA(Preventive 予防的処置 Responsible person 主対応部署 Status Follow up Verification 状況第 3 者チェック終結確認日検証要否検証期間検証結果 24

26 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (4/7) 製品ライフサイクル 製剤開発 技術移転 製造 製品の終結 達成のための手法 製品知識管理 品質リスクマネジメント 品質システムの要素 プロセス稼動性能及び製品品質モニタリング CAPA 変更マネジメント (GMPの変更管理より広義) マネジメントレビュー GMPs 経営陣の責務小田原工場での適用範囲 ICH Q10( 医薬品品質システム ) ステップ 2 説明会資料参照 25

27 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (5/7) マネジメントレビュー 年次品質レビュー レビュー内容 経営陣はシステムが機能しているかをレビュー Product Quality Review 品質システム管理シート及び CAPA シート GMP 委員会 GMP レビュー会議事録等 医薬品品質システムの目的の達成についての測定 あらかじめ設定した品質システムの目的がどの程度達成されたか? 医薬品品質システム内におけるプロセスの有効性モニターに用いられる重要業績評価指標の評価 苦情 逸脱 CAPA 及び変更マネジメントプロセス 1 製造起因の苦情件数 2 逸脱発生件数 3CAPA の適用状況やその効果 4 変更マネジメントプロセスが目的通りに機能しているか 監査を含む自己評価プロセス 自己点検の指摘内容や改善状況 システムへの適用状況 当局の査察と指摘事項及び顧客監査などの外部の評価 総合機構や地方庁査察 海外当局の査察及び顧客から受ける監査等の指摘事項と対応状況 ICH Q10( 医薬品品質システム ) ステップ 2 説明会資料参照 26

28 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (6/7) 品質マネジメントシステム (QMS) の運用サイクル 現在の進捗 小田原工場 QMS 体制 : 経営者工場長システム管理者 : 品質グループ管理部 計画課 試験課 工務課 製薬一課 二課 決議機関 :GMP 委員会 ( 定期 年 12 回 ) 委員長 : 工場長 事務局 : 品質グループ アウトプット マネジメントレビュー報告書 インプット項目 CAPA シート 製品品質照査レポート ( 品質システム運用状況工程管理 品質管理 安定性データ他 ) リスク解析結果 (Q9) 変更マネジメント情報 規制情報技術情報 Action リソース見直し システム見直し 要員の指導 Action 品質方針見直しの要否 Check 工場長によるマネジメントレビュー ( 年次 ) 中間 Check1 GMP 委員会 ( 半期 ) Do 生産活動 Plan 品質方針 見直し Plan 工場長 品質方針 策定 Plan 各部署 品質目標 設定 Do GMP に準じた生産活動 CAPA の実行 中間 Check2 GMPレビュー会 ( 短期 ) 27

29 3-5. 品質マネジメントシステムの新規導入 (7/7) 品質方針 小田原工場は 全世界に高品質な医薬品を提供することにより 世界中の人々の健康で豊かな生活に貢献します 1. 国際標準に適合する品質保証体制を構築 維持し 法律と規制要求事項を遵守し 適切な製造管理と品質管理を実践します 2. 適切な製品知識管理と高い生産技術力を維持し 高品質な医薬品を安定的に供給します 3. 本方針に基づき 工場組織目標に品質に関する具体的な取り組みを明示し全従業員へ周知し理解を得て 実践展開します 4. 定期的に品質監査とマネジメントレビューを行い 医薬品品質システムの改善を継続的に実現します 5. 教育 訓練により 従業員のスキルアップを図ります 第一三共プロファーマ株式会社小田原工場工場長 28

30 3-6. 品質システム新 / 再構築の今後 1. 品質システム再構築 : Closing Meeting( ) 1) 進捗状況概要 : 各工場 2) 主要プログラム ( Quality Management, CAPA, Deviation, Change Control, Product Quality Review 等 ) の概要 : 各工場 3) 今後の予定 2. 品質リスクマネジメントシステム導入 : Kick Off Meeting( ) 1) ICH Q9 の概要 ICH Q10 との関連説明 : DSPP 信頼性保証部 2) DSPP 原薬 4 工場への展開 : DSPP 信頼性保証部 3) 今後の予定 DSPP 信頼性保証部の係り方 : DSPP 信頼性保証部 29

31 3-7. 品質システムの継続的改善 プログラム ターゲット 取り組み内容 QMS GAP 分析手法 FDA 対応手法の見直し後標準化し 定期的チェック体制を整える QMS 運用初年度立ち上げ 部署品質目標の設定 品質目標の課 G 内展開ライン構築 QMS ICH Q9 ブリーフィングパックを利用した学習 (2010 年本格利用に向け ) 変更管理 品質影響アセス能力 事前の影響アセスメントの質向上 失敗回避 バリデーション 日常的品質照査 新規開始にあたり関連手順整備とその工場内展開 出荷 QAレビュー レビュー担当バックアップ 自己点検 新システム ( 手順 ) 新システムの確実な運用 外部査察 監査 フォロー 改善計画 その実行のスピードアップ 製品品質照査 レポート 完成度のアップ 完成時期 (2009 年 01 月内 ) 教育訓練 全従業員 GMP 基礎教育強化定期的 2 箇月毎 QA 主管 教育訓練 資格化 ( 責任者 ) 責任者の要件の定義 文書管理 記録 保管管理の見直し 設備 キャリブ SDM 立ち上げ トラブル事例の解析の反映 原材料 原料メーカー管理業務 本社からの移管 製造管理 製造管理パラメータ 目標値と許容範囲の再定義 一元管理 製造支援システム 環境測定システム 定期モニタリングとアラート管理を開始 試験室管理 規格 複雑な規格体系を見直し1 元化 防虫管理 管理指標 レベル 範囲 見直し 防鼠管理の要否判断 保管 流通 新システム ( 手順 ) 新システムの確実な運用 再加工 再処理 新システム ( 手順 ) 新システムの確実な運用 2008 年度 18 プログラムの改善計画 CAPA シートシートの有効利用とCAPA 能力の可視化 30

32 3-8. 品質システムへの Q9 概念の導入 Q9 の連関図 Q7 Q10 品質方針品質目標品質マニュアル製品実現の計画設計 開発 製品標準書手順書等構造設備 Q7 Plan Q10 P 製造管理品質管理製造所から出荷管理文書及び記録の管理バリデーション変更管理教育訓練 Do 作業環境インフラストラクチャー購買文書 記録管理識別 トレーサヒ リティ教育訓練内部コミュニケーション マネジメントレビュー継続的改善製品要求事項のレビュー Action Check 逸脱の管理品質等に関する情報回収処理自己点検 データの分析製品の監視是正予防措置監視 測定顧客満足の確認 Q9 31

33 3-9. 品質リスクマネジメントシステムの導入 リスクマネジメント全体構図 リスクアセスメント リスクアナリシス リスク評価 リスク因子の特定 リスクの算定 リスクマネジメント リスクコントロール リスクの回避 リスクの低減 リスクの移転 リスクの保有 リスクの受容 リスクコミュニケーション TR Q0008:2003(ISO/IEC Guide73:2002, ISMS 認証基準 ) による 32

34 Q9 導入 ~ リスク評価 (FMEA) 準備の例 ~ プロセス乾燥工程小分工程 リスク特定 リスク分析 重篤性重大性 (S) リスクアセスメント ( リスク評価 ) リスクスコア 100 以上で改善措置実施 発生頻度 確率 (P) 検出感度 原因究明度 (DC) リスクスコア改善前 CAPA 是正措置予防措置 重篤性重大性 CAPA 後リスクアセスメント ( リスク評価 ) 発生頻度 確率 検出感度 原因究明度 リスクスコア改善後 作業環境 異物混入生体由来 作業者の着衣不良 手袋二重ゴーグル 作業環境 微生物汚染 室内清浄化不良 洗浄頻度変更 空調設備 交叉汚染 HEPA 劣化破損 差圧モニタリング強化 収量収率 標準超過逸脱発生 原因不明効率向上 標準書改定 ( 収量収率幅拡大 ) 乾燥時間 IPC 水分不適分解物増加逸脱発生 乾燥時間延長温度分布不均一 水分測定装置更新 加熱ジャケット更新 重篤性 重大性 発生頻度 確率 検出感度 発見率 10 回収 5 頻繁 毎月以上 8 困難 <10% 7 重大 4 時々 半年毎 6 やや困難 10~50% 5 中程度 3 稀 1 年毎 4 普通 50~70% 3 1 軽微影響無し 2 1 僅か殆ど無し 3 年毎 5 年毎 2 1 やや容易容易 70~90% 90~100% 33

35 ご静聴 ありがとうございました 34