日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 臨床評価部会 小児治験チーム ファイザー株式会社 寺田 道徳
本発表内容は, 一部演者の個人見解も含まれている可能性があります 演者はファイザー ( 株 ) の社員でありますが, 本演題は製薬協小児治験チームの立場で発表しており, 企業活動とは無関係なものであり, 利益相反もありません 2
小児用医薬品の開発について 欧米における小児用医薬品開発の義務化 欧州における PIP 合意時期と小児治験の開始時期の実例 日本での小児用医薬品の開発の進め方 3
小児に特有の疾患の場合 最初の患者に対する臨床試験の対象が小児患者となる 小児と成人の病態に類似性がある疾患の場合 成人患者での臨床試験の結果を踏まえて, 小児患者での臨床試験を検討する 4
日本 ( 官 ) 製薬企業, アカデミアの自主性に依存? ( 学 ) アカデミア主導 医師が必要性を感じた 患者 家族からの強い要望 医療現場での実績 ( 産 ) 製薬企業自身の判断 企業戦略 市場性がある 社会貢献の意味合い ( 学会, 患者団体からの後押し ) 欧米 ( 官 産 ) 小児用医薬品の開発の義務化 欧州 :PIP(Paediatric Investigational Plan) 米国 :PSP(Pediatric Study Plan) 5
欧州 (EMA/PDCO : Paediatric Committee) Pediatric regulation (No. 1901/2006, 1902/2006) 1,2 成人の Phase 2 前 ( 成人の PK 試験完了後 ) に,PIP(Paediatric Investigational Plan) もしくは Waiver( 免除 ) を提出し, 合意にいたる (Deferral: 猶予あり ) Key word: Restricting the scope of the PIP to the proposed indication in adults would ignore potential unmet needs and paediatric use based on the properties of the medicine. 3 1: Regulation (EC) No 1901/2006 (12 Dec 2006) 2: Regulation (EC) No 1902/2006 (20 Dec 2006) 3: Policy on the determination of the condition(s) for a Paediatric Investigation Plan/Waiver (scope of the PIP/Waiver) (30 Jul 2012) 6
米国 (FDA/PeRC : Pediatric Review Committee) FDASIA (FDA Safety & Innovation Act) Pediatric Research Equity Act (PREA) (Dec 3, 2003) Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) End-of-Phase 2 meeting 後 60 日以内 (or phase 3 開始前 ) に,iPSP (initial Pediatric Study Plan) 提出 ipsp のレビュー期間 :210 日間 Pediatric Study Plans: Content of and Process for Submitting Initial Pediatric Study Plans and Amended Initial Pediatric Study Plans Guidance for Industry, Draft guidance (March 2016) 7
公表しているデータからの一部推測を含みます PIP(PIP 671) の合意 (MAH の Agreement の提出 ): 2009 年 7 月 24 日 (P/33/2010 ) 1 対象疾患 :PAH( 肺動脈性肺高血圧症 ) PPHN( 新生児遷延性肺高血圧症 ) PAH 対象の臨床試験 A1481131 試験 :2003 年 8 月 ~2008 年 6 月 ( 既に終了 ) 2 A1481156 試験 :2004 年 1 月 ~2012 年 12 月 ( 実施中 ) 2 PPHN 対象の臨床試験 A1481157 試験 :ClinicalTrial.gov 上で検索できず 2 A1481276 試験 :2010 年 12 月 ~2011 年 11 月 (PIP 合意後に開始 ) 2 PIP(PIP 671) 改訂の合意 (MAH の Agreement の提出 ) :2012 年 3 月 26 日 (P/0158/2012 ) 1 PPHN 対象の A1481276 試験の削除,A1481316 試験の追加 A1481316 試験 :2013 年 8 月 ~2019 年 12 月 (PIP 改訂の合意後に開始 ) 2 1: European Medicines Agency decision P/33/2010, P/0158/2012, P/0092/2015 2: ClinicalTrial.gov 8
公表しているデータからの一部推測を含みます PIP(PIP 520) 合意 (MAH の Agreement の提出 ) : 2009 年 1 月 30 日 (P/254/2009) 1 対象疾患 : 全身性エリテマトーデス (SLE) PIP(PIP 520) 改訂の合意 (MAH の Agreement の提出 ) : 2011 年 8 月 26 日 (P/300/2011) 初回 PIP にあった deferral の解除 114055 試験 :2012 年 9 月 ~2028 年 4 月 2 1: European Medicines Agency decision P/254/2009 http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/pip_decision/wc500 067575.pdf 2: ClinicalTrial.gov 9
公表しているデータからの一部推測を含みます PIP(PIP 332) 合意 (MAH の Agreement の提出 ) : 2009 年 12 月 7 日 (P/126/2009) 1 対象疾患 :Paediatric epilepsy syndromes, Neonatal seizures, Epilepsy with partial onset seizures, Idiopathic generalised epilepsy with primary generalised tonic clonic seizures 2010 年以降 9 回の改訂がなされ,2011 年には最初の小児試験が開始しているが, 未だに小児における承認は得られていない ( 最新 :P/0182/2016) 1: European Medicines Agency decision P/0182/2016 http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/pip_decision/wc500 213058.pdf 10
PIP の初回合意ではなく, 改訂の合意 ( 治験内容の合意,Deferral の解除 ) から約 1 年で小児治験が開始している 社内外の調整の時間を考慮すると, 妥当な期間ではないか PIP 作成の良い点 小児開発において, 常に規制当局とのコミュニケーションが正式に取れる PIP 作成の考慮しなければならない点 開発早期 ( 成人が Phase 2 に入る前 ) に作成するため, それ以降の改訂の回数が多くなるのでは? 11
欧米と違って, 小児用医薬品の開発は製薬企業に義務付けられていない ( 医療上の必要性の高い未承認薬 適応外薬検討会議からの開発要請などもあるが,) 小児用医薬品の開発のタイミングは, 製薬企業に委ねられる 日本人成人の安全性を確認してから開発に着手する 医療ニーズや剤形検討に時間を要する 成人適応の再審査期間終了時期を考慮して, 小児の開発が始められることもある 小児用医薬品の開発 Lag( 対外国, 対成人 ) ができてしまう 小児開発計画に関して, 何らかの前向きな行政 企業間の合意がある方が良いのではないか? 例えば, 個々の試験内容の相談ではなく, 小児医薬品の開発計画全体に関する前向きな合意 12
Global と同時並行で開発 Global 試験に日本も参加し, 日本人症例を含めた試験全体で有効性, 安全性, 薬物動態などを評価する 日本が後追いで開発 成人データを小児に外挿するなどして, 臨床データパッケージの構成を検討する 国内試験の規模は, 実施可能性の観点からも検討すべきで, 国内試験だけでは有効性を示すことに限界があることもご理解いただきたい 日本人症例が少ないと想定される場合には,Global 試験に参加することも考慮すべきでは 13
( 官 )PMDA 対象となる疾患の症例数を十分に考慮し, 日本人の目標症例数の設定にご理解いただきたい ( 学 ) アカデミア 欧米では, 希少疾患であってもプラセボ対照試験の実施が求められることが多く, プラセボ使用に対するハードルを下げていただきたい 日本人症例数の設定根拠となる疫学情報を, 日本全国レベルで収集していただきたい ( 産 ) 製薬企業 Global の小児用医薬品の開発動向を把握し, 開発戦略に盛り込むなど, 適切なタイミングで参加できるように常に準備をしておきましょう 14
三者 ( 官学産 ) の連携が必要であり, それぞれが少しずつ譲り合い精神をもって臨むことが必要 日本での小児用医薬品の開発計画全体に関して, 何らかの前向きな行政 企業間の合意形成を検討していくのはどうでしょうか 15