細胞の情報伝達 (1) 何を学習するか細胞が環境からシグナル ( 刺激 ) を受けて 細胞の状態が変化するときに 細胞内でどのような現象が起きているか を知る分子の大変複雑な連続反応であるので 反応の最初の段階を中心に見ていく ( 共通の現象が多いから ; 疾患の治療の標的となる分子が多い ) これを知るために (2) リガンドの拡散様式 ( 図 16-3) リガンドを発現する細胞とこれを受け取る細胞との 距離 から 4 つに分類 ( ホルモン型 傍分泌型 シナプス型 接触型 ) (3) リガンドを受け取る受容体の種類受容体の種類ごとに 細胞内で最初に起きる現象が似ている i) 脂溶性リガンド 核内受容体 ii) 水溶性リガンドの受容体 -1; イオンチャネル共役型受容体 iii) 水溶性リガンドの受容体 -2;G タンパク共役型受容体 iv) 水溶性リガンドの受容体 -3; 酵素共役型受容体
これらの受容体がリガンドを受け取ると ( 最初の段階で ) 細胞内で何が起こるか ( これが本章の一番大切なところ ) (1) 脂溶性リガンド 核内受容体リガンドがない状態では受容体は細胞質に存在リガンドが結合すると リガンド - 受容体複合体は核へ移行受容体が遺伝子のプロモーターに結合して遺伝子発現を変えるリガンド ; ステロイドホルモン 甲状腺ホルモン レチノイン酸など (2) 水溶性リガンドの受容体 -1; イオンチャネル共役型受容体リガンドが受容体に結合すると 受容体がアロステリック調節を受けてイオンチャネルのゲートが開く ( 閉じることもあるかもしれない ) 膜電位変化 (3) 水溶性リガンドの受容体 -2;G タンパク共役型受容体 ( 今日はここから ) キーワードとして 7 回膜貫通型受容体 セカンドメッセンジャー i) 受容体にリガンドの結合すると 受容体の細胞質側に結合している G タンパクが活性化します ii) この活性型 G タンパクがさらに別の酵素 ( ホスホリパーゼ C やアデニル酸環化酵素など ) を活性化し イノシトール三リン酸 ジアシルグリセロール camp が作られます これらがセカンドメッセンジャーです iii) このセカンドメッセンジャーがそれぞれ別の下流分子を活性化させて 反応が様々な反応が引き起こされます
(4) 水溶性リガンドの受容体 -3; 酵素共役型受容体受容体型チロシンキナーゼ (Receptor Tyrosine Kinase; RTK) i) 受容体がリガンドにより二量体化 ii) 受容体相互の作用で 受容体のチロシン残基がリン酸化される iii) 受容体が酵素かっせを持つようになり アダプター分子が活性化 ( 主にリン酸化されることによる ) iv) Ras の活性化 GTP と GDP Ras は GTPase 活性を持つ MAP キナーゼのリン酸化が一気に始まる ( 図 16-32) v) RTK の活性化で Ras を介して PI3 キナーゼが活性化する膜のリン脂質のイノシトール環がリン酸化されるこのリン酸化イノシトールにより Akt が活性化される Akt= プロテインキナーゼ B(PKB) vi) RTK により JAK が活性化され これがさらに STAT を活性化する STAT は各内に入って遺伝子発現を調節する
生体内で受容体に結合して細胞の活性を変えるもの ( 生理活性物質 ) をリガンドというのは知っているとおり 人工的な化合物もしくは別の生物からとってきた物質で 受容体に結合するもののうち 生体内のリガンドと同じ働きをするものをアゴニスト 生体内のリガンドと逆の作用をするものをアンタゴニストという アゴニストもアンタゴニストも広い意味でリガンドに含まれます 例えば p.543 の表 16-2 でアセチルコリン受容体に対してニコチンはアゴニスト クラーレはアンタゴニストとして作用する G タンパク 三量体 G タンパクと低分子量 G タンパクいずれも GTP の結合で活性化 GDP で不活性化する GTP を GDP に変える GTPase 活性 GDP を GTP に変える ( リン酸化する ) 活性はない 別の分子が G タンパクに結合している GDP を GTP に置き換える
以下の流れを 骨格 にして肉付けをしつつ勉強をしてください A. 溶性リガンド ( 細胞膜を通過して ) に対する受容体 核内受容体に結合する 核内へ入る 受容体が DNA に結合して遺伝子発現の調節をする 核内受容体を リガンド依存性転写調節因子 ということもある B. 水溶性リガンド ( 細胞膜を通過できない ) に対する受容体 1. イオンチャネル型受容体リガンドが細胞表面の受容体に結合 イオンチャネルのゲートが開く 特定のイオンが細胞内に入る ( 出ることもある ) 膜電位の変化 細胞の活性が変化する
2.G タンパク共役型受容体 GPCR 7 回膜貫通型受容体でもあるリガンドが受容体に結合 受容体の細胞内ドメインの構造が変化 (α サブユニットに結合している GDP が GTP に代わることも大切です ) G タンパクが α サブユニットと βγ の二量体サブユニットに分かれる βγ サブユニット イオンチャネルのゲートを開きイオンの出入りを調節膜電位の変化 α サブユニット (1) アデニレート シクラーゼを活性化 ATP から camp を作る camp が Protein kinase A (PKA) を活性化する PKA が別のタンパクをリン酸化する PKA が核内に入ってタンパクをリン酸化し遺伝子の発現を高める (2) ホスホリパーゼ C を活性化させる 細胞膜のホスファチジールイノシトールを切り イノシトール三リン酸とジアシルグリセロールに分ける i) イノシトール三リン酸は小胞体に作用して小胞体からカルシウムイオンを細胞質に放出させる Ca イオンは カルモデュリンを活性化させてカルモデュリン依存性プロテインキナーゼを活性化させる ii) ジアシルグリセロールは Protein kinase C (PKC) を活性化させる PKC はカルシウムイオンによっても活性化される ( 次ページ参照 )
outer leaflet 細胞膜 inner leaflet 6 5 P 細胞質側 P 1 5 4 P 2 3 IP3; イノシトールトリスリン酸 P552 の図 16-25 を少し詳しく ここで切れて IP3 と DAG になる IP3 にはリン酸基が 3 つついている ( イノシトール環の 1,4,5 位 )
3. 酵素共役型受容体リガンドが受容体に結合 受容体が二量体化する 受容体の細胞内ドメインの相互作用でリン酸化される (1) アダプタータンパクが活性化される Ras タンパクの GDP を GTP に交換 活性化 Ras がタンパクキナーゼの連鎖反応を開始させる (2)PI3 キナーゼを活性化させる ホスファチジルイノシトールをリン酸化 Akt(Protein Kinase B PKB) が活性化される 別のタンパクをリン酸化 反応が進む (Tor- トル - のリン酸化など ) ここでは リン酸化されたイノシトールが細胞膜の裏側にシグナル分子が集合するための核となる という意味も覚えてください ( 次ページ参照 ) (3)JAK タンパクを活性化 stat タンパクがリン酸化される リン酸化 Stat が核内に入り遺伝子発現を高める 4. 反応の停止 リン酸化をおさえるのはホスファターゼによる camp や cgmp など環化ヌクレオチドは サイクリックヌクレオチド ホスホジエステラーゼにより AMP や GMP に変えられ 反応が止まる 血管平滑筋では cgmp が筋を弛緩させて血流を高めます ED に対する薬のバイアグラは cgmp を分解する酵素を抑制することで cgmp の分解を抑え 血管平滑筋の弛緩を維持し勃起持続を助けます
PI3K; 6 5 1 5 4 2 3 PI3 キナーゼは イノシトール環の 3 位にリン酸基を結合させる酵素イノシトール環は 1 位の炭素にリン酸基が付いており このリン酸基がジアシルグリセロール (DAG) に結合している 3 位の C にリン酸基が結合するとイノシトール環は遊離しない P P558 の図 16-33 を説明 16-25 との違いを理解すること
復習のてびき (1) 生体の中でホルモンなどのリガンドはどのようにして特定の細胞にのみに対して作用するのか (2) リガンドの拡散様式に関して 受容体を持つ細胞に届くのかについて 4 つ述べなさい (3) 親水性リガンドと疎水性リガンドにはどのような違いがあるか 運ばれ方 細胞への作用の仕方 ( 受容体の特性の違いなど ) (4) 疎水性リガンドにはどのような分子 物質があるか (5) 受容体のタイプを 4 つ述べなさい (6) 親水性リガンドに対する受容は 細胞内にシグナルをどのようにして伝えるか 3 種類の受容体のタイプを上げてそれぞれどのような様式で細胞内を活性化するか (6-1) キナーゼとはどのような反応を触媒する酵素か またその反対の作用をする酵素群はなんというか アデニリルシクラーゼとはどのよう反応を引き起こす酵素か その反対の作用をする酵素をなんというか (6-2)G タンパクはどのようにして活性化されるか (6-3)G タンパクはどのようにして他のタンパクを活性化させるか (6-4) セカンドメッセンジャーとはどのようなものか どのような分子があるか
(6-5)RTK とはどのような作用でシグナルを伝えるか (6-6) リン酸化されるセリン トレオニン チロシンにはどのような共通点があるか (6-7)PI3 キナーゼとはどのような機能を持つ分子か (6-8) リン酸化されたシグナルを迅速に停止させるにはどのような仕組みがあるか (6-9)G タンパクと Ras の同じ点と異なる点について考えなさい (6-10)TOR とは何か 16-3, 16-7, 16-8, 16-15, 16-17, 16-19, 16-23, 16-24, 16-25, 16-31, 16-32, 16-33, 16-39 を中心に ( 他はどうでもいいというわ けではない ) 復習しょう
発展問題 次の図で シグナル分子の産生と分解について説明できるか
次の図を説明しなさい
課題レポート 細胞の情報伝達 で学習した内容について 生体ではどの細胞や組織でどのように機能しているか調べてレポートにまとめて提出しなさい 例えば 核内受容体は性ホルモンを受容するとどのような現象を引き起こすか どのような仕組みでそのような現象が引き起こされるか 視覚 味覚 嗅覚を受容する細胞では GPCR が受容体として機能している どのような仕組みで 感覚細胞は興奮するのか 神経細胞における神経伝達物質の受容体には GPCR に分類されるものがあり 学習や記憶の形成にかかわる どのような仕組みになっているのか 皮膚の傷はどのような仕組みで修復されるのか ホルモンをいくつがあげて 受容体のタイプと作用の仕組みを調べてみようなどなど 自分で考えてみよう 締め切りは 平成 27 年 12 月 18 日午後 6 時