30 1 15 19 201515 300 2,000 Prasad 1 I 300 2,000 2 4 5 ZIP4 SLC39A4 AIDS 409-3898 1110 2014 11 4 2014 11 7 50 20 6 10 Wilson Plummer-Vinson 65 µg/dl 1 T B NK T B NK
16 川 村 龍 吉 図 1 先天的亜鉛欠乏症患者における開口部周囲および四肢末端の皮膚炎 に液性免疫が低下することも明らかになってい る 11,12 性接触皮膚炎を惹起したところ 予想通り 免 疫不全状態にある亜鉛欠乏マウスにおいて皮膚 炎反応は有意に減弱していた しかし 耳介皮 II 亜鉛欠乏による皮膚炎の本態が実は 膚に刺激物質であるクロトンオイルを外用して 一次刺激性接触皮膚炎 かぶれ 惹起される一次刺激性接触皮膚炎は亜鉛欠乏マ ウスで逆に炎症反応の著明な増強と遷延化が認 さて いわば 免疫不全状態 にある亜鉛欠 められた さらに興味深いことに 亜鉛欠乏 乏症患者の皮膚になぜ免疫反応が亢進した激し マウスのクロトンオイル外用病変部を病理組織 い炎症 皮膚炎が起きるのであろうか 学的に検討したところ ヒトの腸性肢端皮膚炎 筆者らは 亜鉛欠乏に伴う皮膚炎は何らかの に特徴的な組織像 すなわち表皮細胞の変性像 外界物質との接触が頻繁におきる部位に認めら 空胞化や裂隙形成 および異常角化 アポトー れることから これらの皮疹が一種の 接触皮 シス 細胞 染色性の低下 pale staining が 膚炎 かぶれ であるという仮説を立てた 観察され 亜鉛欠乏による皮膚炎の本態が一 一般に接触皮膚炎は 感作が必要なＴ細胞性免 次刺激性接触皮膚炎であることが強く示唆さ 疫反応であるアレルギー性接触皮膚炎と感作が れた 不必要な主に好中球等による一次刺激性接触皮 13 膚炎に大別される 図 2 まず 低亜鉛食 III 亜鉛欠乏による皮膚炎発症メカニズム あるいは通常食にて 5 週間飼育した亜鉛欠乏マ その 1 ウスおよび亜鉛正常マウスのそれぞれの耳介皮 膚にハプテン DNFB を外用してアレルギー 一次刺激性接触皮膚炎では 刺激物質が表皮
17 2 keratinocyte; KC KC adenosine 5 triphosphate; ATP) 14 ATP ATP 1 in vitro KC Pam212 TPEN KC ATP 1 ATP KC 3 IV 2 ATP danger signal LC ATP CD39 ATP 14 LC LC 6 LC 1 5 LC LC 1
18 川 村 龍 吉 図 3 亜鉛欠乏による皮膚炎発症メカニズム その 1 正常皮膚では一次刺激物質は表皮細胞 KC からアデノシン三リン酸 ATP の放出を誘導し て一次刺激性接触皮膚炎を惹起する 一方 亜鉛が欠乏すると一次刺激物質によって KC からよ り多くの ATP が放出されるため 一次刺激性接触皮膚炎を発症しやすい 図 4 亜鉛欠乏による皮膚炎発症メカニズム その 2 正常皮膚ではランゲルハンス細胞 LC に発現される CD39 が一次刺激物質により KC から放 出された ATP による炎症を抑制している 一方 亜鉛が欠乏すると 一次刺激物質によって KC からより多くの ATP が放出されること 図 3 に加えて LC が減少 消失しているため ATP による炎症を抑制できず 一次刺激性接触皮膚炎が増悪あるいは遷延化しやすい
19 ATP LC 4 1 V T nude 15 1 Kawamura T. et al.: Severe dermatitis with loss of epidermal Langerhans cells in human and mouse zinc deficiency. J Clin Invest. 122: 722 732, 2012. 2 Prasad AS: Zinc: an overview. Nutrition 11: 93 99, 1995. 3 Vallee BL. Auld DS: Cocatalytic zinc motifs in enzyme catalysis. Proc Natl Acad Sci U S A 90: 2715 2718, 1993. 4 Brown KH. et al.: Effect of supplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 75: 1062 1071, 2002. 5 Murakami M. Hirano T: Intracellular zinc homeostasis and zinc signaling. Cancer Sci 99: 1515 1522, 2008. 6 Kury S. et al.: Identification of SLC39A4, a gene involved in acrodermatitis enteropathica. Nat Genet 31: 239 240, 2002. 7 Wang K. et al.: A novel member of a zinc transporter family is defective in acrodermatitis enteropathica. Am J Hum Genet 71: 66 73, 2002. 8 Kury S. et al.: Mutation spectrum of human SLC39A4 in a panel of patients with acrodermatitis enteropathica. Hum Mutat 22: 337 338, 2003. 9 Nakano H. et al.: Novel and recurrent nonsense mutation of the SLC39A4 gene in Japanese patients with acrodermatitis enteropathica. Br J Dermatol. 161: 184 186, 2009. 10 Maverakis E. et al.: Acrodermatitis enteropathica and an overview of zinc metabolism. J Am Acad Dermatol 56: 116 124, 2007. 11 Rink L. Haase H: Zinc homeostasis and immunity. Trends Immunol 28: 1 4, 2007. 12 Prasad AS: Effects of zinc deficiency on Th1 and Th2 cytokine shifts. J Infect Dis 182 Suppl 1:S62 68, 2000. 13 262 Page26 29, 2009. 14 Mizumoto N. et al.: CD39 is the dominant Langerhans cell-associated ecto-ntpdase: modulatory roles in inflammation and immune responsiveness. Nat Med 8: 358 365, 2002. 15 Zhang L. Tinkle SS: Chemical activation of innate and specific immunity in contact dermatitis. J Invest Dermatol 115: 168 176, 2000.