60 秒 でわかるプレスリリース 2006 年 12 月 18 日 独 立 行 政 法 人 理 化 学 研 究 所 結 核 菌 ワクチン BCG がアレルギーを 抑 制 する 機 構 を 解 明 - 衛 生 仮 説 によるアレルギー 増 加 を 実 験 的 に 証 明 - 花 粉 症 アトピー 性 皮 膚 炎 喘 息 に 代 表 されるアレルギーに 悩 まされる 人 たちは こ の 20 年 間 で 先 進 国 を 中 心 に 急 激 に 増 加 し 今 や 国 民 の 30%が 罹 患 している と 言 われ ています これは 衛 生 環 境 が 向 上 し ばい 菌 や 寄 生 虫 などに 汚 染 されることがなくな ったためだ とする 衛 生 仮 説 で 説 明 されています 例 えば 結 核 予 防 に 広 く 用 いら れている 結 核 菌 を 弱 毒 化 した BCG ワクチンを 接 種 すると アレルギー 症 状 が 緩 和 す ることが 報 告 されています しかし そのメカニズムは 謎 のままとなっていました 理 研 免 疫 アレルギー 科 学 総 合 研 究 センターの 免 疫 制 御 グループは 千 葉 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 との 共 同 研 究 で 細 菌 成 分 がアレルギーを 制 御 する 仕 組 みを 明 らかにするこ とに 成 功 しました 衛 生 環 境 の 向 上 に 逆 行 する 結 核 菌 を 弱 毒 化 したワクチン BCG の 接 種 が ナチュラルキラーT 細 胞 ( NKT 細 胞 ) と 呼 ばれるリンパ 球 を 活 性 化 し 免 疫 グロブリン E (IgE) という 抗 体 (アレルギーの 原 因 )を 産 生 する B リンパ 球 を 細 胞 死 へ 導 くという 衛 生 仮 説 を 裏 付 ける 新 たな 機 構 を 発 見 したのです また NKT 細 胞 が IgE 抗 体 産 生 を 抑 制 する 仕 組 みは ヒトにも 存 在 するだけでな く この 仕 組 みの 異 常 で IgE が 減 少 しない 個 体 が 存 在 し 遺 伝 的 背 景 といった 衛 生 仮 説 以 外 の 要 因 が 存 在 する 事 もあることが 解 りました この 発 見 は BCG や 細 菌 構 成 成 分 などを 用 いたアレルギー 治 療 法 の 開 発 や アレルギー 発 症 のメカニズムの 研 究 を 大 きく 促 進 することになります
報 道 発 表 資 料 2006 年 12 月 18 日 独 立 行 政 法 人 理 化 学 研 究 所 結 核 菌 ワクチン BCG がアレルギーを 抑 制 する 機 構 を 解 明 - 衛 生 仮 説 によるアレルギー 増 加 を 実 験 的 に 証 明 - ポイント 細 菌 成 分 が ナチュラルキラーT 細 胞 を 活 性 化 し アレルギー 反 応 を 制 御 アレルギーの 原 因 Ig E を 産 生 する B リンパ 球 の 細 胞 死 を 選 択 的 に 誘 導 遺 伝 的 背 景 といった 衛 生 仮 説 以 外 の 要 因 も 存 在 独 立 行 政 法 人 理 化 学 研 究 所 ( 野 依 良 治 理 事 長 )は 結 核 予 防 として 利 用 されてきた BCGがアレルギー 反 応 を 抑 制 する 仕 組 みを 初 めて 明 らかにしました これは 理 研 免 疫 アレルギー 科 学 総 合 研 究 センター( 谷 口 克 センター 長 免 疫 制 御 グループ グル ープディレクター) 千 葉 大 学 大 学 院 医 学 研 究 院 ( 岡 本 美 孝 教 授 中 山 俊 憲 教 授 )に よる 共 同 研 究 の 成 果 です アレルギー 疾 患 は この 20 年 間 で 先 進 国 を 中 心 に 急 激 に 増 加 し 今 や 国 民 の 30% が 罹 患 していると 言 われています アレルギー 増 加 を 説 明 する 仮 説 の 一 つとして 衛 生 環 境 の 向 上 により 幼 少 時 に 感 染 性 病 原 体 に 暴 露 する 機 会 が 減 ったことが アレル ギー 疾 患 の 増 加 と 関 係 しているという 衛 生 仮 説 が 提 唱 されてきました 結 核 予 防 のため 接 種 してきたBCGは 結 核 菌 を 弱 毒 化 したワクチンですが BCGワクチンの 接 種 を 受 けるとアレルギーの 発 症 率 が 下 がることが 報 告 され アレルギー 疾 患 の 治 療 に 役 立 つのではないかと 期 待 されています しかし BCGがどうしてアレルギーに 効 果 的 なのか といった 具 体 的 なメカニズムは 不 明 なままでした 花 粉 症 アトピー 性 皮 膚 炎 喘 息 といったアレルギーは 免 疫 グロブリンE (IgE) という 抗 体 をBリンパ 球 が 産 生 することで 生 じます 今 回 BCGが 自 然 免 疫 受 容 体 1 を 介 して ナチュラルキラーT 細 胞 (NKT 細 胞 ) 2 と 呼 ばれるリンパ 球 を 活 性 化 し IgEを 産 生 するBリンパ 球 を 細 胞 死 へ 導 くという 機 構 を 発 見 しました その 結 果 アレルギーの 原 因 であるIgEが 劇 的 に 減 少 することがわかりました また NKT 細 胞 がIgE 抗 体 産 生 を 抑 制 する 仕 組 みは ヒトにも 存 在 するだけでなく この 仕 組 みの 異 常 でIgEが 減 少 しない 個 体 が 存 在 し 遺 伝 的 背 景 といった 衛 生 仮 説 以 外 の 要 因 が 存 在 する 事 もあることが 解 りました アレルギーを 制 御 する 新 しい 仕 組 みを 発 見 した 本 研 究 の 成 果 は 今 後 BCGや 細 菌 構 成 成 分 などを 用 いたアレルギー 治 療 法 を 開 発 する 上 で また アレルギー 発 症 のメ カニズムを 研 究 する 上 で 重 要 です 本 研 究 の 成 果 は 米 国 の 科 学 雑 誌 The Journal of Experimental Medicine 12 月 25 日 号 に 掲 載 されます 1. 背 景 喘 息 花 粉 症 アトピー 性 皮 膚 炎 といったアレルギー 疾 患 は この 20 年 間 で 先 進 国 を 中 心 に 急 激 に 増 加 しました 例 えば 日 本 や 米 国 では 1980 年 と 比 べ 喘 息 の
発 症 率 は 二 倍 近 く 増 加 しています その 原 因 を 説 明 する 仮 説 の 一 つとして 衛 生 仮 説 が 考 えられてきました 衛 生 環 境 が 向 上 し また 抗 生 物 質 が 多 用 されるよ うになり 幼 少 時 に 感 染 性 病 原 体 に 暴 露 される 機 会 が 減 ったことが アレルギー 疾 患 の 増 加 と 関 係 しているという 考 えです 例 えば 結 核 菌 を 弱 毒 化 した BCG ワクチ ンは 結 核 予 防 のために 広 く 用 いられていますが この 弱 毒 化 した 結 核 菌 (BCG ワクチン)の 接 種 によってアレルギー 症 状 が 緩 和 することが 報 告 され アレルギー 疾 患 の 治 療 に 役 立 つのではないかと 期 待 されています しかし これまで 衛 生 仮 説 を 証 明 するメカニズムははっきりせず BCG がどうしてアレルギーに 効 果 的 な のか といった 具 体 的 な 仕 組 みは 分 からないままでした 2. 研 究 手 法 と 成 果 研 究 グループは BCG をマウスに 接 種 し NKT 細 胞 と 呼 ばれるリンパ 球 が 25% 以 上 増 加 し 抗 原 特 異 的 な IgE の 濃 度 が 低 下 することを 見 いだしました NKT 細 胞 は 免 疫 系 をコントロールするために 重 要 と 考 えられている 免 疫 担 当 細 胞 です そこで NKT 細 胞 がアレルギー 発 症 に 関 係 する IgE の 減 少 を 制 御 するのかどうか 確 認 するため 遺 伝 的 に NKT 細 胞 を 欠 損 したマウスに BCG を 接 種 したところ IgE 濃 度 は 低 下 しませんでした このことから BCG によるアレルギー 反 応 の 抑 制 には NKT 細 胞 が 重 要 であることがわかりました 次 に BCG によって 活 性 化 した NKT 細 胞 がどのようにしてアレルギー 反 応 を 抑 制 するかを 調 べるために 近 年 新 しく 発 見 されたサイトカインの 一 つ インターロ イキン 21(IL-21) に 着 目 しました IL-21 は マウスやヒトにおいて IgE の 産 生 を 抑 制 することが 報 告 されています 実 際 に BCG をマウスに 接 種 すると IL-21 が NKT 細 胞 の 作 用 で 増 加 しました 一 方 NKT 細 胞 欠 損 マウスでは IL-21 の 増 加 が 認 められなかったことから BCG によって 活 性 化 した NKT 細 胞 は IL-21 の 産 生 を 促 進 することがわかりました そこで BCG によって 活 性 化 した NKT 細 胞 が 本 当 に IL-21 を 介 して IgE の 産 生 を 減 少 させるかどうか 確 かめるため IgE を 産 生 する B リンパ 球 (Bε 細 胞 )を 培 養 し そこに BCG によって 活 性 化 した NKT 細 胞 を 加 えました すると IgE の 産 生 が 90% 以 上 も 減 少 しました また IL-21 に 対 する 抗 体 で 中 和 すると IgE の 産 生 は 低 下 しませんでした これらの 実 験 から NKT 細 胞 は IL-21 を 介 して IgE を 低 下 させることが 明 らかになりました( 図 1 左 ) 一 方 BCG によって 活 性 化 し た NKT 細 胞 は Bε 細 胞 に Bmf と 呼 ばれる 細 胞 死 を 促 進 する 分 子 を 活 性 化 す る 現 象 を 見 つけました Bmf は 細 胞 死 を 阻 害 する 分 子 (Bcl-2)の 作 用 を 抑 制 す ることで 結 果 的 に 細 胞 死 を 促 進 することが 報 告 されています 実 際 に Bε 細 胞 に IL-21 を 加 えると Bmf は Bcl-2 と 結 合 し Bmf によって B リンパ 球 の 細 胞 死 が 誘 導 されました( 図 1 右 図 2) このようにして IgE を 産 生 する B リンパ 球 の 細 胞 死 が IgE の 劇 的 な 減 少 をもたらすことが 明 らかになりました 続 いて このようなメカニズムはマウスだけでなくヒトにも 存 在 するかどうかを 調 べました BCG 接 種 を 受 けたヒトの 血 液 を 調 べたところ IL-21 が 増 加 し IgE が 低 下 しており ヒトにも 同 様 のアレルギー 制 御 のメカニズムがあることがわかり ました また 6 人 中 1 人 では IL-21 の 増 加 が 認 められませんでした こうした 反 応 性 の 違 いは マウスの 遺 伝 系 統 によっても 認 められており このアレルギー 反 応
には 遺 伝 的 背 景 など 衛 生 仮 説 以 外 の 要 因 も 影 響 することが 示 唆 されました 3. 今 後 の 展 開 本 研 究 では 細 菌 成 分 がアレルギーを 制 御 する 仕 組 みを 明 らかにし 衛 生 仮 説 の 概 念 を 実 験 的 に 検 証 しました 現 在 日 本 の 人 口 の 三 人 に 一 人 は 何 らかのアレルギ ーを 持 つと 言 われています 本 研 究 をベースに さらに BCG や 細 菌 の 成 分 など を 用 いた 新 しいアレルギーワクチン 安 全 で 効 果 的 な 治 療 の 開 発 を 目 指 しています ( 問 い 合 わせ 先 ) 独 立 行 政 法 人 理 化 学 研 究 所 免 疫 アレルギー 科 学 総 合 研 究 センター センター 長 免 疫 制 御 研 究 グループ グループディレクター 谷 口 克 (たにぐち まさる) Tel : 045-503-9273 / Fax : 045-503-7003 横 浜 研 究 推 進 部 溝 部 鈴 Tel : 045-503-9117 / Fax : 045-503-9113 ( 報 道 担 当 ) 独 立 行 政 法 人 理 化 学 研 究 所 広 報 室 報 道 担 当 Tel : 048-467-9272 / Fax : 048-462-4715 Mail : koho@riken.jp < 補 足 説 明 > 1 自 然 免 疫 受 容 体 自 然 免 疫 系 における 受 容 体 のこと 生 体 を 外 敵 から 防 御 する 役 割 を 果 たす 免 疫 系 は 大 きく 自 然 免 疫 と 獲 得 免 疫 に 分 けられる 自 然 免 疫 は 病 原 微 生 物 等 の 外 来 抗 原 に 存 在 する 特 有 の 分 子 構 造 を 識 別 して 生 体 防 御 反 応 を 誘 起 する 2 ナチュラルキラーT 細 胞 (NKT 細 胞 ) NK 細 胞 B 細 胞 T 細 胞 に 加 えて 第 4 の 新 しいリンパ 球 系 列 の 細 胞 と 呼 ばれる アレルギー 疾 患 がん 転 移 自 己 免 疫 疾 患 を 制 御 する 機 能 を 持 つ 中 核 的 な 免 疫 制 御 細 胞
図 1 細 菌 感 染 がアレルギー 増 加 を 防 ぐ 機 序 樹 状 細 胞 (DC) 上 の 自 然 免 疫 受 容 体 に BCG が 結 合 すると 樹 状 細 胞 はインターロイ キン-12(IL-12)を 介 して NKT 細 胞 を 活 性 化 する 活 性 化 した NKT 細 胞 は IL-21 を 産 生 し IgE 産 生 B 細 胞 (Bε 細 胞 )の 細 胞 死 を 誘 導 する( 左 図 ) IL-21 によって Bmf は 活 性 化 し 細 胞 死 抑 制 因 子 (Bcl-2)と 結 合 してその 作 用 を 阻 害 することで 細 胞 死 を 誘 導 する( 右 図 ) この 結 果 アレルギーの 原 因 となる IgE 産 生 が 低 下 する
図 2 Bmf による Bε 細 胞 の 細 胞 死 IL-21 によって 活 性 化 した Bmf は Bε 細 胞 の 細 胞 死 を 誘 導 する (A)Bmf を 緑 色 蛍 光 色 素 (GFP)で 標 識 し B リンパ 球 の 細 胞 株 (Ba/F3 細 胞 )に 遺 伝 子 導 入 した 16 時 間 後 Bmf を 発 現 した 細 胞 ( 右 )において 細 胞 死 が 認 め られた( 上 段 : 透 過 光 下 段 : 蛍 光 ) (B) 死 細 胞 をプロピジウムアイオダイド(PI)で 染 色 したところ Bmf を 発 現 した 細 胞 ( 右 )では 死 細 胞 が 2 倍 に 増 加 していた