2012 年 1 月作成 ( 第 1 版 ) 日本標準商品分類番号 871211 医薬品インタビューフォーム 日本病院薬剤師会の IF 記載要領 (1998 年 9 月 ) に準拠して作成 日本薬局方 劇薬処方せん医薬品 プロカイン塩酸塩注射液 PROCAINE HYDROCHLORIDE INJECTION ( 塩プロ1% 注 小林 ) 剤形注射剤 規格 含量 1 管 1% 1mL 1% 2mL 一般名 製造 輸入承認年月日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開発 製造 輸入 発売 提携 販売会社名 和名 : プロカイン塩酸塩注射液洋名 :Procaine Hydrochloride Injection 製造承認年月日 :1986 年 3 月 6 日薬価基準収載年月日 : 薬価基準収載発売年月日 :2012 年 1 月 23 日 製造販売元 : アイロム製薬株式会社販売元 : 日本ジェネリック株式会社 担当者の連絡先 電話番号 FAX 番号 本 IF は 2012 年 1 月作成 ( 第 1 版 ) の添付文書の記載に基づき作成した
IF 利用の手引きの概要 - 日本病院薬剤師会 - 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者 ( 以下 MRと略す ) 等にインタビューし 当該医薬品の評価を行うのに必要な医薬品情報源として使われていたインタビューフォームを 昭和 63 年日本病院薬剤師会 ( 以下 日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が 医薬品インタビューフォーム ( 以下 IFと略す ) として位置付けを明確化し その記載様式を策定した そして 平成 10 年日病薬学術第 3 小委員会によって新たな位置付けとIF 記載要領が策定された 2. IFとは IFは 医療用医薬品添付文書等の情報を補完し 薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の適正使用や評価のための情報あるいは薬剤情報提供の裏付けとなる情報等が集約された総合的な医薬品解説書として 日病薬が記載要領を策定し 薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料 と位置付けられる しかし 薬事法の規制や製薬企業の機密等に関わる情報 製薬企業の製剤意図に反した情報及び薬剤師自らが評価 判断 提供すべき事項はIFの記載事項とはならない 3. IFの様式 作成 発行規格はA4 版 横書きとし 原則として9ポイント以上の字体で記載し 印刷は一色刷とする 表紙の記載項目は統一し 原則として製剤の投与経路別に作成する IFは日病薬が策定した IF 記載要領 に従って記載するが 本 IF 記載要領は 平成 11 年 1 月以降に承認された新医薬品から適用となり 既発売品については IF 記載要領 による作成 提供が強制されるものではない また 再審査及び再評価 ( 臨床試験実施による ) がなされた時点ならびに適応症の拡大等がなされ 記載内容が大きく異なる場合にはIFが改訂 発行される 4. IFの利用にあたって IF 策定の原点を踏まえ MRへのインタビュー 自己調査データを加えてIFの内容を充実させ IFの利用性を高めておく必要がある MRへのインタビューで調査 補足する項目として 開発の経緯 製剤的特徴 薬理作用 臨床成績 非臨床試験等の項目が挙げられる また 随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては 当該医薬品の製薬企業の協力のもと 医療用医薬品添付文書 お知らせ文書 緊急安全性情報 Drug Safety Update( 医薬品安全対策情報 ) 等により薬剤師等自らが加筆 整備する そのための参考として 表紙の下段にIF 作成の基となった添付文書の作成又は改訂年月を記載している なお適正使用や安全性確保の点から記載されている 臨床成績 や 主な外国での発売状況 に関する項目等には承認外の用法 用量 効能 効果が記載されている場合があり その取扱いには慎重を要する
目 次 Ⅰ. 概要に関する項目 1 Ⅱ. 名称に関する項目 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目 3 Ⅳ. 製剤に関する項目 4 Ⅴ. 治療に関する項目 5 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 6 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 7 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 9 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 12 Ⅹ. 取扱い上の注意等に関する項目 13 ⅩⅠ. 文献 14 ⅩⅡ. 参考資料 14 ⅩⅢ. 備考 14
Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 Einhorn らにより合成され 1905 年 Braun らにより薬理効果が確認された Höchst 社より局所麻酔薬として発売された 1) 2. 製品の特徴及び有用性 - 1 -
Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 (1) 和名 塩プロ 1% 注 小林 ( 洋名 (3) 名称の由来 2. 一般名 (1) 和名 ( 命名法 ) ( 洋名 ( 命名法 ) プロカイン塩酸塩注射液 Procaine Hydrochloride Injection 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量 5. 化学名 ( 命名法 ) 6. 慣用名 別名 略名 記号番号 7. CAS 登録番号 分子式 :C13H20N2O2 HCl 分子量 :272.77 2-(Diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate monohydrochloride Procaine (INN) 51-05-8-2 -
Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 有効成分の規制区分 2. 物理化学的性質 (1) 外観 性状 ( 溶解性 (3) 吸湿性 (4) 融点 ( 分解点 ) 沸点 凝固点 (5) 酸塩基解離定数 (6) 分配係数 (7) その他の主な示性値 1) 3. 有効成分の各種条件下における安定性 4. 有効成分の確認試験法 5. 有効成分の定量法 劇薬 白色の結晶又は結晶性の粉末である 水に極めて溶けやすく エタノール (95) にやや溶けやすく ジエチルエーテルにほとんど溶けない 25 75%RH 条件下で 6 ヶ月間試験で特に問題はなかった 融点 :155~158 pka 8.8 ph: 本品 1.0g を水 20mL に溶かした液の ph は 5.0~6.0 である 室温保存で 4 年間 外観 含量共にほとんど変化は認められなかった 日局 プロカイン塩酸塩 の確認試験による 日局 プロカイン塩酸塩 の定量法による - 3 -
Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 (1) 剤形の区別 規格及び性状 区別 : 注射剤規格 :1 管 1% 1mL 1% 2mL 性状 : 無色澄明の水性注射液である ( 溶液及び溶解時の ph 浸透圧比 粘度 比重 安定な ph 域等 (3) 注射剤の容器中の特殊な気体の有無及び種類 ph:3.3~6.0 浸透圧比 ( 生理食塩液に対する比 ): 約 1 なし 2. 製剤の組成 (1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 ( 添加物 本剤は 1 管 (1mL 2mL) 中に下記成分を含む 容量 1mL 2mL 有効成分プロカイン塩酸塩 10mg 20mg 塩酸ナトリウム 7mg 14mg 添加物 1mol/L 塩酸 1.5μL 3μL 3. 製剤の各種条件下における安定性 4. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 1) 5. 製剤中の有効成分の確認試験法 6. 製剤中の有効成分の定量法 7. 容器の材質 最終包装製品を用いた長期保存試験 ( 室温 3 年間 ) の結果 外観及び含量等は規格の範囲内であり 塩プロ 1% 注 小林 は通常の市場流通下において 3 年間安定であることが確認された 3) 参考 1) プロカイン塩酸塩水溶液は ph3.3 で最も安定で ph が高くなると加水分解が起こり 4- アミノ安息香酸を生じ また酸化により黄色となる ph5.0~5.5 では分解が速い 水溶液中アルカリで難溶性のプロカイン ( 塩基 ) の沈殿を生じる ブドウ糖含溶液と長期保存した場合 プロカイン -N- グルコシドを生成し局所麻酔作用を低下するので注意を要する また硫酸ストレプトマイシンを分解させることも知られている ベンジルペニシリン ヨウ素類も配合不可とされている 日局 プロカイン塩酸塩注射液 の確認試験による 日局 プロカイン塩酸塩注射液 の定量法による 無色透明のガラスアンプル 8. その他 - 4 -
Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 2. 用法及び用量 3. 臨床成績 (1) 臨床効果 伝達麻酔 プロカイン塩酸塩として 通常 成人 10~400mg を使用する ただし 年齢 麻酔領域 部位 組織 症状 体質により適宜増減する 必要に応じエピネフリン ( 通常濃度 1:10 万 ~20 万 ) を添加して使用する ( 臨床薬理試験 : 忍容性試験 (3) 探索的試験 : 用量反応探索試験 (4) 検証的試験 1) 無作為化平行用量反応試験 比較試験 3) 安全性試験 4) 患者 病態別試験 (5) 治療的使用 1) 使用成績調査 特別調査 市販後臨床試験 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 - 5 -
Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 テトラカイン塩酸塩 リドカイン等 2. 薬理作用 (1) 作用部位 作用機序 1) ( 薬効を裏付ける試験成績 合成局所麻酔薬の原型であり 一次感覚神経の無髄 (C) 神経線維 細い有髄 (Aδ) 神経線維の Na + チャネル内の特異的結合部位に結合してイオンの細胞内への流入を阻止し 活動電位の発生を抑制 ( 神経伝導を遮断 ) することにより局所麻酔作用を発現する 粘膜への浸透性が悪いので表面麻酔には不適で 伝導麻酔などに用いられる 代謝産物が血管拡張作用を有し 速やかに吸収されるのでエピネフリンの添加が必要である - 6 -
Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移 測定法 (1) 治療上有効な血中濃度 ( 最高血中濃度到達時間 (3) 通常用量での血中濃度 (4) 中毒症状を発現する血中濃度 10~20 分 ( 皮下注の場合 ) 参考 局麻剤が注射された場合 その吸収速度は局所が血管に富んでいるか否かにかかっている したがってくも膜下等のように血管の少ない場所は吸収が遅く 硬膜外のように血管に富んでいるところは吸収が速い またエピネフリンのような血管収縮剤を混ぜて使用すると吸収は 2~3 倍遅れる したがって作用時間もそれだけ長くなる 静注の場合一番早く血中濃度は上昇し 1 分以内にピークに達する 粘膜は 5 分 筋注は 20~30 分 皮下は 30~90 分である これらは薬剤によっても多少の違いがある しかし注意しなければならないのは気管内に噴霧する場合である ここでは静注とほとんど同じくらいの速さで吸収される 健康成人に 1% 注射液を塩酸プロカインとして 200mg 皮下注射した場合 プロカインは注射 5 分後より血中に出現し 10~20 分後に最高血中濃度 (1.5μg/mL) に達し 60 分後には血中から消失した 2. 薬物速度論的パラメータ (1) 吸収速度定数 3. 吸収 ( バイオアベイラビリティ (3) 消失速度定数 (4) クリアランス (5) 分布容積 (6) 血漿蛋白結合率 4. 分布 (1) 血液 - 脳関門通過性 ( 胎児への移行性 (3) 乳汁への移行性 (4) 髄液への移行性 (5) その他の組織への移行性 約 6% 非経口的に投与すると確実に吸収 ( 血管内 ) され 注入局所で長く停滞しない なお 皮膚からは吸収されず 粘膜からの吸収は緩慢である 通過する - 7 -
5. 代謝 (1) 代謝部位及び代謝経路 ( 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 (3) 初回通過効果の有無及びその割合 (4) 代謝物の活性の有無及び比率 (5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 吸収されたプロカインは循環血液中で速やかに加水分解され パラアミノ安息香酸と diethylaminoethanol になる この分解酵素はプロカインエステラーゼといわれているが 肝におけるコリンエステラーゼと同じものと考えられている ( 同一でないとするものもある ) 注 ) この加水分解は種差があり 血漿での分解速度はヒトでは 他の動物の 4~20 倍も速いといわれており ヒトでのプロカインの加水分解は血漿が主体で肝では非常に低いとされている 該当しない 6. 排泄 (1) 排泄部位 ( 排泄率 (3) 排泄速度 7. 透析等による除去率 (1) 腹膜透析 腎臓 ( 一部は胆汁からも排泄されるらしい ) 健康成人に 1% 注射液を皮下注射した場合 プロカインは尿中に未変化体として 150mg 投与で平均 0.2% 200mg 投与で 0.26% 400mg 投与で 0.44% が排泄された また 尿中パラアミノ安息香酸の排泄は 相当の個人差が認められ プロカイン投与量から換算して 24 時間後 30~ 60% 48 時間後 50~80% であった ( 血液透析 (3) 直接血液灌流 - 8 -
Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 伝達 ( 脊髄麻酔用剤を除く ) 麻酔用剤として使用する場合 1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 3. 効能 効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法 用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 現段階で特になし (1) 次の患者には投与しないこと 1) メトヘモグロビン血症 [ 症状が悪化するおそれがある ] 本剤又は安息香酸エステル ( コカインを除く ) 系局所麻酔剤に対し 過敏症の既往歴のある患者 ( 次の患者に投与する場合には 血管収縮剤 ( エピネフリン ノルエピネフリン ) を添加しないこと 1) 血管収縮剤に対し 過敏症の既往歴のある患者 高血圧 動脈硬化のある患者 [ 急激に血圧が上昇し 脳出血が起こるおそれがある ] 3) 心不全のある患者 [ 血管収縮 心臓刺激の結果 症状が悪化するおそれがある ] 4) 甲状腺機能亢進のある患者 [ 血管収縮剤に対して反応しやすく 心悸亢進 胸痛等が起こるおそれがある ] 5) 糖尿病の患者 [ 血糖値が上昇するおそれがある ] 6) 血管痙攣のある患者 耳 指趾又は陰茎の麻酔 [ 阻血状態をきたし 局所壊死が起こるおそれがある ] 現段階で特になし 現段階で特になし 次の患者には慎重に投与すること血管収縮剤 ( エピネフリン ノルエピネフリン ) を添加して投与する場合 (1) ハロタン等のハロゲン含有吸入麻酔剤投与中の患者 [ 血管収縮剤に対する心筋の感受性が高まり 不整脈が起こるおそれがある ] ( 三環系抗うつ剤またはモノアミン酸化酵素阻害剤投与中の患者 [ カテコールアミンの交感神経内への取り込みを阻害するので 血管収縮剤の作用が増強され 不整脈 高血圧等が起こるおそれがある ] (1) まれにショックあるいは中毒症状を起こすことがあるので 局所麻酔剤の使用に際しては 常時 直ちに救急処置のとれる準備が望ましい ( 本剤の投与に際し その副作用を完全に防止する方法はないが ショックあるいは中毒症状をできるだけ避けるために 下記の点に留意すること 1) 患者の全身状態の観察を十分に行うこと できるだけ薄い濃度のものを用いること 3) できるだけ必要最少量にとどめること 4) 必要に応じて血管収縮剤の併用を考えること 5) 血管の多い部位 ( 頭部 顔面 扁桃等 ) に注射する場合には 吸収が早いので できるだけ少ない量で使用すること - 9 -
6) 注射針が血管に入っていないことを確かめること 7) 注射の速度はできるだけ遅くすること 7. 相互作用 (1) 併用禁忌とその理由 現段階で特になし ( 併用注意とその理由 8. 副作用 (1) 副作用の概要 本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 1) 重大な副作用と初期症状 ( 頻度不明 ) 下記の重大な副作用があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止し 適切な処置を行うこと (1) ショック : ( 初期症状 : 血圧低下 顔面蒼白 脈拍の異常 呼吸抑制等 ) ( 振戦 痙攣等の中毒症状 : [ 処置方法 : ジアゼパム又は超短時間作用型バルビツール酸製剤 ( チオペンタールナトリウム等 ) の投与等 ] その他の副作用 ( 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 副作用が認められた場合は 投与を中止するなど適切な処置を行うこ と 頻度不明 ) 中枢神経系注 眠気 不安 興奮 霧視 めまい 悪心 嘔吐等 血 液 メトヘモグロビン血症 過 敏 症 蕁麻疹 浮腫等 注 ) ショックあるいは中毒への移行に注意すること (3) 基礎疾患 合併症 重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 (4) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法 9. 高齢者への投与 高齢者では生理機能が低下していることが多く 副作用が発現しやすい また血管収縮剤 ( エピネフリン ノルエピネフリン ) の作用に対する感受性が高いことがあるので 患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 10. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 (1) 妊婦または妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊娠中の投与に関する安全性は確立していない ] ( 妊娠末期の婦人には慎重に投与すること [ 麻酔範囲が広がり 仰臥性低血圧を起こすことがある ] 11. 小児等への投与 現段階で特になし - 10 -
12. 臨床検査結果に及ぼす影響 13. 過量投与 14. 適用上及び薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 15. その他の注意 16. その他 現段階で特になし 現段階で特になし アンプルカット時 : 本品は一点カットアンプルを使用しているので アンプルカット時にはヤスリを用いず アンプル頭部のマークが真上にくるように持ち 反対側へ折ること なお カット時に異物混入を避けるため カット部分をエタノール綿等で清拭し カットすることが望ましい 現段階で特になし 特になし - 11 -
Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 一般薬理 2. 毒性 (1) 単回投与毒性試験 ( 反復投与毒性試験 (3) 生殖発生毒性試験 (4) その他の特殊毒性 急性毒性 (LD 50 ) 皮下投与時の LD 50 は マウス 339~800mg/kg であった ラットに生後 2 ヵ月後と 6 ヵ月後より プロカイン 4mg/kg を週 3 回で 4 週間以後 1 ヵ月間隔で非経口的に死亡するまで投与し 一部を 24 ヵ月後屠殺し組織検査を行った その結果 平均生存期間は両投与群間に差はなく 投与群は対照群に比し生存期間の延長を示し雄では有意であった 24 ヵ月後での組織所見では 対照群に比し著明な変化は認められなかった - 12 -
Ⅹ. 取扱い上の注意等に関する項目 1. 有効期間又は使用期限 2. 貯法 保存条件 3. 薬剤取扱い上の注意点 4. 承認条件 5. 包装 6. 同一成分 同効薬 7. 国際誕生年月日 8. 製造 輸入承認年月日及び承認番号 9. 薬価基準収載年月日 10. 効能 効果追加 用法 用量変更追加等の年月日及びその内容 11. 再審査結果 再評価結果公表年月日及びその内容 12. 再審査期間 13. 長期投与の可否 14. 薬価基準収載医薬品コード 15. 保険給付上の注意 使用期限 : アンプル及び外箱に表示 室温保存 注意 - 医師等の処方せんにより使用すること 特に定められていない 1% 1mL 50 管 1% 2mL 50 管 同一成分 : 日局プロカイン塩酸塩注射液同効薬 : テトラカイン塩酸塩 リドカイン塩酸塩等 不明 製造承認年月日 :1986 年 3 月 6 日承認番号 :16100AMZ01569 薬価基準収載 再評価結果 :1974 年 11 月 該当しない 該当しない 該当しない 1% 1mL:1211401A4040 1% 2mL:1211401A5055 特になし - 13 -
ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 2. その他の参考文献 1) 第十五改正日本薬局方解説書 JPDI2006 3) アイロム製薬株式会社社内資料 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 ⅩⅢ. 備考 その他の関連資料 現段階で特になし - 14 -
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