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あきひろじゅふく
5 years ago
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1 Risk Based Monitoring(RBM) オーバービュー日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会高橋寛明 1

2 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 2

3 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 3

paper on risk based quality management in clinical trials 厚生労働省医薬食品局審査管理課から事務連絡の発出リスクに基づくモニタリングに関する基本的な考え方について

4 Risk Based Monitoring(RBM) の動向 2010 年 10 月 CTTI エキスパート MTG の開催 2011 年 8 月 2013 年 7 月 FDA EMA が相次いでガイダンス案を公開 FDA:Guidancec for Industry Oversight of Clinical Investigations A Risk Based Approach to Monitoring EMA:Reflection paper on risk based quality management in clinical trials 厚生労働省医薬食品局審査管理課から事務連絡の発出リスクに基づくモニタリングに関する基本的な考え方について 2013 年 8 月 FDA がガイダンスを確定 2013 年 11 月 EMA がリフレクションペーパーの最終版を公表 2015 年 6 月 ~ 現在 ICH-E6 Step2 ガイドライン外資国内企業を問わず各社が RBM の実装を検討 4

5 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 5

6 これまでの治験データの品質管理発生した問題をオンサイトモニタリングで発見し是正措置 (CA) を行いこれを繰り返すいわゆる出口管理のアプローチ 6

7 RBM における治験データの品質管理事前にリスクを評価しそもそも問題を発生しにくくする発生してしまった場合は是正措置 (CA) だけではなく予防措置 (PA) を施すことで再発を防ぐプロセス管理のアプローチ 7

8 質の高いデータとは? エラーや不備を全く含まない完璧なものではなくたとえ意思決定の後にエラーや不備が発見されたとしても既に行われた意思決定を変更する必要がないデータじゃあエラーはどの程度まで許容されるの? 一概には決められない! エラー率 0.1% でもそのエラーが結論に影響を及ぼすものであれば許されない! 結論に影響しない軽微なものであればある程度のエラーも許されるかもしれない既往歴前治療薬どの程度のエラー率まで許容できるかはリスクアセスメントの段階で考慮すべき >> 重篤な有害事象主要評価項目 8

9 なぜ確認しなくてもよいデータがあるのか? たとえ誤りがあっても結論に影響しないと言えるからです欧米や日本の規制当局が全部のデータを確認しなくてもいいと言っているのではない RBM が目指すところはプロセスによる質の作り込みであり究極的には質を担保できるプロセスが機能していれば CRF のエラーが許容レベル以下で収まる状態が継続している SDV をしなくても CRF が一定の品質を保持している 9

10 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 10

11 リスクアセスメントリスクアセスメントとは? 品質リスクマネジメントに関するガイドライン (ICH-Q9) ではリスクを特定分析評価するプロセス全体を指す言葉いつ誰がやる? リスクマネジメントプロセスの開始時に実施されるもの治験開始の初期 ( 準備 ) 段階に実施治験に携わる様々なメンバーがかかわるモニタリング担当者ライティング担当者 DM 担当者薬事担当者統計担当者など 11

12 ステップ 1 リスクの特定リスクを発見しそれを認識して記述する何がうまくいかないかもしれないのか? の答えとして浮かんできたものをすべて書き出すその答えを影響範囲によって分類する ( プログラムレベル ) その治験薬のすべての臨床試験にかかわるもの ( 治験実施計画書レベル ) その臨床試験全体にかかわるもの ( 施設レベル ) 特定の実施施設のみにかかわるもの 12

13 ステップ 2 リスクの分析リスクの特性を理解し定性的又は定量的にレベルを決定する特定したリスクに対してうまくいかない可能性はどれくらいか? 発生頻度うまくいかなかった場合どんな結果 ( 重大性 ) となるのか? 重要度を考えそこにリスクの見つけにくさ ( 検出困難度 ) も加えてそれぞれのリスクの高さを定性的又は定量的に決定する 13

14 ステップ 3 リスクの評価特定分析されたリスクを所定のリスク基準に従って比較するリスクの重大性を評価するための目安 ( リスク基準 ) と分析したリスクを比較してそのリスクは許容できるものかを決定するリスクの分析と評価を一緒に行うことが一般的許容できないリスクについては回避するための措置や回避できない場合のリスク軽減策をデータを生み出すプロセスに反映させる治験においては治験実施計画書モニタリングプラン解析計画書などの様々な計画書や手順書に加え症例報告書のデザインも対象になる 14

15 リスクのまとめ方の一例分類特定されたリスク評価アクション先安全性ヒトに初めて投与する薬剤高治験実施計画書開発相第 3 相試験である低モニタリングプラン対象集団重篤度の高い被験者を対象としている高モニタリングプラン評価 CT の撮影条件が規定されている中治験実施計画書測定手順書 IT 患者日誌を使用する中トレーニング計画書 EDC クエリ回答までの時間が長い中モニタリングプラン施設中止症例が特定の施設に集中する中モニタリングプラン施設常駐の CRC がいない中モニタリングプラン 15

16 リスクの見直し治験開始前 ( 準備段階 ) に実施すればリスクアセスメントが終わるということではない治験開始前に十分な検討をしてリスクアセスメントを実施しても事前に特定できなかったリスクあるいは想定以上の頻度やインパクトのあるリスクが検出されることがあるその際は何度でもリスクを再評価し予防措置を講じてリスクマネジメントの Plan PDCAサイクルを回していく必要がある Action Do Check 16

17 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 17

18 モニタリング手法サイトモニタリングは, スポンサーやその代理の担当者が実地又は遠隔で各実施施設毎に個別症例やプロセスに焦点を当てた評価セントラル ( 中央 ) モニタリングは, 実施施設以外の場所でスポンサーやその代理の担当者 ( データマネジメント, 統計家, 臨床モニターなど ) によって行われる参加施設間の比較などを用いた評価 18

19 セントラルモニタリング施設 / 試験横断的なレビュー症例報告書で報告された臨床試験データ EDC 監査証跡その他利用可能なあらゆる情報を用いて治験参加国間や施設間の比較を行うことにより様々なリスクを定期的に評価してリスクマネジメント / コントロールする治験では様々なリスクが考えられるが RBM では被験者の安全性確保臨床試験の信頼性 GCP や治験実施計画書の遵守の観点から特定されるリスクにフォーカスする 19

20 セントラルモニタリング効果的かつ効率的に実施するための考慮事項早い段階でリスクを把握することが不可欠特定されたリスクとその重みに応じてリスク評価指標と閾値を設定評価するリスクは施設外でアクセス可能なデータや情報で検出可能なものが対象リスク評価指標及び閾値の設定検出可能性の評価に基づきセントラルモニタリングで使用するレポートを作成するリスクマネジメント / コントロールを実施するのに適切な実施時期を考慮しセントラルモニタリングの実施時期を決定する 20

21 リスク評価指標と閾値 ( 事例 ) 有害事象の過剰な報告や報告漏れは被験者の安全性確保や安全性評価に影響を及ぼす可能性があるこのリスクを管理するために有害事象の発現件数をリスク評価指標とし以下のような閾値とアクションプランを設定する発現件数が平均の ±30% 未満平均の ±30% 以上 50% 以下平均の ±50% 超過対応不要対応不要 ( 場合により原因の特定 ) 医療機関の訪問原因の特定医療機関の訪問他には中止症例の割合と中止理由クエリ対応に要した日数など 21

22 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 22

23 サイトモニタリング個々の施設に対するレビュー治験スタッフ間のコミュニケーションや施設におけるプロセス手順記録の確認がモニタリング活動に含まれるデータの正確性確認のための SDV だけが CRA の役割ではない! 23

24 サイトモニタリング個々の施設レベルでモニタリングするよりも施設横断的に確認するほうがリスク発生を察知しやすい場合にはセントラルモニタリングに移行するべきオンサイトでなくても確認できる内容例えばEDCの入力内容の確認や治験スタッフの変更有無の確認などは電話 / メールなどによるオフサイトモニタリングで実施するべき RBM は単に施設訪問を減らすことを意味していない RBM を導入した場合オンサイトモニタリングでの活動は現在実施しているものよりもさらに重要性を増す!! 24

25 サイトモニタリングオンサイトモニタリングは治験の準備開始段階で重点的に行われるべき特に施設調査や選定立ち上げの段階で依頼者と施設スタッフは十分にコミュニケーションを取り治験実施計画書レベルのリスク及び施設におけるリスクの特定とそのリスクに対する軽減 / 防止策を作り治験開始に備えるスタートアップミーティングではその施設における準備が整っているか確認することが一番の目的である治験実施計画書の理解度やその施設におけるプロセスが周知されているかを確認治験開始直後なるべく早い段階でオンサイトモニタリングを実施し施設レベル及び試験レベルで予測したリスク及びそれに対するアクションがうまく機能しているかを確認 25

26 サイトモニタリング例えば有害事象発生率で他施設と違う傾向を示した!! 原因は??? AEの定義に誤解がないか? 報告手順に間違いがないか? 適切な被験者が登録されているのか? etc 根本原因によって取るべきアクションが変わってくるサイトモニタリングでは施設で実施された CAPA が適切だったかを評価し適切でなかった場合は現行プロセスや考え方を軌道修正する必要がある 26

27 本日の内容 RBMの動向治験データの品質管理リスクアセスメントセントラルモニタリングサイトモニタリングモニタリングプラン 27

28 モニタリングプラン各試験毎にモニタリングの方法責任試験特有の要件を記載したモニタリングプランを試験開始前までに作成どういう時にどのタイプのモニタリングを実施するか? 頻度タイミング程度はどうするか? モニタリングに関わるスタディチーム全員で内容を検討し作成リスクアセスメントで特定されたクリティカルなデータやプロセスに対するリスクを予防軽減することに焦点を当てるべき 28

モニタリングプランに含める事項 FDA ガイダンスでは以下の項目がモニタリングプランに含める内容として記載されているモニタリング方法の記述モニタリングの方法 ( セントラルオンサイト / オフサイト ) とその用い方計画されたモニタリングのタイミング頻度程度を決定する基準インディケーターの一例

29 モニタリングプランに含める事項 FDA ガイダンスでは以下の項目がモニタリングプランに含める内容として記載されているモニタリング方法の記述モニタリングの方法 ( セントラルオンサイト / オフサイト ) とその用い方計画されたモニタリングのタイミング頻度程度を決定する基準インディケーターの一例被験者組み入れのスピード有害事象の発現件数治験実施計画書逸脱の件数 EDC へのデータ入力日数クエリの発行数クエリへの対応日数など FDA Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations A Risk-Based Approach to Monitoring 29

30 モニタリングプランに含める事項モニタリング結果の情報伝達モニタリング活動の報告や他の文書の様式内容タイミング保管の用件適切な情報伝達のためのプロセス通常のモニタリング結果の上位責任者や他の関係者 (CRO DMなど ) への情報伝達重要なモニタリング上の問題の適切な担当者への迅速な報告 DM 担当者や他の関係者からモニターへの情報伝達 30

31 モニタリングプランに含める事項不遵守の管理モニタリングで見つかった未解決又は重大な問題に対処するためのプロセス以下のことを確認するプロセス重大な逸脱が発見された場合に根本原因分析が行われたことモニタリングによって発見された問題に対処するために適切な是正予防措置が講じられたこと質の高いモニタリングの確保モニタリング担当者に必要かつ具体的なトレーニングの記述担当者がモニタリングプラン規制手順などに従ってモニタリングを行っていることを確認するために計画された監査 31

治験実施計画書の改訂重要な治験実施計画書逸脱の定義の変更試験の信頼性に関わる新たなリスクの発覚

32 モニタリングプランに含める事項モニタリングプランの改訂以下のようなことが起こった場合には改訂につながることがあるためタイムリーに改訂できるプロセスを確立しておく必要がある治験実施計画書の改訂重要な治験実施計画書逸脱の定義の変更試験の信頼性に関わる新たなリスクの発覚モニタリング計画は一度作成したら変更しない文書ではなく治験を実施しながら必要に応じて改訂されるものです!! 32

33 リスクに基づいた SDV RBM において治験中は常に PDCA サイクルが回っている! Plan ハイリスクなデータ項目なので 100%SDV 対象とした Action SDV の割合を 20% に変更する Do 試験が開始され 100%SDV を実施 Check SDV の結果からエラーが発生しないことを確認その時点のリスクに応じてモニタリングプランで規定された頻度に変更する最初に設定した割合を最後まで変更しないというものではない 33

34 おわりにリスクアセスメント治験実施計画書 CRF デザインモニタリングプラントレーニングサイトモニタリングオンサイトオフサイトセントラルモニタリングリスクに基づいて何をするか計画する計画に従ってモニタリングするリスクの再評価 34

RBMへの取り組みの実際

RBMへの取り組みの実際日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社志岐甲介被験者の安全性及びデータの品質向上各国規制当局が推奨する手法 Why? IT 技術の活用 : 早期に問題や傾向分析が可能製薬業界の標準手法となる動向 2 TransCelerate(TCBI): 新薬をいち早く患者さんに届けることを目的に臨床開発におけるイノベーション促進新薬開発メーカーの共通する課題解決そして臨床試験に参加される患者さんの安全性のさらなる向上に重点を置いて活動する非営利団体