体温異常・発熱

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1 体温異常 Introduction 体温について 体温の上昇 Fever( 発熱 ) Hyperpyrexia( 異常高熱 ) 体温の低下 Heat stroke( 熱中症 ) Hyperthermia( 高体温 ) Hypothermia( 低体温 )

2 Normal body temperature( 正常体温 ) 正常体温は深部体温 (Core temperature) で C と言われている 148 人の健常男女 (18 40 歳 ) で口腔温を測定 平均体温 36.8±0.4 C 日内変動体温は 6:00AM で低く 4 6:00PM で高くなった 6:00AM での最高温は 37.2 C で 4 6:00PM では 37.7 C であった 6:00AM>37.2 C 4 6:00PM>37.7 C を発熱と考える Mackowiak et al. JAMM 1992; 268: 1578 深部体温 ( 直腸温 ) は口腔温より0.6 C 高い Temperature-pulse relationship 4.4 beats/min/1 C 酸素消費量は 37 C 以上では 1 C 上昇する毎に 13% 上昇

3 Thermoregulation( 体温調節 ) Thermoregulatory center ( 体温調節中枢 ) Anterior hypothalamus( 視床下部視索前野 ) 視床下部は設定された体温 (Set-point) になるよう熱産生 / 放散のバランスをとっている! Set-Point Heat production ( 熱産生 ) Heat dissipation ( 熱放散 )

4 Heat production( 熱産生 ) Thermogenesis( 熱産生 ) の機序 Non-shivering thermogenesis 脂肪組織や筋組織よりの熱産生 Shivering 筋組織よりの急激な熱産生 安静時の熱産生 100Kcal/h (1Kcal/Kg/h) 安静時の熱産生は内蔵 70-80% 骨格筋 25% 熱放散が無ければ体温は 1.1 /h 上昇 Heat dissipation( 熱放散 ) Heat Loss( 熱喪失 ) の機序発散 (Evaporation) 放熱 (Radiation) 伝導 (Conduction) 対流 (Convection) 不感蒸泄 発汗赤外線電磁エネルギーの排出直接的な熱の移動 ( 冷たいものを触るetc.) 空気への直接的な熱の移動 血管収縮 深部体温 1-2 上昇

5 体温の上昇 口腔温で 6:00AM で >37.2 C 4 6:00PM で >37.7 C を発熱と考える Fever( 発熱 )/Hyperpyrexia( 異常高熱 ) 体温調節中枢の Set Point が上方にシフト Hyperthermia( 高体温 ) 体温調節中枢の Set Point は変化しない ( 熱産生と放熱のバランスの崩壊 )

6 Fever( 発熱 ) の機序 体温調節中枢の Set Point が上方にシフトする機序 Pyrogen( 発熱物質 ) 発熱 Pyrogenic cytokines Hypothalamic endothelium 熱産生 熱放散 trigger PGE2 camp set-point

7 Pyrogen( 発熱物質 ) Exogenous pyrogens( 外因性発熱物質 ) 微生物 ( 病原菌 ) 及びその産生物 ( 毒素等 ) サイトカイン :IL-1/IL-6/TNF/CNTF/INF-α TNF:Tumor necrosis factor CNTE:Ciliary neutrophic factor INF:Interferon グラム陰性菌 Endotoxin グラム陽性菌 TSST-1/Enterotoxin/Exotoxin (Direct toxin/superantigens) TSST:Toxic shock syndrome toxin 炎症 外傷自己免疫疾患 TLR(Toll-like receptor) MHC-Ⅱ/T cell MHC:Major histocompatibility complex 単球 好中球 リンパ球 IL-1/IL-6/TNF

8 発熱の First Step は Pyrogenic cytokines が体温調節中枢の血管内皮細胞で PGE2 を誘導 PG の生成 アラキドン酸カスケード 細胞膜リン脂質 Pyrogenic cytokenes は COX-2 を誘導 Cyclooxygenase COX-1,COX-2 Hydroperioxd ase 遊離アラキドン酸 PGG 2 PGE2 合成阻害 解熱 PGH 2 PGD 2 PGF 2 PGI 2 PGE 2 TXA 2

9 発熱の Second Step は Pyrogenic cytokines により産生された PGE2 により細胞内 camp が上昇 IL-1β COX-2 PGE2 EP3 受容体の mrna Adenylate cyclase 熱産生 熱放散 camp Thermoregulatory set-point camp は neurotransmitter として直接作用 monoamine neurotransmitters を放出し間接的に作用

10 治療 抗サイトカイン治療 解熱剤の作用機序 発熱 高熱に対する治療

11 抗サイトカイン療法 (anticytokine therapies) Pyrogenic cytokines を阻害し PGE2 を誘導を抑制することで Set Point の上方へのシフト防止し発熱を抑える IL-1 receptor inhibitors Canakinumab( イラリス ) TNF-alpha inhibitors Infliximab( レミケード ) Adalimumab( ヒュミラ ) Etanercept( エンプレル ) an IL-6 receptor inhibitor Tocilizumab( アクテムラ ) anti-il-12 antibodies anti-il-23 antibodies 抗リウマチ薬 Point 原因となっているサイトカインにのみ有効 患者の抵抗力を損ね日和見感染の危険性が増す!! 自己免疫疾患 自己炎症性疾患による発熱に著効

12 解熱剤の作用機序 Exogenous pyrogens ( 外因性発熱物質 ) T 細胞 マクロファージ Acetoaminophen 副腎皮質ステロイド製剤 IFN-γ IL-1 TNF-α Oxidized form P450 cytochrome PLA-2 Phospholipase A-2 COX-1 & COX-2 PGE2 解熱 発熱中枢のリセット NSAIDs 副腎皮質ステロイド製剤

13 発熱 高熱に対する治療 中心温の上昇 酸素消費量の上昇 ( 酸素消費量 : 13%/1 C) 脈拍の上昇 (Temperature-pulse relationship : 4.4 beats/min/1 C) 多くの場合 発熱を放置する有用性はないが アスピリン NSAIDs アセトアミノフェン Cooling 発熱の治療開始に関しては議論の余地がある場合もある!!! 診断 熱の日内変動 (Fluctuation) 逆転 : 腸チフス 結核 Temperature-pulse dissociation 腸チフス ブルセラ 薬剤性発熱 熱型 マラリアの間欠熱 腸チフスの稽留熱 免疫反応の上昇 発熱による殺菌

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