新技術説明会 様式例

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1 1 筋萎縮を抑制する ユビキチンリガーゼ阻害剤の開発 徳島大学医学部医科栄養学科 教授 二川健 ( 発表当日には 配付資料に載せていないデータとスライドがあります )

2 2 本研究の目的 廃用性筋萎縮の治療薬の開発 寝たきり 百万人 2 増加する寝たきり患者数 動けることによる QOL の改善 介護者の負担軽減 社会保障費の削減 ( 厚生白書 1999))

3 3 なぜ効果的な筋萎縮治療薬が開発されなかったか? 癌のように筋萎縮は直接命にかかわる病気ではなかった 筋蛋白質合成を高める薬が効かなかった = IGF-1 ( 筋栄養因子 ) に対する感受性の低下 = IGF-1 抵抗性 従来の筋肉増強剤 IGF-1 製剤蛋白質同化ホルモン高蛋白質食 効かないぞ!! 寝たきり患者の萎縮筋

4 4 MyoLab Molecular mechanism of microgravityinduced skeletal muscle atrophy Muscle reinforcement agents IGF-1 (Growth hormone) Anabolic hormone High protein diet No effect? L6 cells Skeletal muscle atrophied by microgravity In future Degradation enzyme (Cbl-b?) = muscle atrophy responsible enzyme Cbl-b inhibitor (Cblin) Change! Yes, we can!!

5 5 MyoLab (A) Molecular mechanism of microgravityinduced skeletal muscle atrophy (B) In future infusion discharge Degradation enzyme (Cbl-b) = muscle atrophy responsible enzyme Change! Yes, we can!!

6 ユビキチン化酵素 Cbl-b は筋肉細胞の IGF-1 抵抗性をおこす原因酵素である IGF-1 受容体 寝たきり 宇宙フライトでは 宇宙または Unloading 環境 筋蛋白質合成 筋蛋白質分解 Cbl-b p p p p IRS-1 PI3K IGF-1 抵抗性分解 筋萎縮 Akt mtor S6K GSK3 筋蛋白質合成 FOXO 核 Atrogin-1 筋蛋白質分解 ユビキチン化酵素 Cbl-b は廃用性筋萎縮の原因酵素の一つである Suzue et al. J Bone Miner Res (5): Nikawa et al. FASEB J (3): Nakao et al. Mol Cell Biol 2009 (29(17): 筋萎縮 ( 筋量, 筋力 ) 6

7 本提案の独創性ユビキチン化酵素阻害ペプチド (Cblin: Cbl-b inhibitor) の発見 ( 特願 ) Cblin は 筋萎縮原因酵素の一つである Cbl-b ユビキチン化酵素とその基質 (IRS-1, 筋栄養因子 IGF-1 の重要なシグナル分子 ) との結合を阻害する Cblin のユビキチン化酵素阻害作用 坐骨神経切除マウスにペプチドを筋注 ユビキチン化酵素E2 E2 IRS-1 IRS-1 Cblin IRS-1 IGF-1 による増殖シグナル伝播 プロテアソームによる分解 筋萎縮 萎縮遺伝子の発現低下筋蛋白質合成の増大 Cblin : 筋注なしコントロール坐骨神経切除 Ogawa T et al. Muscle Nerve (4): Nikawa et al. FASEB J (3): Nakao et al. Mol Cell Biol 2009 (29(17):

8 8 本提案の革新性 (1) Cbl-b と Cblin (Cbl-b inhibitor) ペプチドの相互作用を明らかにした Cblin が Cbl-b ユビキチン化酵素のどの部位に またどのような形で結合するかを明らかにした Cblb ユビキチン化阻害剤でここまで詳細に検討されているものは他になく 同分野の開発を行っている他の研究室よりはるかに先んじている ユビキチン化酵素阻害ペプチド Cblin 特許取得 ( 特許第 号 ) Asp-Gly-pTyr-Met-Pro リン酸化チロシン Cbl-b ユビキチン化酵素阻害ペプチド Cblin の構造を基に低分子化合物を作成できる可能性が高まった

9 本提案の革新性 (2) ハイスループットスクリーニングシステムが確立されている ハイスループットスクリーニングシステムを用い 既に Cbl-b 阻害活性を有する化合物の基本骨格を同定している Cbl と阻害ペプチド (Cblin, ZAP-70 など ) 複合体構造をテンプレートに使用 ファーマコフォアモデル 化合物ライブラリ -(1) 化合物ライブラリー (2) 170 個 98 個 合計 268 個 ハイスループットスクリーニングシステム 5 個 = 化合物の基本骨格の同定 9

10 本提案の新規性 (1) 10 表 1 ユビキチン化酵素阻害剤と IGF-1 製剤 蛋白質同化ホルモンとの比較 Cbl-b ユビキチン化酵素阻害剤 IGF-1 製剤 蛋白質同化ホルモン 筋細胞への作用点 効果 IRS-1 のユビキチン化と分解を阻害する その結果 筋細胞の IGF-1 抵抗性が改善される 筋蛋白質分解が抑制され 筋蛋白質合成が高まる 筋細胞に直接作用し 筋蛋白質合成を亢進筋蛋白質の合成を高め する 分解を抑制する 寝たきり状態の筋細胞は IGF-1 に対する感受性が低下しており (IGF- 1 抵抗性 ) のため 廃用性筋萎縮には効かない 原因は不明だが 寝たきり状態の筋細胞は蛋白質同化ホルモンが効きにくいとされている 副作用 通常は Cbl-b は免疫細胞に多く発現している 筋肉では 寝たきり状態で強く発現が誘導される 寝たきり状態の筋肉に特異的に作用するため 副作用は非常に少ないと考えられる IGF-1 が作用する細胞は 全身にある 末端肥大症のような重篤な副作用がある 非常に大きな副作用がある ドーピング薬でもあり 心停止など突然死の報告も多い 実用性有望

11 11 本提案の新規性 (2) 表 2 ユビキチン化酵素阻害剤とプロテアソーム阻害剤との比較 作用点 阻害効果の特異性 ユビキチン化酵素阻害剤 分解すべき基質と結合するユビキチン化酵素の阻害 基質特異性が高いユビキチン化酵素のみ阻害するので 分解阻害すべきターゲット蛋白質を限定することができる 副作用少ない多い 実用性 ユビキチン化酵素阻害剤として報告されているものは Cblin 以外は Nutlin( 抗癌剤として開発中 ) が報告されている プロテアソーム阻害剤 ユビキチン化された蛋白質を認識して分解するプロテアソームの阻害 ユビキチン化された蛋白質の分解を全て阻害する すでに骨髄腫の治療薬として実用化されている 但し 副作用が大きいため 他の疾患には応用が難しいとされている

12 研究期間内の達成目標前臨床試験に供しうる薬品候補 ( プロトタイプ ) として 動物レベルでも有効なユビキチン化阻害剤を最低でも 2 種類以上選定する 判定基準 : ユビキチン化酵素阻害係数 (IC 50 ) が 10 µm 以下,Cblin の 10 分の 1 最終目標 目標 : 筋萎縮治療薬の開発を目指して ユビキチン化酵素阻害剤を筋萎縮治療剤として世界で最初に実用化する 類似課題の有無 : なし コロンビア号の宇宙実験で Cbl-b 遺伝子を発見 (1998) ユビキチン化阻害剤は 世界初の宇宙製剤でもある 徳島大学 栄養科学研究科から 12

13 医薬品候補化合物 ( プロトタイプ ) 同定への動物レベルでも有効なユビキチン化酵素阻害剤を最低でも道筋 2 種類以上選定する スクリーニングの進め方化合物のファーマコフォアモデルによる選択 (268 候補化合物 ) は終了 細胞培養系によりユビキチン化酵素阻害活性の高い化合物を選別 (IC 50 が 10µM 以下,Cblin の 1/10) ヒット化合物が見つかった場合 ヒット化合物を大量合成し 筋萎縮モデル動物での効果を検討 (PK 試験 im, sc, po) 化合物がヒットしない場合 大規模化合物ライブラリーから探索 筋萎縮阻害効果あり = リード化合物 構造解析による最適化 筋萎縮阻害効果なし 中規模化合物ライブラリーから探索 小規模化合物ライブラリーから探索 医薬品候補化合物 前臨床試験へ 13

14 3 年間 4 年間医薬品候補化合物の同定1第Ⅰ 相試14 実用化への道筋 約 17 年 治療薬開発 前臨床試験 1薬毒物性動試態験試験2臨床試験第第Ⅱ 相Ⅲ 相試試験2験3験日本の高齢者人口が最大となる時期 私の退職 今なら間に合う!!

15 15 A 経済効果 寝たきり高齢者の将来推計 経済効果と市場規模 寝たきりで一般病棟に 1 年間入院すると約 400 万円の医療費 10 万円 ( 一ヶ月の本人負担額 ) ヶ月 =400 万円 200 万人 寝たきり患者の 4 分の 3 は 1 年以上の寝たきりである 100 万人 寝たきりを治療できれば大きな医療費節約効果がある ( 厚生白書平成 11 年版より ) B 市場規模 最新の降圧剤 ( 経口薬 ) では 朝 1 錠の服用で一ヶ月あたり約 15,000 円かかる 患者のコンプライアンスを高めるため 廃用性筋萎縮の治療薬では 1 日 1 回服用の経口薬を目指している 開発費を含め 1 ヶ月あたり 20,000 円にしたいと考えている 仮に 2010 年の推定患者数 (175 万人 ) の 1 割が 1 ヶ月間服用したとすると 1 ヶ月あたり約 35 億円 (2 万円 17 万 5 千人 ) の売り上げが期待される

16 将来への展望 今回のユビキチン化酵素阻害剤の開発は ユビキチン化が関わるあらゆる疾患に対する治療に大きなインパクトを与える なぜなら 生体内にユビキチン化酵素は 1,000 種以上の存在が確認されており しかもその多くが疾患の原因酵素になっていると推測されているからである 世界発の廃用性筋萎縮治療薬 新しい宇宙薬 寝たきりによる筋萎縮筋萎縮が進む宇宙飛行 痴呆防止薬 神経変性疾患 ( 特に記憶 ) ユビキチン化酵素阻害剤 増殖シグナルが亢進した癌 新規抗癌剤 Cbl-b の遺伝子欠損が T 細胞の抗腫瘍作用を活性化することが報告された つまり 我々の開発した Cbl-b ユビキチン化酵素阻害剤は T 細胞の癌免疫能を亢進する可能性が大である 16

17 17 実用化に向けた課題 現在 in vitroでユビキチン化酵素 Cbl-bを阻害できる候補化合物は特定できている 今後 筋萎縮モデルを用いた動物実験データを取得し ヒトに適用していく場合の条件設定を行っていく 実用化に向けて in vivoのデータの取得と化合物の安全性を確立する必要もあり

18 18 企業への期待 ユビキチン-プロテアソーム蛋白質分解系は次世代の創薬ターゲットといわれています 我々が発見した低分子 Cbl-b 阻害剤は 現時点で特許フリーです 動物実験で筋萎縮抑制効果が認められた時点で 特許申請する予定です 共同研究していただいた企業に特許申請権をお譲りします 今後医薬品として開発するためには 低分子 Cbl-b 阻害剤の基本骨格を修飾して 体内動態や薬効を最適化すること (Editing) が必要です その基本骨格化合物 ( 既に実用化している医薬品です ) の合成技術や誘導体を有する 製薬企業との共同研究を希望します 直接の共同研究が難しければ JSTなどの競争的研究資金に共同提案していただける企業を希望しております

19 19 お問い合わせ先 徳島大学医学部医科栄養学科生体栄養学分野教授二川健 TEL FAX 独立行政法人宇宙航空研究開発機構 (JAXA) きぼう利用プロモーション室 茨城県つくば市千現 筑波宇宙センター

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