3 本日の内容産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 WHI 試験の真相世界の更年期医療が一変した米国留学で感じたこと誰が大学病院で更年期医療を行うのか? 4 産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 2

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こうじいしなみ
5 years ago
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1 日本産婦人科医会第 75 回記者懇談会 ( 平成 26 年 4 月 09 日 ) 大学病院からみた更年期医療の現状と課題公益社団法人日本産婦人科医会女性保健部会主担当幹事東京女子医科大学産婦人科講師石谷健 ( いしたにけん ) はじめに - 大学病院産婦人科医局の最優先課題 - 2 新人獲得医局ホームページを刷新 1

2 3 本日の内容産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 WHI 試験の真相世界の更年期医療が一変した米国留学で感じたこと誰が大学病院で更年期医療を行うのか? 4 産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 2

3 1980 年代以前の更年期医療年代以前は世界においても更年期医療は認知されていなかった産婦人科 3 領域 ( 周産期腫瘍生殖内分泌 ) が研究臨床領域として既に確立されていた ( よって更年期医療はその他のマイナー領域 ) 高齢化 ( 医療費増加 ) に伴い骨粗鬆症生活習慣病に対する予防医学が注目され更年期医療が注目され始めた日本女性医学学会の前身である日本更年期医学会 ( 設立時は研究会 ) が設立されたのは 1986 年人口ピラミッドにおける更年期 1945 年 1965 年 1985 年 2000 年 2010 年 2050 年 ( 総務省統計局ホームページ改変 ) 3

4 更年期になると 7 更年期 : 閉経の前後 5 年間 ( 先の統計は 45~59 歳 ) 月経が止まる : 日本人の平均閉経年齢は 50 歳 7,8 割に症状 ( 種類と程度は人種差がある ) が出る : のぼせ発汗 (hot flush) 動悸不眠うつイライラ肩こり ( 日本人に多い ) 等原因 : 主には卵巣機能 ( 女性ホルモンであるエストロゲン分泌 ) の低下これに加齢に伴う身体的変化精神心理的な要因社会文化的な環境因子などが複合的に影響することにより様々な症状が出現するが約 8 割は 2 年以内に自然軽快する ( 何もしなくても治る ) 骨量の急減や生活習慣病のリスクが上昇するホルモン補充療法は古くからある (HRT: Hormone Replacement Therapy) 年代欧米で始まる 1942 年経口エストロゲン発売 1980 年代黄体ホルモンの併用骨粗鬆症予防効果 1986 年経皮エストロゲン製剤発売日本と比較して欧米で普及率が高い理由 HRT がよく効くホットフラッシュの頻度が高く程度も重症ホルモン剤や服薬に抵抗感が少ない夫婦生活を重視 ( 腟乾燥症状性欲減退 ) 4

5 9 ホルモン補充療法 (HRT) のメリットとデメリットメリット : 更年期症状緩和骨折予防皮膚萎縮予防糖脂質代謝血管泌尿生殖器機能改善抑うつ認知機能改善 * デメリット (= リスク ): 不正性器出血血栓症乳房痛子宮筋腫子宮内膜症発がん心血管疾患脳卒中片頭痛体液貯留と体重増加肝機能障害胆嚢疾患中性脂肪の増加炎症マーカーの増加 * : エストロゲン単剤投与の場合黄体ホルモンの併用 10 長所 : 子宮体癌の予防 (4 週で 10 日以上投与 ) 短所: 乳癌? 冠動脈疾患原因として脂質代謝 (HDL ) 血管内皮機能の低下天然プロゲステロンだとリスク少 5

6 11 経皮エストロゲン製剤長所: 血中濃度が安定肝臓での代謝 ( 初回通過効果 ) を受けない血栓症中性脂肪炎症マーカー短所: 皮膚が過敏だと困難 ( 約半数で発赤が出現 ) 年代 :HRT ブームの到来 ( 米国では ) 1992 年 American College of Physician 勧告全ての閉経女性にHRTを考慮安価な疾病予防薬を導入して高騰する医療費抑制を図ろうとしたその結果全米の健常更年期女性の4 割以上がHRTを行っていた ( 日本では ) HRTの副作用である不整性器出血の管理面から臨床研究面での主導権を婦人科医がほぼ独占した大学病院ではベテラン医師の多くが更年期医療にも興味を持って関わるようになった更年期外来が次々に新設され予防医療の名のもとにTVや雑誌で頻繁に取り上げられ各地で健康教室が開催された 6

7 WHI 試験中止後の HRT 衰退期 (2002 年 ~ 現在 ) 年代の HRT ブームが 2002 年の WHI 試験中止により終息一部の報道によって過度に HRT を危険視する風潮が生まれ本来 HRT を必要とする更年期障害患者の治療までもが萎縮してきたその結果産婦人科医にしかできなかった乳房子宮がん検診に加え不整性器出血の副作用を管理しながら HRT 主体で行う更年期医療は著減し採算面でも更年期医療から撤退する産婦人科医が続出した更年期対象人口の推移 16,000,000 14,000,000 更年期 ( 女性 45~59 歳 ) 人口歳歳歳 12,000,000 10,000,000 8,000,000 6,000,000 4,000,000 2,000, 年 1985 年 1990 年 1995 年 2000 年 2005 年 2010 年最近 2,30 年間の更年期対象人口の増減は少ない ( 総務省統計局国勢調査より ) 7

8 15 その他更年期医学女性医学最近数十年間における更年期人口の増減は少なく寿命の延長に伴い予防医学の重要性は以前にも増していることから更年期医療の需要は増加しているのが現状国内では女性のライフステージに沿ったヘルスケアが重要という概念で更年期医療は女性医学思春期ピルウロギネ骨盤臓器脱閉経後骨粗鬆症生活習慣病予防を含むに包含された女性医学は日本産科婦人科学会において周産期腫瘍生殖内分泌に加えて第4の領域として認定された更年期医療の位置づけはHRTの浮沈に連動して時代と共に変遷してきた WHI試験の真相世界の更年期医療が一変した- 2002年7月10日読売新聞朝刊 8

9 17 WHI(Women s Health Initiative) 試験の内容 1993 年から NIH が約 800 億円 (15 年間で 6 億 2,800 万ドル ) かけて行なった閉経後女性における長期健康研究対象 :50~79 歳の全米閉経後女性約 16 万人 HRT 臨床試験部分では子宮のある 16,608 人が HRT 群とプラセボ群に無作為割付け仮説 :HRT は健常中高年女性にとって ( 冠動脈疾患を減少させることで ) メリットが高い仮説の背景 : 同年代の中年男女では男の方が冠動脈疾患は多いが閉経期を過ぎるとほぼ同じ頻度になる ( フラミンガム心臓研究をはじめ多数のエストロゲンの血管保護作用等に関する基礎臨床研究が存在する ) 18 冠動脈疾患 HRT 群プラセボ群 (JAMA 288; 3, , 2002) 9

10 浸潤乳癌 19 HRT 群プラセボ群 (JAMA 288; 3, , 2002) 大腿骨頸部骨折 20 プラセボ群 HRT 群 (JAMA 288; 3, , 2002) 10

11 WHI 試験は中間解析結果により中止となった冠動脈疾患の相対危険度: プラセボに対する相対リスク 1.29(1 万人年あたり約 7 人の発生増加 ) 事前予想と異なり 2002 年 7 月に早期中止となった予想通りの結果リスク上昇 : 浸潤乳癌静脈血栓症リスク低下 : 大腿骨頸部骨折真相は HRT は冠動脈疾患リスクを下げる仮説が覆ったので倫理的観点から早期中止となった 22 臨床試験では想定外の事態をモニタリングする制度が存在する参加者保護目的という倫理的観点から通常データモニタリング委員会が存在して予め中間解析が計画されている想定外の事態とは : 許容できないリスクが出てきた差があり過ぎるまたは無さ過ぎる想定外の事態に対して臨床試験を早期に中止する判断が求められる ( 一般には安全性よりも有効性の根拠がより多く要求される ) 11

12 23 WHI 試験中止後 - 社会の流れ - HRT に関わる多くの臨床医は以下の 2 点を挙げて反論した WHI 試験の問題点相対絶対リスク共に低い点後にプラーク仮説 ( 動脈硬化が出来上がってから HRT を始めるとむしろ脳卒中冠動脈疾患リスクが増える ) が臨床医に受け入れられるようになった Q: 今なお専門学会の中でも認知されていない中止の真相をどうして私が知っているのか? A: 留学して臨床疫学をかじったから ( 次項目 ) WHI 試験の問題点 24 対象集団の偏り: 肥満 ( 平均 BMI 28.5) 高血圧 (35%) HRT 経験 (25%) 喫煙歴 (50%) 高齢( 平均 63.3 歳 ) 日本と比較した疾病構造の違い: 乳癌罹患率静脈血栓症 3 倍以上 10~20 倍それでは日本のデータは? 12

13 25 絶対リスクと相対リスク絶対リスク : 日本人女性における罹患率乳がん発症の相対リスク乳がんは生涯で 5%( 低い女性のがんでは最多 ) 椎体骨折は 50 歳以上で 37% 4 倍以上 : 女性加齢乳癌の既往 BRCA1,2 遺伝子変異 2~4 倍 : 胸部への大量放射線被ばく閉経後の高い骨密度 1~2 倍 :HRT の長期使用出産授乳経験なし遅い閉経年齢高身長高い社会的地位アルコール摂取大規模臨床試験では全体における結果のみに注目されやすい 26 黒人 110 例白人 1, 049 例 Ⅰ, Ⅱ 期の子宮体癌症例を平均 3 年間追跡した後方視的検討黒人の場合術後のHRTが再発率に影響? (Maxwell GL Cancer, 2008) がん等発症頻度の低い疾患では万単位の集団が必要 ( 差が小さい ) 臨床医としては一部にリスク集団の存在に配慮する必要がある 13

14 27 米国留学で感じたこと WHI 試験の影響をきっかけに留学 28 期間 :2007 年 10 月 ~2008 年 9 月 (1 年間 ) 施設 : Division of Preventive Medicine, Brigham and Women s Hospital WHI 試験責任者である Manson 教授に直接メールしたら偶然受け入れてもらえた 14

15 私に与えられたテーマ Women s Health Study という大規模臨床試験データを用いた解析テーマ 1 総合ビタミン剤服用と乳がん発症リスク国際学会 :2007 年 NAMS( 米国閉経学会 ) 口演 New Investigator Award 受賞論文 :American Journal of Epidemiology (Impact factor 5.241), 167(10): , 2008 テーマ 2 カフェイン摂取と乳がん発症リスク国際学会 :2008 年 ASCO( 米国臨床腫瘍学会 ) ポスター論文 :Archive of Internal Medicine (Impact factor 7.920), 168: , 2008 Q: これらの結果がどうして高評価となるのか? Women s Health Study 主要評価項目は心血管疾患等の予防効果におけるアスピリンとビタミンEの無作為二重盲検試験登録期間 ( ) 39,876 人の米国医療職女性 45 歳以上がんや心血管疾患の既往なし 15

16 Women s Health Study 関連の論文数雑誌名論文数雑誌名論文数 the New England Journal of Medicine 3 Circulation 14 JAMA 17 Cancer Research 4 Lancet 2 Journal of National Cancer Institute 4 Archive of Internal Medicine American Journal of Epidemiology Annal of Internal Medicine 5 その他年 9 月現在大規模臨床試験は一連の研究における最終段階で行われる実験における各ビタミンにおける生理作用やメカニズムの解明症例報告集積や横断臨床試験それでは実際にヒトに効くのか効かないのか? 回答 1. 大規模臨床試験結果は一連の研究における最終結論 (= 強力なエビデンス ) となり得る 16

17 2. 単に対象症例が多いだけでなく十分に計画されている 30 ページ以上ある研究計画書 (= 研究費申請書 ) には必要症例数経費調査項目について全て根拠が示されている回答 2. 研究内容の質は結果よりも大元の大規模臨床試験の計画内容に依存する Women s Health Study に関する最初の研究計画書 17

18 3. 過去に行われた他の臨床試験と比較して French Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX) trial American Cancer Society Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial Nurses Health Study (NHS) これらは以下の問題点が指摘されている女性に特化した臨床試験でないため乳癌のリスクファクターが十分に調査されていない総合ビタミン剤の調査項目が不十分なため詳細な解析が困難回答 3. 過去に報告された同様の大規模臨床試験における問題点がクリアされている 4. データの管理や論文作成に関してきちんとしたルールが存在するラボの出入りはカードキーが必要調査票は全て鍵付きキャビネットに保管されている SAS を用いているデータセットが固定されている解析プログラムのログは請求があれば提供可能データシートの作成データの入力は 2 人で行ない照合する投稿までに原稿のチェック体制がシステム化されている回答 4. データの信憑性が高い 18

19 最終チェックフォームこれを完成させてはじめて論文を投稿できる統計チェックや回覧されていることを筆頭著者共著者統計チーム担当者各々がサインして確認する大規模臨床試験由来の論文データは社会的影響力が甚大であることを強く認識し責任あるシステムを構築している留学における研究で学んだこと英文論文を出す (= 世界に通用する研究をする ) コツ 1. 周到な研究計画研究計画段階で既に論文の骨格はできている 2. 厳重なデータ管理ミスや捏造が発生しにくい体制が重視されている 3. 投稿前のチェック多種の専門家に原稿を回覧して批判を仰ぐ欧米人と共同研究するハーバードで研究する英語表現を磨く etc 19

20 米国の大学所属の臨床医の多くは臨床研究をしている質の高い臨床研究を計画するにはある程度の系統的トレーニングが必要 ( 多くの臨床教授はMPHを取得している ) ( 日経メディカル Cadetto No 3, 2007) 40 誰が大学病院で更年期医療を行うのか? 20

21 41 大学病院の実状周産期生殖内分泌腫瘍女性医学他診療科との密接な連携高度医療機器の必要性緊急性 (24 時間対応 ) や生命に関わる重篤性設備や人員スタッフに見合った採算性学術研究としての専門性更年期症候群患者数の年次推移 18,000 16,000 14,000 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2, 年 1987 年 1990 年 1993 年 1996 年 1999 年 2002 年 2005 年 2008 年 2011 年実際の患者数は横這いで減少傾向を認めない ( 厚生労働省平成 23 年度患者調査 ) 21

22 更年期症候群患者数の年次推移総患者数 ( 人 ) 入院患者数 ( 人 ) 外来患者数 ( 人 ) 1984 年 12, , 年 11, , 年 9, , 年 12, , 年 15, , 年 12, , 年 15, , 年 11, , 年 9, , 年 11, ,300 ( 厚生労働省平成 23 年度患者調査 ) 会員数 ( 人 ) 2,000 日本女性医学学会の会員数は年々増加している! 産婦人科医以外産婦人科医 WHI 試験中止認定制度発足 1,500 1, ( 年 ) 2013 年度は 2,000 人を突破した産婦人科医以外の会員割合が増加している ( 日本女性医学学会データ ) 22

23 現状と課題 45 更年期の人口更年期症候群の患者数は横這いで需要はむしろ増加傾向女性産婦人科医師割合の急増で更年期医療女性医学に興味を持つ若手医師が大学病院に多く存在する HRT は割合が減ったものの更年期医療には必須の治療法であり内科精神科医だけでは困難採算面から大学病院に必須な領域のみのスタッフ配置となり大学病院に必須な領域以外の指導者の育成や研究が進まないその結果更年期医療女性医学に関する適切な教育や研修を受ける機会が少ない 46 対策地域の周産期がんセンターとの棲み分け病病連携を意識した各大学病院の役割を自覚する女性ベテラン非常勤医師を教育スタッフとして活用専門医制度を利用した他診療科医師も対象に含めた教育研修システムの確立 (2004, 2005 年の時点で高松先生が指摘している資料 1) フィールドワーク等大学病院外にも研究対象を見出す 23

24 47 産婦人科医会女性保健部会の取り組み予防医学は重要だが普段発症後の患者を診察していないと重要性を認識しにくい例 ) 小児科内科医による HPV ワクチン接種生活習慣病予防( 脂質異常症高血圧慢性腎臓病糖尿病 ) に関しては産婦人科医の立場から理解しやすい教材作成の必要が出てきた ( 例外 : 骨粗鬆症予防はエストロゲンと密接に関連するため産婦人科医にとって比較的容易に受け入れられた ) 48 24

25 今後の展望大学病院の特性役割を意識して女性医学分野における指導者を確保する女性医学学会の専門医育成のための研修制度を確立利用してニーズの多い若手女性医師らの養成を行う産婦人科医会 ( 女性保健部会 ) を通じて医療の実践や一般社会への発信にも貢献するご静聴ありがとうございました市ヶ谷の医会本部 25

Hormone Replacement Therapy HRT H E P 2 Bioavailable E 2, pmol/l (Rochester, Minnesota) The dashed line indicates

Hormone Replacement Therapy HRT H E P2 Bioavailable E 2, pmol/l 200 160 120 80 40 (Rochester, Minnesota) 60-90 40-59 22-39 The dashed line indicates a bioavailable E 2 of 40pmol/liter (11pg/ml ). S.Khosla

3 本日の内容 産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 WHI 試験の真相 世界の更年期医療が一変した 米国留学で感じたこと 誰が 大学病院で更年期医療を行うのか? 4 産婦人科における更年期医療の 位置づけの変遷 2

3 本日の内容産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 WHI 試験の真相世界の更年期医療が一変した米国留学で感じたこと誰が大学病院で更年期医療を行うのか? 4 産婦人科における更年期医療の位置づけの変遷 2