本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について

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1 CDISC 標準準拠データ提出における 留意点について 独立行政法人医薬品医療機器総合機構 次世代審査等推進室 安藤友紀

2 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 2

3 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 3

4 次世代審査 相談体制 2016/09/01 4

5 中長期的な展望 現時点の想定と期待 現在 申請データを滞りなく受け取り適切に管理 審査でのデータ活用が可能 承認までの期間維持 企業負担徐々に減少へ H28 年度 データ受け入れ体制整備 審査での有効性 安全性の予測向上 毒性試験 製造販売後調査等の電子データ利用の検討へ ~H30 年度 個別品目審査でのデータ活用が定着 各ガイドラインや留意事項等を策定 品目横断的検討 疾患モデルの検討を本格化 H31~33 年度 品目横断的検討本格的に開始 疾患モデルを策定 疾患別ガイドラインを策定 H34~35 年度 ガイドライン発信 開発への貢献 アジア人のデータに基づくガイドライン 疾患モデル等 世界第一級の 審査機関へ ペーパーレスの促進 2016/09/01 5

6 Task 通知 情報発出 平成 32 年度までのスケジュール 平成 26 年度 6/20 基本的通知 Q&A 平成 27 年度平成 28 年度平成 年度 H29 H30 H31 H32 4/27 6/30 8/24 実務的通知 Q&A 技術的ガイド 5/15 技術的ガイド改正 申請電子データ提出確認相談に関する実施要項 7/30 受付通知等改正 データカタログ 8/31-9/1 11/18 第 2 回実務担当者ワークショップバリデーションルール 11/27 7/8 8/29 FAQ FAQ 改訂 関連情報を随時更新 審査 申請電子データ提出確認相談 平成 26 年度パイロット (2 回実施 ) 相談試行 ( 事前面談 ) 平成 27 年度パイロット パイロット結果報告 相談枠新設 ( 申請電子データ提出確認相談 ) 10/1 3.5 年の猶予期間 ( 経過措置期間 ) 3/31 申請時電子データ受入開始 経過措置期間終了 8/2 ポータルサイトオープン ( ユーザ管理機能利用開始 ) システム構築 パイロットテスト 8/29 申請予告機能利用開始申請電子 7/14 データパイロット結果報告システム 7/14 説明会開催 6/29 マニュアル (Ver1.0) 公開 以降随時更新 2016/09/01 6 6/30

7 申請時電子データ提出に関する情報発信 通知 情報発信等 発出時期 基本的通知 基本的通知に係るQ&A 2014/06/20 実務的通知 実務的通知に係るQ&A 2015/04/27 技術的ガイド 2015/04/27 申請電子データ提出確認相談に関する実施要項 2015/05/15 実務的通知に関する説明会 2015/05/28 申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧 ( データカタログ ) 2015/07/30 申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップ 2015/09/28 バリデーションルール 2015/11/18 FAQウェブページ 2015/11/27 ポータルサイト使用マニュアル ( ドラフト ) 説明補足動画 2016/03/28 ポータルサイト使用マニュアル (Ver.1.0) 公開 2016/06/29 技術的ガイド一部改正 2016/06/30 H27 年度パイロット結果 ( ホームページ掲載 ) 2016/06/ /09/01 7

8 申請時電子データ提出に関する情報発信 通知 情報発信等 発出時期 申請電子データシステム利用開始日について 2016/07/07 FAQ ウェブページ改訂 ( 第二弾 ) 2016/07/08 H27 年度システムパイロット結果 ( ホームページ掲載 ) 2016/07/14 ポータルサイト使用マニュアル (Ver1.1) 2016/08/01 コモン テクニカル ドキュメントの電子化仕様の取扱いについて の一部改正について 2016/08/24 技術的ガイド一部改正 2016/08/24 ポータルサイト使用マニュアル (Ver1.2) 以降随時更新 2016/08/26 FAQ ウェブページ改訂 ( 第三弾 ) 2016/08/29 申請時電子データ提出にかかる実務担当者のためのワークショップ第 2 回 ( 臨床薬理セッション ( 半日 )/ CDISC セッション ( 全日 )) 申請 届出等の受付等業務の取扱いに関する通知改正 ポータルサイト使用説明補足動画 ( 更新 ) 以降随時更新 2016/08/31, 09/01 本日 2016/9 月予定 2016/9 月予定 2016/09/01 8

9 申請電子データシステムに関する状況 内容 時期 申請電子データシステムに関する説明会 2016/07/14 ポータルサイト利用開始 ( ユーザー登録 管理機能 ) 2016/08/02 ポータルサイト申請予告開始 ( 承認申請の受付予告 ) 2016/08/29 申請電子データ受入開始 2016/10/ /09/01 9

10 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 10

11 パイロットの実施状況 平成 25 年度平成 26 年度 1 平成 26 年度 2 平成 27 年度 目的 実施可能性 実施可能性 審査プロセスにおける データ利用 入手データの品目数 担当者 審査プロセスにおけるデータ利用 実際の審査におけるデータ利用 5 品目 4 品目 3 品目 CDISC:14 品目標準的薬物動態試験 : 4 品目 PPK/PD:7 品目 PBPK:2 品目 約 80 名の審査員 + 約 20 名の準備室担当者 約 180 名の審査員 + 約 20 名の推進室担当者 約 190 名の審査員 + 約 20 名の推進室担当者 約 190 名の審査員 + 約 20 名の推進室担当者 実施方法 - 全ての審査員が CTD 記載の一部の 解析を試みる - 全ての審査員が CTD 記載の主要な解析結果 ( 又はそれに準ずるもの ) を得ることを試みる - 審査チームの打ち合わせにおいて 電子データを用いた審査プロセスについて検討する - 生物統計担当者を含む何名かの審査員が 主に解析を担当する - 審査チームの打ち合わせにおいて 解析結果に基づいてさらに必要と考えられる解析内容や 電子データを用いた審査プロセスについて検討する - 実際の新薬承認審査とほぼ並行して実施するパイロット - パイロットは実際の審査に影響を及ぼさない 2016/09/01 11

12 平成 27 年度パイロット ( 新薬審査部 ) 新医薬品の承認申請時に提出される臨床試験データについて PMDA の担当者が一定の手順で導入ソフトウェアを使用した解析を行うことにより 審査に必要な解析結果が入手できることを確認する 審査プロセスにおける解析結果の活用方法について実際の審査を想定した環境の中で検討する 提出可能な臨床試験データをパイロットに提供してもらうだけでなく 実際の承認申請に合わせて臨床試験データを提出してもらう品目がある 2016/09/01 12

13 パイロット結果 ( 新薬審査部 ) パイロット結果 CDISC 標準に準拠した電子データについて 有効性 安全性等のデータの視覚化による確認や 実際の審査において必要とされることがある解析 ( 例えば 関連する因子を考慮した解析 ) 等の実施が可能であった 一部 実際の照会事項の内容に関する解析も実施されていた 一部の審査員においては 審査上論点となり得る点を想定した独自の解析の実施が可能であった 実際の審査に併せたデータの検討の実施により 審査プロセスにおいて想定される手順や検討に要する時間について審査員の理解が進んだ 今後の課題 データ標準 ソフトウエアに関する研修等は今後も必要であり 審査員の各種研修の更なる充実を図る予定 2016/09/01 13

14 パイロット結果 ( 新薬審査部 ) CDISC 標準準拠データに関連した結果 解析結果メタデータの有用性が審査員に再認識された メタデータ (define.xml SDRG ADRG 等 ) の使い分けに関しては今後も検討するが 多様な側面からの解説は有用であると考えている 試行的に実施したバリデーションの結果では Reject に相当するエラーのある臨床試験データも見られた 特に Define-XML に関するエラーが多く見られた 結果を踏まえての留意点 解析結果メタデータについては 可能な限り提出していただきたい ( 当面は define.xml とは別に PDF で提出していただくことでもよい ) メタデータを充実させてもらうことにより 審査部からのデータの内容に関する照会事項が増えないようにしたいと考えており 定義書及び付随する文書の整備にご協力いただきたい バリデーションについては Reject に相当するエラーの回避 Error に相当するエラーに関する事前の説明をお願いしたい Define-XML は PMDA のシステムにおいてバリデーション等に関する情報を読み取って用いることから 標準への準拠に特にご留意いただきたい 2016/09/01 14

15 品目審査で想定される提出データの利用 多くの臨床試験で共通の解析方法による検討 被験者背景の分布の確認 臨床検査値の変動 有害事象の発現状況 JMP Clinical 等主に SDTM を使用 有効性 安全性の比較的一般的な解析方法による検討 評価変数の特徴 ( 連続変数 離散変数 イベントまでの時間 ) に基づく一般的な解析方法による検討 JMP 等主に ADaM を使用 比較的複雑な解析方法による検討 プログラミングを要する解析方法 ( 新しい解析方法 複雑な解析方法等 ) シミュレーション SAS 等 SDTM 及び ADaM を使用 2016/09/01 15

16 ADaM データセットの利用に必要な点 解析に必要なデータセットの特定 治験実施計画書に記載の評価変数との関係 解析結果 (CTD 記載の結果 ) との関係 解析に必要なデータの特定 BDS の構造の理解と必要なデータ行の特定 必要な変数とその値 解析データセットの説明のための資料の充実 - データセット定義書 - 解析結果メタデータ - データガイド (ADRG) 解析データセットの標準への準拠 -ADaM への準拠 - 推奨される方法の使用 解析方法の選択 評価変数の特徴に応じた一般的な解析方法 治験実施計画書 統計解析計画書に記載の方法との関係 PMDA 内の関連する研修等 2016/09/01 16

17 平成 27 年度パイロット ( 信頼性保証部 ) [ 目的 ] 電子データが提出された臨床試験に対する信頼性調査への対応方針を検討すること 電子データの信頼性調査への活用検討 1 事前提出資料の軽減 2 調査前の補助的利用 3 調査当日の確認事項軽減 電子データが提出された際の対応の方向性を決定 2016/09/01 17

18 パイロット結果 ( 信頼性保証部 ) 1. 事前提出資料の軽減 電子データから施設症例対応表 ( 一部情報を除く ) が作成可能 施設症例対応表の代用として施設名と施設番号の対応表を提出することが可能 理事長通知を改正 医薬品の承認申請資料に係る適合性書面調査及び GCP 実地調査の実施手続きについて ( 平成 28 年 5 月 11 日付け薬機発第 号独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長通知 ) 2. 調査の補助的利用 事前調査時に補助的に利用できる資料が作成可能 電子データを元に作成した資料を事前調査時に利用 3. 調査当日の確認事項軽減 電子データと共に提出される資料のごく一部が調査当日に確認した資料と重複 調査当日の確認は従前の方法で調査を実施 2016/09/01 18

19 今後の対応 ( 信頼性保証部 ) 1. パイロットを踏まえた調査の確実な実施 電子データの提出開始 ( 平成 28 年 10 月より ) に向け確実に実施する調査体制の整備 2. 更なる調査手法の検討 実際に提出された電子データを用いて 引き続き電子データを活用した調査手法の検討を実施予定 電子データ提出の有無による調査方針や調査時のポイントに変更はない 2016/09/01 19

20 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 20

21 申請電子データ提出確認相談の実施状況 昨年 5 月の通知以降 8 月 31 日時点で 31 件の相談申込み 今年度に入り増加傾向 既に複数回の相談が実施されている品目も 各相談の特徴は様々 記録あり ( 有料 ) 記録なし ( 無料 ) 企業 ( 内資 外資 ) 疾患領域 相談時期 ( 申請まで数ヶ月 ~1 年 ) 1 回あたりの相談事項の数 相談事項には重複するものもあり 順次 FAQ 等に反映 2016/09/01 21

22 主な相談内容 品目 ( 臨床試験 ) の状況に合わせたデータ格納方法等 SDTMドメインや変数の構成 カスタムドメインの作成 SUPPQUALの使用等 データ間のトレーサビリティ Trial Design Modelへの情報の格納について WHO DDsによるコード化と関連する事項 SI 単位への変換 申請中のデータの追加提出 複数時点データの提出における留意点 特定の変数に関する内容 USUBJID RACE バリデーション結果の確認 Errorの理由 バリデータのバグ等 : 別項で記述 2016/09/01 22

23 USUBJID RACE について 再スクリーニングされた被験者の USUBJID CDISC 標準として対応が議論されているところと認識しており 現時点では個々の申請者による対応についてご説明いただければと考えている 今後 標準的なデータ格納方法が確立された場合には その方法を周知するので 順次対応していただきたい RACE の分類が CT と異なる場合や 国内試験での RACE を定義していない場合 RACE 変数の CT に従っていただきたい SDTM の DM ドメインの RACE は Expected であるため 値を NULL として作成することは可能 ただし ADaM では RACE は Required 変数であることから 今後実施する試験では試験実施計画書に人種を定義し データ収集する等の対応を検討してほしい 2016/09/01 23

24 申請電子データ提出確認相談の留意点 従来の相談との関係 従来の治験相談 実務的通知 4. 電子データの提出対象となる評価資料の範囲 申請電子データ提出確認相談 電子データの具体的な提出内容 FAQ 1-12 申請電子データ提出確認相談実施要項 電子データの提出対象となる評価資料の範囲については 従来の治験相談において 主にデータパッケージの議論をする際等に確認して下さい ISS/ISE に関する電子データ 解析 (ADaM) データセットの提出要否 範囲についても 審査における重要性等を考慮する必要があることから 従来の治験相談において相談して下さい 判断に迷う場合には 適宜事前面談にて確認して下さい 2016/09/01 24

25 申請電子データ提出確認相談の留意点 本相談実施の目的 新医薬品の承認申請時の電子データ提出に伴う事項について 承認申請前の段階で個々の品目ごとに内容を検討し 承認申請の準備及び承認申請後の審査を円滑に進めること 申請電子データ提出確認相談実施要項 個々の品目について 相談事項を明確にして申し込んで下さい 資料全般について 何か問題があればご指摘下さい といった相談では 十分な検討は困難です 本相談は相談品目に対しての助言を行うものです 臨床試験デザインや 同じ品目の他の臨床試験データの状況等 個々に検討してお答えしており 助言内容が必ずしも他の品目や類似の状況に対しても最良であるとは限りません ノウハウとして蓄積 される場合にはこの点にもご留意下さい 2016/09/01 25

26 よくある質問 Q A 実際の電子データを提出した上で相談することは可能か? 電子データ全体の事前確認にあたる可能性があり 審査との線引きが難しいことから 相談の中で対応するのは困難 具体的な相談事項として懸念点をまとめ 提示していただきたい 2016/09/01 26

27 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 27

28 基本的通知及び実務的通知 基本的通知 平成 26 年 6 月 20 日薬食審査発 0620 第 6 号通知 承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え方について 将来的に新薬承認申請時に電子データの提出を求めるという最初の通知 事務連絡 承認申請時の電子データ提出に関する基本的考え方について に関する質疑応答集 (Q&A) も同日に発出 実務的通知 平成 27 年 4 月 27 日薬食審査発 0427 第 1 号通知 承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について 基本的通知に記載されなかった詳細について記載 事務連絡 承認申請時の電子データ提出に関する実務的事項について に関する質疑応答集 (Q&A) も同日に発出 2016/09/01 28

29 技術的ガイドとその改正 技術的ガイド 平成 27 年 4 月 27 日薬機次発第 号通知 承認申請時の電子データ提出に関する技術的ガイドについて より技術的な詳細について記載 標準の改訂や審査の経験等に基づき改訂する可能性がある 概ね 1 年に 1 回の頻度で見直しを行う予定 技術的ガイドの改正 平成 28 年 6 月 30 日薬機次発第 号通知 承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイドについて の一部改正について パイロットの経験や業界との意見交換の内容に基づいた改正 平成 28 年 8 月 24 日薬機次発第 号通知 承認申請時の電子データ提出等に関する技術的ガイドについて の一部改正について 改正内容は申請予告が可能となる期間の延長 (3 週間 5 週間 ) のみ 2016/09/01 29

30 CDISC 準拠データに関連する主な改正内容 審査予定事前面談時の資料 申請電子データ等のファイルサイズ フォルダ名及びファイル名に使用できる文字 統制用語や辞書に定義された文字の使用 データガイドの内容 バージョンの受け入れ可否の基準日 2016/09/01 30

31 審査予定事前面談時の資料 技術的ガイド 3.1 新医薬品承認審査予定事前面談の実施にあたっては 提出予定の申請電子データの内容を 独立行政法人医薬品医療機器総合機構が行う対面助言 証明確認調査等の実施要綱等について ( 平成 24 年 3 月 2 日付け薬機発第 号独立行政法人医薬品医療機器総合機構理事長通知 ) の別紙 8 申請電子データ提出確認相談資料様式 を用いてまとめ 提出すること バリデーションのエラーに関する事前の説明についても 最終的には審査予定事前面談時の上述の資料の内容について 申請前に確認することを予定しています 2016/09/01 31

32 技術的ガイド 3.4 申請電子データ等のファイルサイズ データセットについては 1 つのファイルサイズが 5 ギガバイト以上の場合は 事前に PMDA に相談すること 申請電子データ以外のファイルを ポータルサイトを介して送信する際の 1 ファイルあたりのサイズ上限は別途示す 実際には FAQ Q3-12 に ゲートウェイ提出可能な電子ファイルの容量の上限として記載しています PMDA に提出する各種の電子ファイルについて 1 回の提出操作で送信可能な総ファイルサイズの上限は 40 ギガバイトである 2016/09/01 32

33 技術的ガイド 3.5 フォルダ名及びファイル名に使用できる文字 フォルダ名は 32 文字以下とし 以下の文字から構成すること アルファベットの "a" から "z" [U+0061 から U+007A] 数字の "0" から "9" [U+0030 から U+0039] ローライン "_" [U+005F] ハイフン - マイナス "-" [U+002D] ファイル名は データセットについては 32 文字以下 データセット以外のファイルは 64 文字以下 ( それぞれ拡張子を含む ) とし 拡張子及び直前のピリオドを除く名称部分を以下の文字から構成すること アルファベットの "a" から "z" [U+0061 から U+007A] 数字の "0" から "9" [U+0030 から U+0039] ローライン "_" [U+005F] ハイフン - マイナス "-" [U+002D] フォルダ名とファイル名に分けて記載し ハイフン - マイナスを追記しました 2016/09/01 33

34 技術的ガイド 統制用語や辞書に定義された文字の使用 データセット作成時には CDISC 標準をはじめ 利用する統制用語や辞書に定義された文言をそのまま使用することとし スペリングや大文字 小文字等の表記を変更しないこと 業界側から指摘を受け 明確化するため追記 2016/09/01 34

35 技術的ガイド データガイドの内容 SDTM データセット及び ADaM データセットのデータガイドに含まれる内容について整備した どちらのデータガイドにも 用いられた標準 統制用語 辞書及びそのバージョン が含まれること ( が望ましい ) とした ADaM データセットのデータガイドにも ADaM に対する統制用語等のバージョンの記載が必要であるため追記 2016/09/01 35

36 技術的ガイド FAQ 4-1 バージョンの受け入れ可否の基準日 CDISC 標準に準拠したデータセット及び定義書を作成するにあたり使用する CDISC 標準 統制用語 辞書等について PMDA において受け入れ可能なバージョンは PMDA の HP を参照すること 実際には 申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧 として公開している バージョンの受入れ可否は 申請者が承認申請書に記載する提出年月日を基準に判断する 上述の一覧の 受付開始時期 受付終了時期の基準が申請者が承認申請書に記載する提出年月日となる 2016/09/01 36

37 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 37

38 FAQ の公開及び改訂 FAQ ホームページ 申請電子データに関して 通知や技術的ガイドに対する質問 説明会での質疑応答 パイロット協力企業との面談や申請電子データ提出確認相談の内容等に基づき 補足的な説明を提供する 内容によっては 将来的に技術的ガイドの改訂等に反映される可能性もある 一定期間 ( 概ね半年 ) ごとに新規 FAQ の追加等を検討する予定 2016/09/01 38

39 FAQ の公開及び改訂 FAQ 公開と追加 修正 平成 27 年 11 月にFAQの提供を開始 5つのカテゴリに分けて提供 1. 申請電子データに関する審査 相談制度についての質問 2. 申請電子データとeCTDとの関連についての質問 3. ゲートウェイシステムについての質問 4. CDISC 標準に準拠した申請電子データについての質問 5. 臨床薬理領域の申請電子データについての質問 平成 28 年 7 月 8 月に追加及び修正を実施 パイロットや申請電子データ提出確認相談の経験や システム構築の結果を反映 (7 月 ) 申請予告が可能となる期間の延長 (3 週間 5 週間 )(8 月 ) 2016/09/01 39

40 CDISC 標準準拠データに関連した主な FAQ 平成 27 年 11 月公表分 提出に際して使用可能な標準のバージョン 差換え / 追加提出時の標準のバージョン CDISC 標準データに対するバリデーションの対象範囲 データ提出について (ISS/ISE 照会事項の添付資料 ) データの格納方法 ( Trial Design Model WHO DDs データ SI 単位データ 日本語データ ) 日本語データの提出方法 プログラムの提出 各種データを格納すべきフォルダ 文字セット 符号化方式の情報の提示 中間解析時のデータ提出 SDTM IG v3.1.2 Amendment 利用の注意 平成 28 年 7 月追加分 SDTM ADaM データセットと共にフォルダに格納できるデータ 符号化情報の取得と記載内容 SI 単位について許容可能と考えられる範囲 中間解析データの提出方法及び留意点 試験番号の異なる複数の試験間で継続している長期投与データの提出方法 以下の説明スライドは説明用にまとめたものですので 詳しくは原文をご確認下さい 2016/09/01 40

41 FAQ 4-2 差換え 追加提出時の標準のバージョン Q A 審査中の差換え 追加提出の際の規格のバージョンは申請時と同じにすべきか 申請時に提出したバージョンの受付が終了していた場合はどうするべきか 申請時に受け付けたバージョンでの提出が基本となる 既に提出している申請電子データの差分を提出する場合は 既提出のバージョンに揃える また バージョンの重複期間中に申請 ( 初回の提出 ) をした以下のようなケースでは 申請時に受け付け可能であった新しいバージョンで提出することも可能 追加で新規の申請電子データを提出する場合 既提出の申請電子データについて差分も含め全てを新しいバージョンで作成しなおして提出するような場合 2016/09/01 41

42 FAQ 4-2 差換え 追加提出時の標準のバージョン 図 4-2: 規格のバージョンについて 受付開始時期 受付終了時期 Ver.1.0 重複期間 受付開始時期 受付終了時期 Ver.2.0 申請 Ver.1 差分提出 差換え Ver.1 追加提出 ( 全て再作成 ) Ver.1/Ver.2 とも可 2016/09/01 42

43 バリデーションの対象範囲 FAQ 4-3 Q A PMDA で実施する CDISC 標準データに対するバリデーションの対象範囲は SDTM データセット及び ADaM データセット 並びにデータセットの定義書 統制用語及び外部辞書の内容を対象としてバリデーションを実施する 日本語を含むデータセットはバリデーションの対象とはせず 対応する英数字のデータセットのみをバリデーションの対象とする 2016/09/01 43

44 FAQ 4-4 ISS/ISE に関する電子データの提出 Q A どのような場合に統合解析 (ISS/ISE) に関する電子データの提出が必要となるか ISS/ISE に関する電子データの提出範囲は A: 基本的には実務的通知 1.(2) を参照 特別な集団の評価やまれな有害事象の特徴の把握といった特定の有効性 安全性の評価のために複数の臨床試験の統合解析が実施され その結果が申請品目の有効性 安全性及び用法 用量の評価にあたり重要な根拠資料の位置づけとなる場合に ISS/ISE に関する電子データの提出が必要 提出要否については 申請電子データ提出確認相談ではなく治験相談において相談すること 提出に際しては 統合解析に用いられたデータセットに加えて データセットの定義書及び解析プログラム ( 又はプログラム仕様書 ) を提出する必要がある 提出すべきファイルの種類等の詳細に関しては 申請電子データ提出確認相談において相談できる 2016/09/01 44

45 FAQ 4-5 照会回答の添付資料としての電子データ提出 Q A 審査中の照会に対する回答の添付資料として電子データの提出が必要となるのはどのような場合か またその際の提出対象となる電子データの範囲は 審査中の照会に対する回答の添付資料として電子データの提出を求めるケースは以下の 3 つが考えられ 電子データを照会に対する回答の添付資料及び / 又は ectd の改訂として提出することとになる 承認申請時点において電子データの提出対象となる臨床試験が継続実施中であり 審査中に追加の電子データを提出する場合 照会に対する回答を作成する過程で申請者によって重要な検討がなされ その際に使用した解析データセットの提出が審査において非常に有用であると考えられた場合 有効性 安全性及び用法 用量の根拠として重要と考えられた臨床試験や解析に係る電子データが申請時に提出されていなかった場合 追加提出する内容に応じて変更が発生する文書等 ( データセットに付随して提出すべき文書や解析プログラム等 ) も併せて提出する 個々の文書等の要否の詳細は担当の審査チームに相談すること 2016/09/01 45

46 FAQ 4-6 Trial Design Model のドメインに含める情報 Q A Q A 治験実施計画書等が日本語で作成されている場合の SDTM の Trial Design Model のドメインには 情報を英語に翻訳した上で格納する必要があるか 各情報を英語に変換して格納する必要がある ( Trial Design Model に格納されるデータは 英語に変換した場合に損なわれる情報は大きくないと考えられる ) SDTM の TS ドメインについて PMDA が最低限提出を求めるパラメータ及びコードは何か A: SDTM IG v3.1.3 以降に基づく場合は TS ドメインに Required 又は Conditionally Required に分類されるパラメータを含める SDTM IG v3.1.2 に基づく場合は SDTM IG の 項を参考に格納可能なパラメータを含める 統制用語 及び ISO コードを用いるパラメータには 適切なコード値を格納する Registry Identifier には CLINICALTRIALS.GOV EUDRAC 又は JAPIC 等の登録番号を格納する UNII NDF-RT DUNS SNOMED CT を用いるパラメータは 申請者が使用可能なコードの値のみを格納することで差し支えない 2016/09/01 46

47 WHO DDs データの格納方法 FAQ 4-7 Q A WHO DDs の利用を必須とすることの背景及び SDTM の CM ドメインへの WHO DDs データの格納方法は 臨床試験データの国際的標準化の推進及び将来的な品目横断的解析の実施を背景に WHO DDs の利用を求める WHO DDs の内容を網羅した上で WHO DDs に存在しないものについては独自のコード等を使用することは可能 一部で独自のコード等を使用した旨をデータガイドで説明 WHO DDs の ATC コードも可能な限り格納する 複数の ATC コードを割り振る場合には Supplemental Qualifier special-purpose dataset を用いる 2016/09/01 47

48 WHO DDs データの格納方法 FAQ 4-7 CM ドメインへの WHO DDs データの格納方法の例 表 4-7 CMドメインとWHO DDsの関連 Variable Name Variable Label WHO DDs CMDECOD Standardized WHO DDs Generic Medication Name name CMCLAS Medication Class WHO DDs ATC text CMCLASCD Medication Class WHO DDs ATC Code code 2016/09/01 48

49 SI 単位による値の格納 FAQ 4-8 Q A SI 単位への変換対象となる変数の範囲は SI 単位以外の単位のデータが取得された場合における 取得された単位のデータと SI 単位データ ( 変換後 ) のそれぞれの SDTM への格納方法は 基本的に SDTM のデータセットに格納される検査項目に係る全ての変数及びパラメータについて SI 単位が設定されているものについては SI 単位での格納を求める 取得された単位のデータと SI 単位のデータを併せて SDTM に格納する場合 SI 単位のデータは --STRESC( 必要に応じて --STRESN) 取得された単位のデータは --ORRES に格納する データガイド又はデータセットの定義書において取得された単位のデータ及び SI 単位のデータそれぞれの格納方法と単位間の変換式を説明 国際共同試験等で施設や地域ごとに異なる測定単位でデータを取得する等 同一パラメータ ( 検査項目 ) 内で複数の単位でデータが取得される場合があるが 必要に応じて SI 単位以外の単位で統一したデータを SUPP-- に格納することは可能 2016/09/01 49

50 SI 単位の範囲や留意事項 FAQ 4-23 Q A SI 単位による値を格納するにあたり PMDA が許容可能と考える SI 単位の範囲やその他の留意事項があれば示してほしい 現時点では 国際度量衡局 (BIPM:Bureau International des Poids et Mesures) が公表している報告書にある SI 単位の使用 及び SI との併用が認められている非 SI 単位の併用 並びに SI 接頭語の使用が 申請者が参考とすることのできる資料の一つ 接頭語は 原則として格納される数値が 0.1 から 1000 に含まれるように使用すること 2016/09/01 50

51 日本語データの提出方法 FAQ 4-9 Q A 解析帳票において日本語で表示させたい変数については データセットに日本語を格納することとしたい この場合 申請電子データ提出にあたっては 英数字のみからなるデータセットを別途用意する必要があるか 申請電子データの提出にあたっては 英数字のみからなるデータセットを提出することを基本とする 言語間で情報を損なうことなく適切な翻訳 ( 解析帳票上の日本語から英語への変換 ) が可能な変数は 申請時に提出するデータセットには英語を格納し 英数字のみのデータセットを提出することでよい データセット作成時に言語間の翻訳がなされた時は その旨データガイドで説明すること このとき 英数字のみのデータセットに加え 翻訳された英数字による値の代わりに解析帳票作成時に利用した翻訳前の日本語が格納されたデータセットを併せて提出することも可能 技術的ガイドに例として記載されている英数字データセット及び日本語データセットの作成方法とは異なりますが 上述のような提出方法も可能であり 審査員が利用しやすいという側面もあるようです 2016/09/01 51

52 日本語データ格納方法の例 例 1) 日本語の医師記載用語を英訳せずそのまま格納する場合 (AETERM 等を日本語で収集 ) AE ドメイン ( 英数字データセット ) Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD JAPANESE TEXT IN 1 ABC123 AE Headache SOURCE DATABASE JAPANESE TEXT IN ABC123 AE T13:05 Back pain SOURCE DATABASE 13T19:00 JAPANESE TEXT IN 3 ABC123 AE SOURCE DATABASE Pulmonary embolism AE ドメイン ( 日本語データセット ) Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 頭痛 Headache 2 ABC123 AE 背部痛 T13: T19:00 3 ABC123 AE 肺塞栓 技術的ガイド別紙 3 抜粋 日本語でデータ収集したテキスト項目については英語文字列 ( JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE ) を格納 日本語でデータ収集したテキスト項目については 日本語をそのまま格納 日本語データが AETERM のみの場合 この後の変数の内容は両データセットで同様 Back pain Pulmonary embolism 2016/09/01 52

53 日本語データ格納方法の例 技術的ガイド別紙 3 抜粋 例 2) 原文の日本語を英訳することが困難であり 使用する英語文字列を相互に区別する必要がある場合 QS ドメイン ( 英数字データセット ) 日本語でデータ収集したテキスト項目については英語文字列 ( JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE ) を格納するが 英語文字列を相互に区別するため末尾に番号を記載 Row STUDYID DOMAIN USUBJID QSSEQ QSTESTCD QSTEST 1 ABC123 QS QSTEST1 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE01 2 ABC123 QS QSTEST2 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE02 3 ABC123 QS QSTEST3 JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE03 QS ドメイン ( 日本語データセット ) 日本語でデータ収集したテキスト項目については 日本語をそのまま格納 Row STUDYID DOMAIN USUBJID QSSEQ QSTESTCD QSTEST 1 ABC123 QS QSTEST1 自分で布団を敷けますか? 2 ABC123 QS QSTEST2 ぞうきんがけはできますか? 3 ABC123 QS QSTEST3 ラジオ体操をしても平気ですか? 2016/09/01 53

54 FAQ4-9 での日本語データ格納方法の例 技術的ガイドの例 1) を例とした例示 (AETERM を英訳 実際には意味を変えないで英訳することが困難な場合もあると考えられる ) AE ドメイン ( 英数字データセット ) 日本語でデータ収集したテキスト項目を英訳して格納 Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE Headache Headache 2 ABC123 AE Back pain T13: Back pain 3 ABC123 AE Pulmonary embolism T19:00 Pulmonary embolism AE ドメイン ( 日本語データセット ) Row STUDYID DOMAIN USUBJID AESEQ AETERM AESTDTC AEENDTC AEMODIFY AEDECOD 1 ABC123 AE 頭痛 Headache 2 ABC123 AE 背部痛 T13: T19:00 3 ABC123 AE 肺塞栓 日本語でデータ収集したテキスト項目については 日本語をそのまま格納 日本語データが AETERM のみの場合 この後の変数の内容は両データセットで同様 Back pain Pulmonary embolism 2016/09/01 54

55 日本語データの提出方法 FAQ 4-11, 12 Q A Q A 言語間の翻訳 ( 例 : 日本語 英語 ) が発生した場合 その翻訳の適切性を証明する必要はあるか 翻訳に関する証明書等の提出は特段求めませんが 翻訳の適切性は申請者によって確保してください 英数字のみからなるデータセットに加えて 日本語を含むデータセットを提出する場合 データセットの定義書はそれぞれに対して一つずつ作成する必要があるか データセットの定義書は英数字のみからなるデータセットに対するもののみを作成することで差し支えありません データセットの定義書は英数字データセットと同じフォルダに格納してください 2016/09/01 55

56 英語や日本語以外の言語 FAQ 4-10 Q A データセットに英語でも日本語でもない他の言語が入る可能性のある場合はどのように対応したらよいか 基本的には内容が全て英語に変換されたデータセットを提出することを求める 特定の変数の英語への翻訳の必要性については 該当変数の重要度にも依存する可能性があるので 個々のケースについては必要に応じて申請電子データ提出確認相談を利用すること 言語間の変換がなされた場合はその旨をデータガイドで説明すること 2016/09/01 56

57 解析プログラムの代替 FAQ 4-13 Q A 明示的なプログラムの作成を必要としない解析ソフトウェアを用いた場合は 操作ログの提出をもってプログラムの代わりとしてもよいか 解析アルゴリズムの分かる仕様書等の提出 が別途必要となるか 解析アルゴリズムの分かる仕様書等 に記載すべき内容の例を示してほしい 操作ログに基づき解析アルゴリズムが分かる場合は その提出をもってプログラムの代わりとすることが可能 操作ログのみでは解析アルゴリズムが分からない可能性がある場合 解析アルゴリズムの分かる仕様書等の提出 が別途必要となる 解析アルゴリズムの分かる仕様書等 には 解析対象となるデータセット及び変数と解析手法の詳細を具体的に記載してほしい 2016/09/01 57

58 Q A Q A Q A 各種データを格納すべきフォルダ CDISC 標準以外の形式でまとめられたデータセットをCDISC 標準の形式に変換して提出する際のトレーサビリティの説明として提出する 作成に用いたデータセット (CDISC 標準への変換前 ) とAnnotated CRF legacy フォルダに格納 統合解析 (ISS/ISE) に関する電子データ FAQ 4-14~16 統合されているか試験毎かにかかわらず iss/ise フォルダ ( フォルダ名はeCTDのCSRが入っているフォルダ名と一致させる必要がある ) に格納 解析用プログラムの提出が困難である場合の 解析アルゴリズムを示した仕様書 programs フォルダに格納 2016/09/01 58

59 格納すべきフォルダに関する重要な改訂箇所 Q4-17 Q.ADaM データセットの変数作成の過程の把握のために ADaM 作成に用いた参照データ (Lookup tables 等の参照用テーブルや Metadata 等 ) を提出する場合のフォルダ A.ADaM データセットと同じフォルダへ格納 misc Q4-18 Q.ADaMのデータソースとして Multiple Imputation 等による欠測値の補完に関連したデータ等を提出する場合のフォルダ A.ADaMデータセットに付随したデータまたは文書として ADaM データセットと同じフォルダに格納 misc FAQ 4-17, 18 バリデーション実施との関係を踏まえての改訂 データセットを格納するフォルダの変更になりますので 留意して下さい 2016/09/01 59

60 文字セットと符号化方式 FAQ 申請時にデータガイドに含めて提示すべき文字セット及び符号化方式の情報の具体例は 例は以下の通り Q A Q A Q A 文字セット JISX0208 符号化方式 Shift-JIS 文字セット JISX0208 符号化方式 EUC-JP 文字セット UNICODE(USC-2) 符号化方式 UTF-8 符号化方式の情報はどのようにして得ればよいか 原則として データセットのプロパティから符号化方式を得てください 符号化方式がUTF-8の場合 文字セットUNICODEの後の情報 (USC-2 等 ) まで記載する必要はあるか ありません 2016/09/01 60

61 FAQ 4-21 SDTM IG v3.1.2 Amendment Q A SDTM データセット作成に SDTM IG v3.1.2 Amendment を用いた場合の留意点は データセットの定義書に SDTM IG バージョンを記載する際 SDTM-IG と記載すること 異なる記載である場合 CDISC 標準に準拠したデータに対するバリデーションが正しく実行されません 2016/09/01 61

62 FAQ 4-22 SDTM データセット等と共に格納できるデータ Q A SDTM データセット ADaM データセットを格納するフォルダに CDISC 標準に準拠していないデータセットやファイルを格納して提出することは可能か SDTM データセット ADaM データセットを格納するフォルダには CDISC 標準に準拠した SAS XPORT 形式のデータセットに加えて データセットに付随する XML 形式の定義書及びスタイルシート並びに PDF 形式の文書等を格納することは可能 csv ファイル 定義書以外の XML 形式のファイル CDISC 標準に準拠していない SAS XPORT 形式のデータセットは格納しないこと バリデーション実施における誤認識を避けるため規定 2016/09/01 62

63 中間解析時のデータ提出 FAQ 4-20 Q A 中間解析結果に基づき承認申請する場合 中間解析のためのカットオフ時点以降 承認申請時までに入手したデータも申請時に提出するデータに含めてもよいか この場合 中間解析時のカットオフ時点までのデータは必須 それに加えてカットオフ時点以降のデータを含めることも可能 例えば 中間解析後一定期間が経過してから申請される場合等では 中間解析以降のデータを含めて申請することが有用と判断される場合がある 中間解析以降のデータを含めて申請する際には カットオフ時点までのデータとそれ以降のデータのいずれかが明確になるようにし 当該データの取扱いについて データガイドにおいて説明すること 2016/09/01 63

64 FAQ 4-24 中間解析データの提出方法及び留意点 Q A 中間解析が実施された臨床試験では 最終解析時のデータに加えて中間解析に関するデータの提出も必要とされる場合があるか 承認申請時に最終解析時のデータに加えて 中間解析に関するデータを併せて提出する場合の提出方法及び留意点はあるか 臨床試験の中間解析の結果に基づき試験の中止 / 継続 重要な試験デザインの変更の要否や変更内容等に関する判断をした場合 中間解析に用いた解析データセットの提出を求めることがある 中間解析時の解析データセット及び解析プログラムを提出する際は 解析データセットの定義書とともに misc フォルダに格納し 申請電子データ提出確認相談資料様式 及びデータガイドで説明してください 中間解析用の SDTM を作成しない場合は中間解析時点の SDTM の提出は不要 中間解析時の電子データ提出の要否や提出範囲等については 治験相談において相談してください 中間解析段階のデータの整備状況を踏まえて格納場所等を指定しています misc フォルダに格納された中間解析データはバリデーション対象になりません 2016/09/01 64

65 FAQ 4-25 継続長期投与データの提出方法 Q A 試験番号の異なる複数の試験間で継続している長期投与時のデータを集計する場合 ( 例 : 第 III 相試験 ( 試験番号 001) 完了後 引き続き継続投与試験 ( 試験番号 002) に組み入れられた同一症例のデータを 2 試験間にわたり集計する場合 なお 第 III 相試験のデータは承認申請時に提出済 ) どのようにフォルダ名を規定して電子データを追加提出すればよいか このような状況で追加提出する場合 追加提出データ ( 試験番号 001 と 002 の併合 ) は試験番号 002 のフォルダに格納して提出してください (Q3-20: 承認申請後の CDISC 準拠データのデータセットの追加提出方法及び手段 も参照 ) 複数試験間の併合データにおいては データセット上でいずれの試験に由来するデータなのかが分かるようにしてください データガイドにおいては 複数試験間の集計データを追加提出する旨とデータの集計方法 及び追加提出データにおける継続投与試験からの新規症例の組み入れの有無等をはじめとした留意点について説明してください データの集計方法や提出方法の詳細については 必要に応じて申請電子データ提出確認相談において相談してください 継続試験に関する提出方法と ectd 項番との関係については現在整理中です 2016/09/01 65

66 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 66

67 申請電子データ提出に際して利用可能な規格一覧 データ標準等について受け入れ可能なバージョンを示したもの 申請電子データの標準と 統制用語および外部辞書標準の 2 シートからなる 以下よりダウンロード可能 ZIP ファイルに 英語版 日本語版の両方が含まれる バージョンの受入れ可否は 申請者が承認申請書に記載する提出年月日を基準に判断する 技術的ガイド /09/01 67

68 申請電子データの標準 ( 平成 27 年 7 月 30 日 ) 用途規格バージョン 実装ガイドバージョン 形式 受付開始時期 (YYYY-MM-DD) 受付終了時期 (YYYY-MM-DD) 備考 データセット - 提出 SAS Transport (XPORT) 5 - XPT データセット SDTM XPT データセット SDTM XPT データセット SDTM Amendment1 XPT データセット SDTM XPT データセット ADaM XPT 定義ファイル Define XML 定義ファイル Define XML 文書 PDF PDF 詳細は原則として ectd に含める PDF の仕様に従うこと 2016/09/01 68

69 統制用語および外部辞書標準 ( 平成 27 年 7 月 30 日 ) 統制用語標準 バージョン 受付開始時期 (YYYY-MM-DD) 受付終了時期 (YYYY-MM-DD) 備考 CDISC Controlled Terminology 以降 MedDRA 8.0 以降 WHO Drug Dictionary Enhanced 2008:3 ( ) 以降 /09/01 69

70 バージョンの受付開始 / 終了 利用可能なバージョンについては 国内外の利用状況 PMDA における対応状況等も考慮して受付開始 終了を検討する 現時点で検討中の標準とバージョン Define-XML Ver.1.0 の受付終了 ADaM IG Ver1.1 の受付開始 特に 特定のバージョンの受付終了については 利用状況等を考慮し 十分な期間をもって適切な時期に予告する予定 2016/09/01 70

71 本日の内容 次世代審査の準備状況 全体の進捗 パイロット実施結果 申請電子データ提出確認相談の実施状況 CDISC 標準準拠データ提出における留意点 技術的ガイドの改正について FAQ の公開及び改訂について 申請電子データ提出に際して利用可能な規格 バリデーションルールとバリデーション実施について 2016/09/01 71

72 CDISC 標準準拠データのバリデーション PMDAにおけるCDISCバリデーション技術的ガイド3.6.1 Pinnacle 21 Enterpriseを使用 SDTM ADaM( Controlled Terminology) Define-XMLに適用 個々のルールに独自の重大性を設定 Reject: 修正されるまで審査が開始されない Error: 事前に説明がない場合には修正されるまで審査が開始されない Warning: 必ずしも説明は求めない 申請者は事前に 公開されているルール及びPMDAにおけるバリデーションの実施環境等の情報を参考に CDISC 標準への適合性を確認する バリデーションルールは以下に公開 バリデーションルール一覧 2016/09/01 72

73 PMDA におけるバリデーション バリデーションに用いるツールとバージョンを HP 上で公開 PMDA は 平成 28 年 10 月から承認申請される品目に添付される申請電子データのバリデーションには Pinnacle 21 Enterprise を利用します 今後 バージョンアップ等により当該ソフトウェアを更改する際には 予め本 HP 上でご案内する予定です 事前のバリデーション結果に関する説明の最終版を作成するにあたり 最新情報を参考にして下さい 2016/09/01 73

74 PMDA におけるバリデーション 他のツールとの関係 申請者による事前のバリデーションに PMDA が用いるバージョンの Pinnacle 21 Enterprise と同等の結果を返すとされているバージョンの Pinnacle 21 Community を用いている場合 その結果に基づいた修正 及び必要な説明がなされている場合には 原則そのデータを受け付けることとします この場合 データの受領は可能として審査は開始されますが Enterprise と Community の結果に差異があった場合は PMDA よりその内容について連絡します その内容に基づき 審査中に PMDA のバリデーションルールに従って適切にデータを修正し 再提出してください PMDA はあくまでも 公開している PMDA のバリデーションルールに準拠したデータの提出を求めます 申請者による事前確認で使用すべきツールやバージョンを規定又は推奨するものではありません 2016/09/01 74

75 他のツールとの関係 /09/01 75

76 Q バリデーションに関するよくある質問 申請電子データをゲートウェイ経由で提出した後 PMDAにおけるバリデーションでreject 又は説明のない errorが検出された場合にはどうなるのか バリデーション結果 ( 受領可 / 不可 ) は申請者が申請電子データシステムで確認することができます PMDAにおけるバリデーションで以下の結果となった場合 PMDAからエラーの内容とデータの修正 再提出の指示が送られます 受領不可 (PMDAにおけるバリデーションでreject 又は説明のないerrorを検出 ) の場合 受領可だが申請者の実施していたP21Cの結果とPMDAでのバリデーション結果との間に不一致があった場合 A 2016/09/01 76

77 Q A バリデーションに関するよくある質問 Pinnacle 21の不具合 ( バグ ) であると公表されているエラーが生じるが 修正や説明が必要か バグであると公表されている旨 及びデータ自体はPMDAのバリデーションルールに従って作成されている旨の説明をしていただくことで差し支えない 申請電子データ提出確認相談で議論となった例があります PMDA が不具合と認定することは困難ですので ソフトウエアベンダーによる情報を引用して下さい 2016/09/01 77

78 Q A バリデーションに関するよくある質問 define.xmlに解析結果メタデータが含まれる場合 バリデーションでRejectに相当する違反が認められるが どうすればよいか PMDAが使用するツールでは当該違反が検出されない可能性もあり その場合はデータの受付が可能である しかし 心配な場合には 技術的ガイドにあるように別途 PDF 形式で提出していただきたい 申請電子データ提出確認相談で議論となった例があります 解析結果メタデータの内容は パイロットにおいても再認識したように 審査員にとって大変重要ですので 上述の問題が生じている間は define.xml への組み込みより PDF による提出を優先していただいてよいと考えています 2016/09/01 78

79 おわりに 申請電子データの活用は将来的には開発の効率化 有効性及び安全性の予測向上を通じ 国民の利益につながると考えています 各種通知の発出 システム構築等を経て 申請電子データ受け入れの準備が整ってきています 今後の実際の提出による経験を踏まえ 必要な情報については今後も情報発信し 議論していく予定です 電子データの利用を含む円滑な承認審査業務 将来的な蓄積データの活用を実現するためにも CDISC 標準の利用と標準化の促進にご協力いただきたいと考えています CDISC 標準を申請電子データの標準として用い 審査に際しての利用が容易なデータを提出していただく上で 実務担当者 CDISC 実装経験者の皆様のご協力が不可欠と考えていますので 今後ともよろしくお願いします 2016/09/01 79

80 参考 次世代審査 相談体制について ( 申請時電子データ提出 ) 関連通知等 申請電子データ提出に関する技術情報 (FAQ データカタログ等 ) 新医薬品の申請電子データ提出確認相談 実施要項 : 2016/09/01 80

81 質疑応答セッション 関連スライド 2016/09/01 81

82 日本語データの提出要否について -1- 日本を含む国際共同治験を実施する場合 QOL 等 評価指標の各国版が存在する場合がある この場合 提出する英語版 SDTMは original Q ( 米国版 ) の英語版でよいか ( つまり JAPANESE TEXT IN SOURCE DATABASE と入力する英語版は不要か ) また 日本語版の提出は必要か 2016/09/01 82

83 日本語データの提出要否について -1- 英数字データによる SDTM データセットに original の英語版を含めて提出していただくことで構いません A 英語版を提出していただく場合 対応する日本語版のデータを日本語データセットとして併せて提出していただくことも可能ですが 必須ではありません 2016/09/01 83

84 Q 日本語データの提出要否について -2- 日本語で有害事象報告名を収集し 英語と日本語のAEドメインを作成しているが 解析図表は英語で作成している この場合 提出する ADAE は英語 ( 英数字 ) データセットのみでよいか A 英数字データセットのみで構いません 2016/09/01 84

85 日本語データの提出要否について -3- CTD 用の解析のために 日本語 MedDRA 辞書を用いた有害事象の集計を行っている場合 Q 日本語 MedDRA 情報を格納したADAEの提出は不要で 英語 MedDRA 情報を格納した ADAEのみを提出することでよいか 英語 MedDRA 情報を格納したADAEのみを提 A 出することで構いません 2016/09/01 85

86 臨床薬理試験の ADaM データセットについて ICH-E14ガイドラインに基づくQT/QTc 評価試験について 有効性及び安全性の解析 と PK 又は PK/PD 解析 に分けて 2つADaMやデータガイドを提出することは可能か ( つまり ADaMに関して 2つのデータガイドと define.xmlを提出してよいか ) Q A 基本的には 一試験の一揃いのADaMデータセットとし データガイド define.xmlとともに提出して下さい ( 複数のデータガイド define.xmlは提出しないで下さい ) 2016/09/01 86

87 Q A バリデーションについて -1- バリデーション結果のうちwarningとなるものについては どこまで解消させる必要があるか また どこまで説明が必要か warningに相当する違反のうち CDISC 標準への準拠性に関連するものについては 可能な範囲で解消していただくことが望ましいと考えます 申請電子データ提出に際し バリデーション結果について warning の理由等を説明していただく必要はありません 2016/09/01 87

88 Q A バリデーションについて -2- 申請電子データに関するFAQのQ4 23に 原則として格納される数値が0.1から1000に含まれるように使用することとしてください とある 0.1 から 1000 に含まれないデータを提出した場合 バリデーションにおいて reject に相当する違反となり再提出が求められることがあるか ご質問のような理由で再提出が求められることはありません 2016/09/01 88

89 バリデーションについて -3- ISS ISE integrated ADSL 等は CDISCのIGで想定されていないと思うが 申請時に電子 Q データを提出する可能性がある どういったバリデーションが求められるのか また 注意点等があれば教えてほしい ISS ISEについても基本的には同じバリデーションルールを用いています A ADSLが存在しない場合 Rejectに相当する違反となることに注意して下さい 2016/09/01 89

90 データセットの定義書 (define.xml) について Q A CDISCやPinnacle21が提供する資料のうち スタイルシートやdefine.xml generator( で作成される define.xml) にバグがあることを確認しているが これらは修正して提出する必要があるか 修正して提出していただく必要があります スタイルシートは提示すべき内容が表示されるように作成して下さい また define.xmlはバリデーションの対象となりますので留意して下さい 2016/09/01 90

91 申請電子データに関連した各種相談について Q PMDAにおける 申請電子データに関連した相談の種類とそれぞれの内容について再確認させてほしい 評価資料中の電子データの提出対象となる資料に関する確認 バリデーションのエラーの説明等は どの相談を利用すればよいか A 次ページの図表を参考にして下さい 2016/09/01 91

92 申請電子データに関連した各種相談について 相談の種類 従来の治験相談 申請電子データに関連した主な相談内容 有効性 安全性の審査に関わる内容 電子データの提出対象となる評価資料の範囲 ( 主にデータパッケージの議論をする際に確認 ) ISS/ISE 解析 (ADaM) データセットの提出範囲 時期 順番 回数は様々 申請電子データ提出確認相談 判断に迷う場合 いずれかの事前面談で相談 電子データの具体的な提出内容 各種データの格納方法 バリデーション結果の説明 最終確認を想定 新医薬品承認審査予定事前面談 申請電子データの提出範囲及び承認申請予定時期等についての PMDA との ( 最終 ) 確認 提出予定の申請電子データの内容を 申請電子データ提出確認相談資料様式 にまとめて提出し バリデーション結果を含む内容について最終確認 申請 2016/09/01 92

93 ゲートウェイ提出時の日本語文字コード PMDAより公開されている 申請電子データシステム操作マニュアル 及び TSV ファイルの作成 編集方法 では 試験データが日本語を含む場合にファイルの文字コード入力を求 Q めており イメージ図ではdefine.xmlや blankcrf.pdfに文字コードが設定されている 解析プログラムについても文字コードの入力が必要か PDF ファイルの文字コードとは何か 2016/09/01 93

94 ゲートウェイ提出時の日本語文字コード TSV ファイルの作成 編集方法 申請電子データシステム操作マニュアル - 申請企業向け - (Ver.1.2) 日本語文字コード欄のデフォルト値は 日本語なし 試験データが日本語を含む場合は 文字コードを選択 (UTF-8 Shift_JIS 他文字コード ) フォルダ行の入力内容は そのフォルダ内のファイル全てに反映される 2016/09/01 94

95 ゲートウェイ提出時の日本語文字コード ゲートウェイ提出時に 試験データ提出内容 として入力する データセット以外の日本語文字コードについては システム上の処理は行いませんが 現在 全て値が入っている必要があるという仕様となっています A データセット以外 (acrf 解析プログラム等) についても 日本語文字コード欄には 日本語なし または選択可能な日本語文字コードを入力してください (TSVファイル取込み時も同様 ) 2016/09/01 95