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あきひろとみもと
5 years ago
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1 真庭地域岡医療センターがん診療連携フォーラム 2018 年 3 1 がん治療薬と副作用対策岡山医療センター薬剤部田頭尚士

2 がん治療とは手術療法がんを含めて正常細胞の一部を切り取ってがんをなくしてしまう治療法放射線療法がんのあるところへ高エネルギーの放射線を照射することでがんをなくす方法化学療法抗がん剤による治療局所療法全療法

3 がん薬物療法 ( 化学療法 ) とは化学療法剤 (1) アルキル化剤 (2) プラチナ化合物 (3) 植物由来物質 (4) 抗腫瘍性抗生物質 (5) 代謝拮抗剤その他内分泌療法剤 ( ホルモン剤 ) (1) 抗エストロゲン剤 (2) アロマターゼ阻害剤 (3) LH RHアゴニスト (4) 黄体ホルモン剤その他分子標的薬剤 (1) モノクローナル抗体 (2) チロシンキナーゼ阻害剤その他免疫療法免疫チェックポイント阻害剤

4 がん化学療法における副作用無差別攻撃正常な細胞もがん細胞も療法やっつけるので副作用が出る細胞分裂が盛んな部位がよりダメージを受ける

5 副作用の発現時期悪嘔吐ショック管痛遅延性悪嘔吐全倦怠感便秘脱神経障害しびれ自分でわかる副作用内炎, 下痢全倦怠感検査でわかる副作用髄抑制肝機能障害腎機能障害心機能障害経過 ( 週 )

6 アドヒアランスと治療効果術後ホルモン療法を開始した乳がん患者のうち計画通りの治療を完遂できた患者は約 6 割乳がん術後補助療法患者においてノンアドヒアランス群では存率が低い Hershman DL, et al: J Clin Oncol. (27) 2010 Hershman DL, et al: Breast Cancer Res Treat. (2) 2011

7 悪心嘔吐のタイプ急性悪心嘔吐化学療法後 24 時間以内に発現する悪心嘔吐遅延性悪心嘔吐化学療法後 24 時間以降に 2~5 日間発現する悪心嘔吐予測性悪心嘔吐化学療法を開始する前から発現する悪心嘔吐

8 悪心嘔吐のメカニズム 5-HT 3 受容体拮抗薬 4 程度までドパミン受容体拮抗薬ステロイドを中症状の出現時期により使する薬剤が異なる

9 NCCN ガイドライン制吐療法高度催吐性リスクの経静脈化学療法 day 1: A F のオプションから選択 ( 記載順に意味はない ) すべての治療はカテゴリー 1 化学療法前に投与 day 2, 3, 4 E: オランザピン 10mg 経 1 回投与パロノセトロン 0.25mg* 静注 1 回投与デキサメタゾン 20mg 静注 1 回投与 F: アプレピタント 125mg 経またはホスアプレピタント 150mg 静注 1 回投与 5-HT 3 受容体拮抗薬 ( 剤を選択 ) パロノセトロン 0.25mg* 静注 1 回投与グラニセトロン 10mg 下注 * または2mg 経または0.01mg/kg ( 最 1mg) 静注の1 回投与または3.1mg/24hrの経吸収剤 * を化学療法開始時間前に貼付するオンダンセトロン 16-24mg* 経または8-16mg* 静注 1 回投与 Dolasetron * 100mg 経 1 回投与デキサメタゾン 12mg 経 / 静注 1 回投与オランザピン 10mg 経 1 回投与 E: オランザピン 10mg 経 1 1 回 day 2, 3, 4 F: アプレピタント 80mg 経 1 1 回 day 2, 3 (day 1 にアプレピタントを投与した場合 ) デキサメタゾン 8mg 経 / 静注 1 1 回 day 2, 3, 4 オランザピン 10mg 経 1 1 回 day 2, 3, 4 National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Antiemesis. version

10 海外プラセボ対象試験二重盲検ランダム化試験 (NCT ) 18 歳以上化学療法歴なし HEC * 投与予定 ECOG PS 0-2 ランダム化オランザピン群オランザピン (10mg 経 day 1-4) 5-HT 3 受容体拮抗薬 NK 1 受容体拮抗薬デキサメタゾンプラセボ群プラセボ 5-HT 3 受容体拮抗薬 NK 1 受容体拮抗薬デキサメタゾン層別因性別化学療法レジメン ( シスプラチン併療法 vs. アンスラサイクリン + シクロホスファミド ) 5-HT 3 受容体拮抗薬 ( パロノセトロンオンダンセトロングラニセトロン ) 的 : プラセボに対するオランザピンの悪および嘔吐予防効果を検討する対象 : 初回治療として高度催吐性化学療法を受ける患者 401 例主要評価項悪なしの患者の割合 ( 全期間 1 急性期 2 遅発期 3 ) 副次評価項完全奏効率 ( 全期間 1 急性期 2 遅発期 3 ) 有害事象 ( 鎮静等 ) * 度催吐性化学療法 ( シスプラチン 70mg/m 2 またはドキソルビシン 60mg/m 2 + シクロホスファミド 600mg/m 2 ) パロノセトロン (0.25mg* 静注 ) グラニセトロン (1mg 静注または 2mg 経 ) またはオンダンセトロン (8mg* 静注または経 ) を day 1 に投与ホスアプレピタント (150mg 静注 day 1) またはアプレピタント (125mg 経 day 1 および 80mg 経 day 2-3) デキサメタゾン (12mg 経 day 1 および 8mg 経 day 2-4) 時間時間時間法 : 5-HT 3 受容体拮抗薬 +NK 1 受容体拮抗薬 + デキサメタゾンによる制吐療法にジプレキサまたはプラセボを併投与した評価項 : 解析計画 : 主要評価項は悪なしの患者の割合副次評価項は完全奏効率 2 治療群間の評価項の較には χ 2 検定をいた安全性 : オランザピンと因果関係が疑われる Grade 3-4 の有害事象はみられなかった Grade 5 有害事象は出現しなかった Navari R, et al, N Engl J Med. 2016;375:

11 臨床成績悪心なしの患者の割合 ( 主要評価項目 ) 期間オランザピン群 (192 例 ) プラセボ群 (188 例 ) p 値調整 p 値急性期 (0 24 時間 ) 73.8 (135/183) 45.3 (82/181) < 遅発期 ( 時間 ) 42.4 (75/177) 25.4 (45/177) 全期間 (0 120 時間 ) 37.3 (66/177) 21.9 (39/178) 割合 %( 例数 ) p 値はカイ乗検定をいて算出 p 値はシムズゲートキーピング法をいて算出 Navari R, et al, N Engl J Med. 2016;375:

12 臨床成績完全奏効率 *( 副次評価項目 ) 期間オランザピン群 (n=192) プラセボ群 (n=188) p 値調整 p 値急性期 (0 24 時間 ) 85.7(156/182) 64.6(117/181) <0.001 <0.001 遅発期 ( 時間 ) 66.9(109/163) 52.4(88/168) 全期間 (0 120 時間 ) 63.6(103/162) 40.6(69/170) <0.001 <0.001 割合 %( 例数 ) * 完全奏効 ( 副次評価項 ) は嘔吐なしおよび救済治療なしと定義 p 値はカイ乗検定をいて算出 p 値はシムズゲートキーピング法をいて算出 Navari R, et al, N Engl J Med. 2016;375:

13 irae( 免疫関連副作用 ) について 1 型糖尿病薬剤性間質性肺炎内分泌障害下痢大腸炎等野薬品業 irae アトラスより

14 Hazardous Drugs(HD) 医療従事者に発がん性や生殖毒性催奇形性などのリスクをもたらす可能性のある薬剤 NIOSH の定義 1 発がん性 2 催奇性または他の発生毒性 3 生殖毒性 4 低用量での臓器障害 5 遺伝毒性 6 上記分類に類似する構造と毒性プロファイルを有する新薬 6 項目のうち 1 つ以上満たしている薬剤のことをいう抗がん薬抗ウイルス薬ホルモン剤分子標的薬免疫抑制剤抗てんかん剤

15 がん薬物療法における曝露対策合同ガイドライン 3 学会 ( 日本がん看護学会日本臨床腫瘍学会日本臨床腫瘍薬学会 ) が合同で作成した本邦初の総合的な曝露対策ガイドラインである医師薬剤師看護師をはじめとする医療関係者のみならず清掃業者なども含めたがん薬物療法に関わる全ての方を対象としている NIOSH Alert(2004) OSHA(1986) ASHP(2006) ONS(2011) ISOPP( 2007) の海外のガイドラインを参考に日本のがん薬物治療の状況に即したガイドラインとなっている参考文献 :JSCN/JSMO/JASPO 編 ; がん薬物療法における曝露対策合同ガイドライン 2015 年版金原出版 p.4 OSHA: 米国労働安全衛生局 ISOPP: 国際がん薬剤師学会

16 HD のセーフハンドリングにおける優先度 ~ ヒエラルキーコントロール ~ Prevention ( 防護 ) Protection ( 保護 ) レベル 1 : 除去置換代替毒性がないあるいは毒性が少ない製品への変更レベル 2 : 危険物 / 汚染源の隔離 ~ CSTD の使用発生源で汚染物質を封じ込めることで人および物質の汚染を防止するレベル 3 : エンジニアコントロール / 換気 ~ 安全キャビネット (BSC) アイソレーター毒性物質の濃度を低減するための局所および施設全体の換気もしくは抽出レベル 3B: 人事管理 / 組織対応曝露期間が低減されるように業務を組み立てる曝露する被雇用者数が少なくなるようにするレベル 4 : 個人用防護具 (PPE) 個人用防護具により個々の作業者を守る参考文献 :ISOPP Standards and Practice(2007) ONS Safe Handling of Hazardous Drugs 2nd edition(2011) EU Directive(90/394/EEG): Official Journal of the European Union L 158 of 30 April 2004

17 がん患者周辺より検出される CPA 測定箇所平均 CPA 陽性検出率便器の外側 0.28 ng/cm % 患者洗浄に使した布 10 ng/cm % 患者拭き取りに使したタオル 13 ng/cm 2 89 % 患者の枕 2.6 ng/cm 2 71 % シーツ 1.8 ng/cm 2 79 % 参考文献 :Fransman W., Vermeulen R., Kromhout H. [2005]. Dermal Exposure to Cyclophosphamide in Hospitals during Preparation, Nursing and Cleaning Activities, Int Arch Occup Environ Health, 78:

18 患者体液 / 排泄物の取り扱い排泄物の取り扱い蓄尿廃棄患者指導対策法 48 時間以内にHD 投与を受けた患者の排泄物を取り扱う時は適切なPPE( マスクガウン袋フェイスシールドなど ) を着するさらにい時間排泄されるHDについては薬剤ごとに検討できるかぎり蓄尿は避ける尿量測定をうことは可能な限り避け排泄物に触れない夫として体重により分出納を管理するオムツなどの排泄物の廃棄 PPEなどの使物品の廃棄はHD 専のジッパーを有するビニールバッグにれ専の容器に廃棄する男性の場合洋式トイレを使し座位で排尿する排泄物を流す時は便器の蓋をする参考文献 :ONS Safe Handling of Hazardous Drugs 2nd edition(2011), pp

19 がん患者家族の曝露目的外来化学療法を受けている患者及びその家族の尿中抗がん薬を測定し曝露の有無を調べた結果シクロホスファミド治療中の患者家族及び 5FU 治療中の患者家族からシクロホスファミド FBAL(5FU 代謝物 ;α-fluoro-β-alanine) が検出された Figure 1. Time-course profiles of CPM excretion in urine samples of Patient 1 and Family Member 1. CPM: cyclophosphamide. Figure 3. Time-course profiles of FBAL excretion in urine samples from Patient 3 and Family Member 3. FBAL: a-fluoro-b-alanine. 結論抗がん薬治療を受ける患者の家族に対しても曝露対策が重要であることが示唆された Michiko Yuki, Satoko Sekine, Kanae Takase, Takashi Ishida and Paul JM Sessink : Exposure of family members to antineoplastic drugs via excreta of treated cancer patients. J Oncol Pharm Pract, 2013 Sep;19(3):

Method for measurement of the amount of drugs

injection vials Extraction Concentration

methanol and Sonicate for 10 minutes Evaporation

LC-MS/MS Area counts ratio 1.6 1.2 0.8 0.4 0.

20 Method for measurement of the amount of drugs attached to the surface of antineoplastic agent injection vials Extraction Concentration Measurement Method Soak vials/ampule into methanol and Sonicate for 10 minutes Evaporation Elution by appropriate buffer Measurement by LC-MS/MS Area counts ratio (ng/ml) 2016/9/28 Typical chromatogram and standard curve

21 成分付着量の測定 a. 5-FU 注 250mg b. 5-FU 注 1000mg Lot. No. ng/vial 001 ND 002 ND 003 ND 004 ND A 005 ND 006 ND 007 ND 008 ND 009 < ND 011 ND 012 ND 013 ND 014 ND B 015 ND 016 ND 017 ND 018 ND 019 ND 020 ND 021 ND 022 ND 023 ND 024 ND C 025 ND 026 ND 027 ND 028 ND 029 ND 030 ND Lot. No. ng/vial 001 ND 002 ND A 003 ND 004 ND ND 007 ND B 008 ND 009 ND 010 ND 011 ND 012 ND C 013 ND 014 ND 015 ND 016 ND 017 ND D 018 ND 019 ND 020 < ND 022 ND E 023 < < < 3 ND; not detected <3; 検出限界未満

22 成分付着量の測定 a. 注射用エンドキサン 100mg Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial 001 < < < < < < < < < < A 005 < < < 3 B C 006 < < < < < < < < < < < < < < 3 b. 注射用エンドキサン 500mg Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial D < < E F 008 < < < 3 <3; 検出限界未満

23 成分付着量の測定 a. ジェムザール注射用 200mg Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial < < 6 A 002 < 6 B 005 < 6 C 008 < < < < 6 b. ジェムザール注射用 1g Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial D E F <6; 検出限界未満 c. アリムタ注射用 100mg Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial 001 < ND 007 < 3 A 002 < 3 B 005 ND C 008 < < ND 009 < 3 d. アリムタ注射用 500mg Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial 001 ND 004 ND 007 < 3 D 002 ND E 005 ND F 008 < ND 006 ND 009 < 3 ND; not detected < 3; 検出限界未満

24 成分付着量の測定 e. パクリタキセル注 30mg/5mL NK Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial 001 ND 004 ND 007 ND A 002 ND B 005 ND C 008 ND 003 ND 006 ND 009 ND f. パクリタキセル注 100mg/16.7mL NK Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial Lot. No. ng/vial 001 ND 004 ND 007 ND D 002 ND E 005 ND F 008 ND 003 ND 006 ND 009 ND ND; not detected

25 院内での勉強会の開催抗がん剤による曝露に関する勉強会 ( 医師看護師薬剤師を対象 ) 薬剤師看護師による講義 100 名を超える参加者参加者のほぼ全員が抗がん剤の取り扱いに不安を抱えながら業務

26 曝露対策のポイント職種横断的に組織全体で取り組む現状の把握 ( メディカルサーベイランス ) 正しい知識手技を共有する ( 教育研修 ) 優先順位をつけてできることから対応を図る対応の実践とアウトカムの公表 ( 評価 ) 運用手順の随時更新 ( 継続 )

27 ご清聴ありがとうございました

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Microsoft Word 　表紙.doc 学術委員会学術第 7 小委員会報告 Hazardous Drugs( 危険薬 ) 安全取り扱いガイドライン作成委員会 ( 仮称 ) について ~Handling of Hazardous Drugs の観点から ~ 委員長兵庫県立尼崎病院薬剤部櫻井美由紀 Miyuki SAKURAI 委員同志社女子大学薬学部阿南節子 Setsuko ANAMI 市立堺病院薬剤部藤井千賀 Chika FUJII