アリムタとシスプラチンの話

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1 第 7 回 福岡大学病院と院外薬局との がん治療連携勉強会 ペメトレキセド / プラチナ 福岡大学病院薬剤部上田裕

2 本日の内容 ペメトレキセドについて プラチナ ( シスプラチン カルボプラチン ) について 悪心 嘔吐について ( 制吐薬ガイドライン )

3 ペメトレキセド (PEM) の作用機序 ペメトレキセド ( 商品名 : アリムタ ) チミジル酸合成酵素 (TS) ジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR) グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ (GARFT) などの複数の葉酸代謝酵素を同時に阻害することにより DNA RNA 合成を阻害し抗腫瘍活性を示す ペメトレキセド ペメトレキセド 服薬指導のためのくすりの効き方と作用 じほうより引用

4 < 用法 用量に関連する使用上の注意 > 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するために 以下のように葉酸及びビタミン B 12 を投与すること (1) 葉酸 : 本剤初回投与の 7 日以上前から葉酸として 1 日 1 回 0.5mg を連日経口投与する なお 本剤の投与を中止又は終了する場合には 本剤最終投与日から 22 日まで可能な限り葉酸を投与する パンビタン 末 ( 葉酸 0.5mg/g) 1g 1 朝食後 (2) ビタミン B 12 : 本剤初回投与の尐なくとも 7 日前に ビタミン B 12 として 1 回 1mg を筋肉内投与する その後 本剤投与期間中及び投与中止後 22 日目まで 9 週ごと (3 コースごと ) に 1 回投与する メチコバール 注射液 500μg 2A 筋肉注射 アリムタ 添付文書より引用

5 葉酸 ビタミン B 12 が補給されないと 血中のホモシステイン濃度 メチルマロン酸濃度 高い 血中濃度 PEM の副作用増強 低い アリムタ 適正使用ガイド Q&A 集より引用 C Niyikiza, et al. Mol Cancer Ther 2002; 1:

6 ペメトレキセド ( 単独 ) の副作用 血液およびリンパ系障害ヘモグロビン減尐 19.2% 白血球減尐 12.1% 好中球 顆粒球減尐 10.9% 胃腸障害 悪心 30.9% 食欲不振 21.9% 嘔吐 16.2% 口内炎 咽頭炎 14.7% 下痢 12.8% 全身障害 疲労 倦怠感 34% 皮膚および皮下組織障害発疹 14% アリムタ 使用上の注意より引用

7 本日の内容 ペメトレキセドについて プラチナ ( シスプラチン カルボプラチン ) について 悪心 嘔吐について ( 制吐薬ガイドライン )

8 シスプラチンの作用機序 DNA 鎖上のグアニン残基 N7 位と結合し DNA 鎖内 DNA 鎖間などに架橋を形成することによって細胞致死作用を有する 服薬指導のためのくすりの効き方と作用 じほうより引用

9 シスプラチンの副作用腎毒性 (14.1%) 悪心 嘔吐 ( 急性 90% 遅延 遅発性 30~50%) その他の主な副作用 高音域聴力低下 (3%):4,000~8,000Hz 域の聴力低下なので日常生活に支障をきたすことが尐ない 1 回投与量 80mg/m 2 総投与量 300mg/m 2 を超えるとみられる 神経毒性 : 末梢神経障害 (1~10%) 総投与量 200mg/m 2 から発現し始め 1000 mg/m 2 で 50% 1000mg/m 2 を超えると全例にみられる 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH) 電解質異常 治療回数の多い例でアナフィラキシーの報告あり

10 特徴 シスプラチンによる腎毒性 発生頻度 14.1% 用量依存性に腎毒性が増す 腎障害は一度起こると重症な場合が多く 治療を継続出来ないことがある 機序 腎血管を障害し GFR を低下させることもあるが, 尿細管上皮細胞内に移行後 蓄積し, 主に近位尿細管終末部を障害する 1) 尿細管上皮のアポトーシスが, フリーラジカルスカベンジャーにより軽減されるこ とが報告されており 腎障害の発現には活性酸素が関与する 2) 予防 対策 1 日の尿量が 2000~3000mL 以上になるように化学療法開始前日から飲水 を促し 水分補給を行う in / out バランスの確認 血清クレアチニン クレアチニン クリアランスの確認 投与後数日は水分を出来るだけ多く取り 尿量を増やすことによって腎障害の発 現を軽減できる 1)Daugaard G,et al Clin Pharmacol Ther 44:164-72, )Kim YK,et al J Appl Toxicol 25:374-82,2005.

11 シスプラチン併用レジメンを施行された患者に退院後も飲水を促すべきか? ランダ IF より引用

12 カルボプラチンの投与規制因子は血小板減尐 排泄はほとんど糸球体濾過による腎排泄 CL=GFR+25(mL/min) 用量 =AUC CL Calvert AH et al:j.clin.oncol.7: ,1989 Jodrell DI et al:j.clin.oncol.10: ,1992

13 カルボプラチンの副作用 CDDP との比較 腎毒性 : 約 80% 糸球体濾過されて尿中排泄され 尿細管からの再吸収はほとんどない 軽度 悪心 嘔吐 (50.5%) 食欲不振 (45.4%) CDDP に比べると軽度 造血器障害白血球減尐 (56.4%) CDDP<CBDCA 血小板減尐 (42.7%) 投与 3 週間後に最低値を示し 回復するまでに約 1~2 週間要する プラチナアレルギーの報告あり 蓄積性と考えられ回数を重 ねるほど頻度が高くなる カルボプラチン 使用上の注意より引用

14 本日の内容 ペメトレキセドについて プラチナ ( シスプラチン カルボプラチン ) について 悪心 嘔吐について ( 制吐薬ガイドライン )

15 悪心 嘔吐のメカニズム 悪吐 嘔吐 大脳皮質 延髄嘔吐中枢 消化管迷走神経 第 4 脳室最後野 CTZ 抗がん剤投与による不快な感情など 抗がん剤抗がん薬による直接障害セロトニン 5HT 3 受容体サブスタンス P NK 1 受容体 1CTZ を直接刺激する経路抗がん剤が第 4 脳室最後野の CTZ を直接刺激し 嘔吐中枢に伝達される CTZ には 5-HT 3 受容体 NK 1 受容体 ドパミン受容体などが存在する 2 末梢性経路 ( 消化管 ) 抗がん剤の投与により 消化管の腸クロム親和性細胞からセロトニンの分泌が亢進し これが消化管の 5-HT 3 受容体に結合し 求心性に嘔吐中枢を刺激する 3 中枢性経路抗がん剤の投与により サブスタンス P の分泌が亢進し 中枢神経系に多く存在する NK 1 受容体に結合し 嘔吐中枢を刺激 4 大脳皮質からの刺激過去に経験した悪心 嘔吐による不快な感情などが 大脳皮質を介して嘔吐中枢を刺激

16 発現時期による悪心 嘔吐の分類 1. 急性の悪心 嘔吐 抗がん剤投与後 24 時間以内セロトニンが大きく関与 2. 遅発性の悪心 嘔吐 抗がん剤投与後 24 時間以降に発症し数日間持続機序は不明であるが セロトニンの関与は低い 3. 予測性の悪心 嘔吐 抗がん剤投与前から認める発症には精神的要因が関与 ( 頻度 20~30%)

17 抗がん剤の催吐性リスク分類 日本癌治療学会分類高度 ( 催吐性 ) リスク中等度 ( 催吐性 ) リスク軽度 ( 催吐性 ) リスク最小度 ( 催吐性 ) リスク 海外のガイドラインにおける分類 High emetic risk ( 催吐頻度 >90%) Moderate emetic risk ( 催吐頻度 30~90%) Low emetic risk ( 催吐頻度 10~30%) Minimal emetic risk ( 催吐頻度 <10%) 薬剤 レジメンシスプラチンなど カルボプラチンなど ペメトレキセドなど 制吐薬適正使用ガイドライン 2010 一般社団法人日本癌治療学会 / 編

18 化学療法に起因する悪心 嘔吐の発現パターン セロトニン サブスタンス P 嘔吐の頻度 急性期 遅発期 (24 時間以降 ) 24 時間以内 ( 日 ) シスプラチンの投与後 Wllder-Smith OHG et al. Cancer,72: ,1993 Hesketh PJ et al. Eur J Cancer,39: ,2003

19 制吐剤の種類 セロトニン サブスタンス P 5-HT 3 ( セロトニン ) 受容体拮抗薬オンダンセトロン ( ゾフラン ) グラニセトロン ( カイトリル ) ラモセトロン ( ナゼア ) アザセトロン ( セロトーン ) トロピセトロン ( ナボバン ) インジセトロン ( シンセロン ) パロノセトロン ( アロキシ ):5-HT 3 受容体に対する親和性が高い半減期が長い (40 時間 ) 遅発性嘔吐への効果 アプレピタント ( イメンド ):NK 1 受容体拮抗薬特に遅発性嘔吐に対して有効

20 1 高度催吐性リスクに対する制吐療法 ( 日 ) ( 抗がん薬投与前 ) アプレピタント (mg) HT 3 受容体拮抗薬 * デキサメタゾン (mg) 用量はデキサメタゾン換算で表記 急性 遅発性 * : 注射薬 : 経口薬 制吐薬適正使用ガイドライン 2010 一般社団法人日本癌治療学会 / 編

21 2 中度催吐性リスクに対する制吐療法 ( 日 ) ( 抗がん薬投与前 ) 5HT 3 受容体拮抗薬 * デキサメタゾン (mg) 9.9 (6.6) 急性 遅発性 デキサメタゾンを積極的に使用できない場合は デキサメタゾン 2~4 日目の代わりに 5HT 3 受容体拮抗薬 2~4 日目追加する場合もある 制吐薬適正使用ガイドライン 2010 一般社団法人日本癌治療学会 / 編

22 2 中等度催吐性リスクに対する制吐療法 ( オプション ) ( 日 ) ( 抗がん薬投与前 ) アプレピタント (mg) HT 3 受容体拮抗薬 デキサメタゾン (mg) 4.95 (3.3) 急性 遅発性 処方例 イメンド カプセル80mg 1Cap 1 朝 2 日分 デカドロン 錠 0.5mg 8 錠 1 朝 (3) 日分 制吐薬適正使用ガイドライン 2010 一般社団法人日本癌治療学会 / 編

23 3 軽度催吐性リスクに対する制吐療法 ( 日 ) ( 抗がん薬投与前 ) デキサメタゾン (mg) 6.6 急性 (3.3) 注 ) 状況に応じてプロクロルペラジンまたはメトクロプラミド 遅発性 4 最小度催吐性リスクに対する制吐療法 予防的な制吐療法は通常推奨されない 制吐薬適正使用ガイドライン 2010 一般社団法人日本癌治療学会 / 編

24 悪心 嘔吐の危険因子 年齢 (50 歳未満 >50 歳以上 ) 若年者 性別 ( 女性 > 男性 ) 飲酒歴 ( ほとんどアルコール飲まない ) 嘔吐の経験前の化学療法治療で著しい悪心 嘔吐を経験妊娠悪阻 つわり の経験 乗り物酔いしやすい 全身状態が悪い 患者のリスクを考えて対応

25 予防投与を行っても悪心 嘔吐をきたす場合 ドパミン受容体拮抗薬メトクロプラミド ( プリンペラン ) ドンペリドン ( ナウゼリン ) ベンゾジアゼピン系抗不安薬アルプラゾラム ( ソラナックス ) ロラゼパム ( ワイパックス ) フェノチアジン系抗精神病薬クロルプロマジン ( ウインタミン ) プロクロルペラジン ( ノバミン ) ブチロフェノン系抗精神病薬ハロペリドール ( セレネース )

26 福岡大学病院と院外薬局とのがん治療連携勉強会本日のテーマはペメトレキセド / プラチナ ペメトレキセドは副作用を軽減するために葉酸 ビタミン B 12 の服用は重要である シスプラチンの主な副作用として腎毒性 悪心 嘔吐がある カルボプラチンの主な副作用として血小板減尐がある 抗がん剤の副作用の悪心嘔吐は催吐リスクによって薬剤を使い分ける

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