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ゆきひらきせんばる
5 years ago
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1 上原記念生命科学財団研究報告集, 25 (2011) 144. グレリンによる術後栄養障害の改善土岐祐一郎 Key words: グレリン, 上部消化管癌, 経口摂取低下, 侵襲, 抗癌剤副作用大阪大学大学院医学系研究科外科学講座消化器外科緒言上部消化管癌 ( 胃癌食道癌 ) 手術において, 術後の経口摂取の低下や体重減少は最も頻度の高い患者愁訴であり, 術後の ADL や QOL を妨げる問題となる. 従来から, 食物の貯留能回復を期待して代用胃袋 ( パウチ ) を作成するなどの手術法の工夫がなされてきたが効果は十分とは言えないことからも, 術後の経口摂取低下には器質的な障害以外に機能的な問題が関与している可能性が示唆される. また, 上部消化管癌患者においては, 術前術後の抗癌剤治療が集学的治療の一環として広く行なわれ, 治療成績の向上に寄与しているが, 上部消化管癌で使用される CDDP( シスプラチン ) を中心とする薬剤には, 副作用として食欲不振嘔気が強く認められ, 治療の継続を困難にさせる要因となる. 以上のことから上部消化管癌において, 手術抗癌剤治療ともに経口摂取量の低下や低栄養, 体重減少が主な愁訴であり, これらを改善する有効な支持療法の開発が期待される. グレリンは主に胃底腺領域の X/A 細胞から分泌される消化管ホルモンであり, 成長ホルモン分泌刺激受容体の内因性リガンドとして同定された 1). グレリンは成長ホルモン分泌刺激作用だけでなく, 食欲中枢刺激, 消化管運動分泌促進, 抗炎症作用など多彩な生理活性を有することが明らかになっている 2). 我々は, このグレリンの多彩な生理活性に着目し, 上部消化管癌の手術や抗癌剤治療における血中グレリン濃度の推移について検討した. 上部消化管癌手術の術後については, 胃癌胃全摘術では血中グレリン濃度は術前の約 10% に, 食道癌手術では術前の約 50% に減少しており 3), 食道癌の術前化学療法 (CDDP 含む ) においては, 約 60% に減少していた. 上部消化管癌の術後や抗癌剤治療中において血中グレリン濃度は著明に減少しており, この補充が臨床的に有効である可能性が示唆された. 以上より, 上部消化管癌の術後患者や抗癌剤治療を受ける患者を対象に合成ヒトグレリンを投与する臨床試験を大阪大学倫理審査委員会承認のもとに行ない, 上部消化管周術期管理, 抗癌剤治療の支持療法としてのグレリンの有効性と安全性について検証した. 方法本研究は, 合成ヒトグレリン投与の臨床試験を中心とする以下の4つの臨床試験からなる. 1. 胃癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験単盲検プラセボ対照ランダム化第 Ⅱ 相臨床試験. 胃癌に対する胃全摘術患者を対象に, 経口摂取再開時 ( 術後 5 ~ 7 日目 ) より 10 日間グレリン (3μg/kg) もしくは生理食塩液を朝夕食前に点滴静注する. 対象症例 20 例 ( 各群 10 例 ), 評価項目 : 経口摂取カロリー, 食欲 (VAS scale), 体重, 体組成 (DEXA 法 ), 基礎代謝, 血液検査. 2. 食道癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験単盲検プラセボ対照ランダム化第 Ⅱ 相臨床試験. 食道癌手術 ( 食道切除胃管再建術 ) 患者を対象とし, 経口摂取再開後 ( 術後 9 ~ 11 日目 ) 翌日より 10 日間グレリン (3μg/kg) もしくは生理食塩液を朝夕食前に点滴静注する. 対象症例 20 例 ( 各群 10 例 ), 評価項目 : 経口摂取カロリー, 食欲 (VAS scale), 体重, 体組成 (DEXA 法 ), 血液検査. 3. 手術侵襲軽減を目的とした術直後グレリン投与に関する第 1 相試験オープンラベル第 Ⅰ 相臨床試験. グレリンには,NF-κB 抑制による侵襲軽減作用があり敗血症ラットモデルでの生存期間延長の効果が得られている. 我々は先行研究として食道癌術後のグレリン濃度と術後 SIRS 期間との関係を前向きに検討し (n=20), 術前に対する術後 1 日目のグレリン濃度の減少が大きいほど術後 SIRS 期間が遷延していた. 本研究では, 手術侵 1

2 襲の大きい食道癌手術患者を対象とし, 術直後よりグレリンを 1 日 2 回点滴静注する. 対象症例 10 例, 評価項目 : 安全性, 術後合併症発生割合, 術後 SIRS 期間, 窒素バランスが正になるまでの期間, 血液検査. 4. 抗癌剤投与による食欲不振に対するグレリン投与のランダム化比較試験単盲検プラセボ対照ランダム化第 Ⅱ 相臨床試験. 最近, シスプラチン投与により血中グレリン濃度が低下し摂食低下の原因となるという動物実験が報告された. 食道癌では標準治療として術前化学療法は行われるが, この際グレリン投与が食欲低下を改善するか否かを検討する. 食道癌に対して術前化学療法を行なう患者を対象とし, 抗癌剤治療開始時より 7 日間グレリン (3μg/kg) もしくは生理食塩液を朝夕食前に点滴静注する. 対象症例 40 例 ( 各群 20 例 ), 評価項目 : 経口摂取カロリー, 食欲 (VAS score), 体重,QOL (EORTC-QLQ-C30) 評価, 血液検査. 結果 1. 胃癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験登録期間 2006 年 6 月 ~ 2008 年 6 月登録症例全 21 例グレリン投与群 11 例のうち 1 例 (9.1%) に, グレリン点滴投与中の発汗の副作用が認められ, 臨床試験を中止した. その他の両群合計 20 例は臨床試験を安全に完遂することができた. 食欲 VAS はグレリン群がプラセボ群に比べて有意に高かった (p=0.032, 図 1A). 体重あたりの食事摂取カロリー量 (kcal/kg/day) はグレリン群がプラセボ群に比べて有意に高かった (p=0.030, 図 1B). また, 術後体重減少率はプラセボ群と比べて有意にグレリン群が低かった (p=0.044, 図 1C) 4). 2

3 図 1. 胃癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験. 食欲 VAS (p=0.032, 図 1A). 体重あたりの食事摂取カロリー量 (p=0.030, 図 1B). 術後体重減少率 (p=0.044, 図 1C). 2. 食道癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験登録期間 2007 年 10 月 ~ 2008 年 12 月登録症例数 20 例グレリン群 10 例のうち 1 例 (10%) に Grade1 の顔面紅潮を認め, プラセボ群 10 例のうち 1 例 (10%) に Grade1 の発熱を認めたが, 症状が軽度であったため, 臨床試験を継続し得た.1 日あたりの食事摂取カロリー量はグレリン群がプラセボ群に比べて平均で 44% 多く (874 vs 605 kcal/day), 全体としてもグレリン群の方が有意に高かった (p=0.015, 図 2A). 食欲 VAS は食事開始 2 日目までは両群に差を認めなかったが,3 日目以降はグレリン群がプラセボ群に比べて高い傾向があった (p=0.094, 図 2B). また, 術後体重減少率はプラセボ群と比べて有意にグレリン群が低かった (-0.9 vs -3.4 %, p=0.019, 図 2C) 5). 3

4 図 2. 食道癌術後患者に対するグレリン投与のランダム化比較試験. 1 日あたりの食事摂取カロリー量 (p=0.015, 図 2A), (p=0.094, 図 2B), 術後体重減少率 (p=0.019, 図 2C). 3. 手術侵襲軽減を目的とした術直後グレリン投与に関する第 1 相試験登録期間 2010 年 4 月 ~ 2011 年 2 月登録症例数 10 例全 10 例のいずれの症例においても, 投与による血圧, 脈拍,SpO 2, 中心静脈血圧などの数値に変化は認められず, 発疹や発汗などの皮膚症状も認められなかった. 術後合併症の増加も認めず, 食道癌術直後の患者においてグレリン投与は安全に施行可能であった. 術後 SIRS 期間は 2.2 ± 3.3 日で, グレリンを投与していない過去 20 例の SIRS 期間 4.1 ± 3.7 日と比較して短い傾向があった (p=0.17). 4. 抗癌剤投与による食欲不振に対するグレリン投与のランダム化比較試験全 42 例を登録した. グレリン群 21 例中 1 例で著明な発汗のために, プラセボ群 21 例中 1 例で患者拒否により試験を中断し, 両群 20 例ずつを解析対象とした. 食道癌術前化学療法中にグレリンを投与することで, 食欲と食事摂取量が有意に改善し, 食欲不振や嘔気といった消化器毒性が有意に軽減した.QOL 評価についても,Global health status や症状スケールの食欲不振, 嘔気嘔吐の項目において, グレリン群の方が有意に良好であった. 4

5 考察上部消化管癌の手術後や抗癌剤治療中の患者は, 治療前と比較して血中グレリン濃度が減少している状態であり, このような患者に外因性グレリンを補充することで臨床効果があることが明らかになった. すなわち本研究では, 胃癌胃全摘術の術後や食道癌術後において, グレリン投与により食欲を増進させ, 経口摂取量を増加させ, 術後の体重減少を抑える効果を認めた. 侵襲軽減の面においては, ランダム化比較試験による検証は今後の課題であるが, 侵襲の大きい術式である食道癌手術の術直後にグレリンを投与することの安全性を確認し, 術後の SIRS 期間についても Historical control と比較して短い傾向があった. 食道癌術前化学療法を施行する患者においては, 食事摂取量を増加させ, 食欲不振や嘔気といった消化器毒性を改善した. 今後は, 侵襲に対するグレリンの抗炎症効果について, 食道癌術直後患者を対象としたランダム化比較試験にて検証する. また, 上部消化管術後患者については栄養状態改善のために, より長期のグレリン投与が重要であり, 長期投与が可能な経口製剤, 皮下注射製剤などの研究開発が必要である. 共同研究者本研究の共同研究者は国立循環器病研究所の寒川賢治である. 本稿を終えるにあたり, 本研究を御支援いただきました上原記念生命科学財団に深く感謝申し上げます. 文献 1) Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H. & Kangawa, K. :Ghrelin is a growthhormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature, 402 : , ) Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K. & Matsukura, S.:A role for ghrelin in the central regulation of feeding. Nature, 409 : , ) Doki, Y., Takachi, K., Ishikawa, O., Miyashiro, I., Sasaki, Y., Ohigashi, H., Nakajima, H., Hosoda, H., Kangawa, K., Sasakuma, F., Motoori, M. & Imaoka, S.:Ghrelin reduction after esophageal substitution and its correlation to postoperative body weight loss in esophageal cancer patients. Surgery, 139 : , ) Adachi, S., Takiguchi, S., Okada, K., Yamamoto, K., Yamasaki, M., Miyata, H., Nakajima, K., Fujiwara, Y., Hosoda, H., Kangawa, K., Mori, M. & Doki, Y.:Effects of ghrelin administration after total gastrectomy: a prospective, randomized, placebo-controlled phase II study. Gastroenterology, 138 : , ) Yamamoto, K., Takiguchi, S., Miyata, H., Adachi, S., Hiura, Y., Yamasaki, M., Nakajima, K., Fujiwara, Y., Mori, M., Kangawa, K. & Doki, Y.: Randomized phase II study of clinical effects of ghrelin after esophagectomy with gastric tube reconstruction. Surgery, 148 : 31-38,

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd

H29_第40集_大和証券_研究業績_C本文_p indd 消化器癌術後のインクレチン発現変化と機能障害の解析群馬大学大学院病態総合外科講師宮崎達也 ( 共同研究者 ) 群馬大学大学院病態総合外科教授桑野博行群馬大学大学院病態総合外科助教宗田真群馬大学大学院病態総合外科助教酒井真群馬大学大学院腫瘍薬理学講師横堀武彦はじめに中高年高齢者において消化器癌の発生は大きな問題である切除可能な病変の場合手術療法が選択されるが根治的手術後は従来機能していた臓器が取り除かれるために