免疫療法サポートチーム（Team iSINC）の取り組み

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かげたつのあき
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第6回がん薬薬連携勉強会平成28年12月9日金於相澤病院ヤマサホール長野県松本市本庄 Contents 当院におけるirAEマネジメントの実際免疫療法サポートチーム Team isinc の活動を含めて Team isinc 症例経験どう立ち向かうか新潟県立がんセンター新潟病院薬剤部吉野真樹免疫関連有害事象 immune related adverse event

1 第6回がん薬薬連携勉強会平成28年12月9日金於相澤病院ヤマサホール長野県松本市本庄 Contents 当院におけるirAEマネジメントの実際免疫療法サポートチーム Team isinc の活動を含めて Team isinc 症例経験どう立ち向かうか新潟県立がんセンター新潟病院薬剤部吉野真樹免疫関連有害事象 immune related adverse event irae Drugs 免疫チェックポイント阻害薬の毒性 General AEs 疲労発熱悪寒 Infusion reaction < 1 Organ specific AEs 免疫システムのバランス Increase risk of infection & cancer Autoimmunity or idiosyncratic reaction 皮膚毒性下痢腸炎内分泌毒性肝毒性膵毒性肺臓炎神経毒性眼症状腎毒性 Uetrect et al. Chem Res Toxicol 2009 免疫療法サポートチーム (Team isinc) 新潟がんセンター免疫療法サポートチーム Immunotherapy support in Niigata Cancer Center Team isinc 2015年12月に発足みんなで協力し synchronize みんなで考える think をコンセプトに Key point ~他職種の連携~ 医師薬剤師看護師検査技師 ~各科の連携~ 内科呼吸器内分泌* 消化器血液皮膚科泌尿器科 * がん拠点病院で糖尿病内分泌内科を備える施設はごくわずか皮膚科消化器科内分泌科呼吸器科神経内科腎臓内科 Naidoo J et al. Ann Oncol 2015; 26; 内分泌障害を疑った症例① 男性 59歳肺癌心房細動貧血既往患者の訴え治療はじまってからだるくて食欲が出ない体重は5 以上減った継続内服薬リバーロキサバンエソメプラゾール酸化マグネシウムロキソプロフェンオキシコドンプロクロルぺラジンプロクロルぺラジンは患者希望で長期連用中事前検査抗核抗体 TPO-Ab 1

一言にだるいと言われても 1 2 3 プロクロルぺラジン甲状腺機能低下症副腎機能低下症体重 64 だるい筋炎重症筋無力症 1型糖尿病 59.3 57.7 56.1 56.2 16/13 14/11 15/11 36/75 15/15 貧血 4.2 137 137 135 134 129 3.8 4 4.4 4.2 3.6 8.7 9.5 10 10 10.7 10.

2 一言にだるいと言われてもプロクロルぺラジン甲状腺機能低下症副腎機能低下症体重 64 だるい筋炎重症筋無力症 1型糖尿病 /13 14/11 15/11 36/75 15/15 貧血糖尿病尿糖 K 4.2 Hb 8.7 血糖 HbA1c 尿pH 5 TSH 精神疾患うつ病肝機能障害継続内服薬の影響甲状腺機能 FT 筋炎筋無力症関連 FT CPK T-Chol 231 scre 0.92 看護師とともに悩み患者からは繰り返し聞き取りを続け主治医に継続的にアプローチ尿ケトン体貧血 6 14/12 14/9 Na 139 甲状腺機能亢進症 AST/ALT 下垂体機能低下症 4 中止免疫関連副作用の持続期間 Weber JS et al: ASCO 2015 副腎皮質機能低下症も疑って追加検査 ACTH 16.3 pg/m (基準 ) コルチゾール 9.57 μg/dl (基準 ) 異常なし発現率重症筋無力症筋炎も疑って確認眼瞼下垂複視呼吸困難嚥下障害筋力低下 CPK上昇いずれも所見なし主治医より奏効評価あり投薬は続く内分泌障害を疑った症例② 発現時期の中央値消失時期の中央値皮膚内分泌障害は長く持続する経験を踏まえて 62歳男性 NSCLC (Sq, ct1bn2m0, stage IIIA, CRT後再発) 喫煙歴 20-62歳 20本/day 現病歴局所進行NSCLCに対して化学療法 CDDPベースでPR 終了後8ヶ月で縦隔リンパ節再発有り肝転移出現 ①CBDCA+nabPTX 3c 肝転移PD ②NIVO導入 3c SD 5c day1 受診時軽度の下痢有り元気だ食欲もあって食べているでも体重が増えない胃の手術してるからかなちょっと下痢だ臨床症状と検査値動態を併せてフォロー低下 TSH 上昇症状と検査データを関連して確認することが副作用の早期発見に上昇 FT3, FT4 低下 2

Case presentation: 62歳男性 5c day1のスクリーニングでtsh ft3/4 あり治療前 3c 5c day1 5c day8 6c 7c 8c TSH 0.916 0.904 <0.005 <0.005 <0.005 <0.005 0.037 ft3 0.99-7.49 6.79 - - - ft4 3.28 1.14 3.26 2.93 2.74 1.47 0.

5 甲状腺エコーにて右葉の軽度腫大血流はほぼ正常 Basedowでは甲状腺組織の破壊を反映しサイログロブリン上昇その他の自己抗体は陰性破壊性甲状腺炎の状態と診断免疫チェックポイント阻害剤による甲状腺機能障害 ft4 (ng/dl), ft3 (μg/ml), コルチゾール (μg/dl), ACTH (pg/ml) TSH (μiu/ml)

3 Case presentation: 62歳男性 5c day1のスクリーニングでtsh ft3/4 あり治療前 3c 5c day1 5c day8 6c 7c 8c TSH <0.005 <0.005 <0.005 < ft ft 抗核抗体 <40 抗TPO抗体 9 サイログロブリン甲状腺ホルモンの補充が必要 ②負のフィードバックで濃度低下 ④甲状腺ホルモンの産生を促すが ①甲状腺の破壊により血中濃度上昇 ③甲状腺の破壊が進み濃度減少枯渇 608 抗Tg抗体 16 抗TSH受容体抗体 0.5 甲状腺エコーにて右葉の軽度腫大血流はほぼ正常 Basedowでは甲状腺組織の破壊を反映しサイログロブリン上昇その他の自己抗体は陰性破壊性甲状腺炎の状態と診断免疫チェックポイント阻害剤による甲状腺機能障害 ft4 (ng/dl), ft3 (μg/ml), コルチゾール (μg/dl), ACTH (pg/ml) TSH (μiu/ml) 発症後急激にfT3/fT4が上昇しTSHが低下その後2ヶ月程度でTSHが上昇傾向となり補充が必要となる T4 (100μg) + ヒドロコルチゾン 10mg T4 (150μg) ACTH-cortisol系低下も疑われたためヒドロコルチゾン併用 Cortisolの動態低下を確認することも重要 Check Point 甲状腺 Tanaka et al. JJCO 2016 Check Point 甲状腺 TSH 下垂体ー甲状腺系が正常なら最も信頼できる指標 <0.5 甲状腺機能亢進状態 >5.0 甲状腺機能低下状態最低限の病態と検査項目の把握信頼度は ft4>ft3 検査値の評価は細かく丁寧に ft4 臨床症状に最も一致治療前のスクリーニングが重要抗Tg抗体抗TPO抗体甲状腺腫の有無甲状腺疾患の病歴家族歴いろいろな可能性を探る機能亢進症状にはβブロッカー補充療法開始時にはcortisolの確認を 3

4/27 劇症1型糖尿病を疑った症例① 投薬日自覚症状なし男性 75歳肺腺がん StageIV, EGFR-wild, ALK, PD-L1 転移性甲状腺腫瘍脳梗塞胃潰瘍高血圧既往喫煙歴ありステロイド併用なし患者の訴え投与日 5日目退院何ともない 9日目外来受診日風邪っぽい黄色痰あり熱なし 14日目再来日治った黄色痰熱なし継続内服薬ロキソプロフェン

943 FT4 突然の血糖異常尿ケトン体 16/16 面談できず 16/16 Amylase 再来症状改善 141 1.04 FT3 2.7 CPK 115 48 T-Chol 152 149 0.72 0.74 0.85 0.

4 4/27 劇症1型糖尿病を疑った症例① 投薬日自覚症状なし男性 75歳肺腺がん StageIV, EGFR-wild, ALK, PD-L1 転移性甲状腺腫瘍脳梗塞胃潰瘍高血圧既往喫煙歴ありステロイド併用なし患者の訴え投与日 5日目退院何ともない 9日目外来受診日風邪っぽい黄色痰あり熱なし 14日目再来日治った黄色痰熱なし継続内服薬ロキソプロフェンエソメプラゾール酸化マグネシウムアンブロキソールタムスロシンアムロジピンイルベサルタン体重 /11 再来 5/13 自覚症状なし K 血糖 HbA1c 5.4 尿pH 尿糖 (3+) TSH FT4 突然の血糖異常尿ケトン体 16/16 面談できず 16/16 Amylase 再来症状改善 FT3 2.7 CPK T-Chol scre 劇症1型糖尿病の診断基準外来受診感冒様症状 LVFX処方 Na 141 AST/ALT 15/12 5/6 糖尿病によれば検査値結果にとらわれすぎない動きをみる継続的なモニタリングが重要テステープの提案初期対応は重要風邪っぽい電解質輸液製剤などで対応処方例多しこの時もし劇症1型糖尿病であれば劇症1型糖尿病の可能性も考え主治医に評価依頼上気道炎様の症状該当血糖値は急上昇するが HbA1cは低値該当血中Cペプチド追加検査 4.59 該当せず尿中Cペプチド追加検査 29.6μg/day 基準リパーゼ追加検査 22U/L 抗GAD抗体追加検査基準該当アウト該当せず下限ぎりぎり該当せずニューキノロン系抗菌薬の血糖変動のリスク劇症1型糖尿病を疑った症例② 経験を踏まえて 67歳男性対象 DM患者高血糖リスク Adjusted OR (95% CI) Macrolides 1.00 Cephalosporins 1.36 ( ) Moxifloxacin 2.48 ( ) Levofloxacin 1.75 ( ) Ciprofloxacin 1.87 ( ) 低血糖リスク Adjusted OR (95% CI) Macrolides 1.00 Cephalosporins 0.94 ( ) Moxifloxacin 2.13 ( ) Levofloxacin 1.79 ( ) Ciprofloxacin 1.46 ( ) Lt.NSCLC (Sq, pt3bn0m0, stage IIB, 術後再発) type2 DM ピオグリダゾン内服中現病歴 ①術後補助化学療法 ②術後再発 DOC PD ③NIVO導入 2c 尿糖2 10c 血糖上昇 BS:267 感冒様症状おそらく既往のDMの影響でも疑いの目で見ると劇症1型の前駆症状一応劇症1型糖尿病を評価しよう感冒に対する対症療法は評価してからにしよう 4

Case presentation: 67歳男性治療前 10c day1 血糖 (70-100mg/dL) 103 181 267 尿糖 - 2 4 5.6 6.6 6.4 HbA1c (4.7-5.

5 Case presentation: 67歳男性治療前 10c day1 血糖 (70-100mg/dL) 尿糖 HbA1c ( %) Check Point 糖尿病劇症1型糖尿病を疑う場合は精査診断基準を満たすか否かアミラーゼ (37-125U/L) 81 正常範囲リパーゼ (11-53U/L) 43 正常範囲インスリン ( μIU) 38.1 Cペプチド尿中 ( μg) Cペプチド血中 ( ng/mL) 16 該当しない 4.73 該当しない抗GAD抗体 (<5.0U/L) 陰性該当劇症1型糖尿病は否定的既往の糖尿病にて発症リスクは常に内在感冒様症状は無関係であったがニューキノロン系抗菌剤の適用は回避 Check Point 糖尿病セルフマネジメントも重要対応を誤ると致命的受診次評価必須尿糖測定原則尿糖テステープ週1-2回体調不良時胃切除後 DM患者では空腹時測定治療前のスクリーニングが重要 DM患者では抗GAD抗体の有無を確認 DMの有無 Amylase, Lipase, Elastase-1では発症の予測はできないステロイド投与は回避自己免疫機序が回復する確証はなく一方で血糖悪化を惹起肝機能障害症例男性 64歳肺腺がん StageIV, EGFR-wild, ALK 既往なし右副腎転移にて放射線治療 NIVO開始1か月前まで喫煙歴ありステロイド併用なし患者の訴えとても調子良い継続内服薬アズレンスルホン酸NaL-グルタミン配合顆粒アセトアミノフェンオキシコドン酸化マグネシウムオロパタジン事前検査 HBV HCVはすべて陰性 4/7 NIVO-1 4/22 NIVO-2 5/10 stop 5/24 6/1 6/6 6/14 6/23 オプジーボ適正使用ガイド自覚症状なし CT上診断 Rx肝臓炎 NIVO由来肝炎疑いグリチルリチン酸内服ウルソデオキシコール酸内服グリチルリチン酸注射肝庇護剤はほぼ無効ステロイドが著効プレドニゾロン 1-2週ごとに漸減 30mg/日 25 /日 22.5 /日 AST ALT LDH ALP T-Bil D-Bil γ-gtp CRP Plt 自己免疫性肝炎 AIH 診療ガイドライン

自己免疫性肝炎 AIH 診療ガイドライン2013 を参考にすると他の要因の除外疾病要因肝転移なし肝関連疾患なしアルコールなし放射線照射後 Grade2であれば経過観察しつつモニタリング 5 7日経っても持続する場合には治療介入 ①ステロイド全身投与 PSL 0.5 1.

0mg/kg/dayでステロイド全身投与を開始 ②ステロイド無効アザチオプリン投与ステロイド開始から3 5日経っても改善しない場合アザチオプリン投与 50mg/dayで開始重症例は100mg/dayで開始 ③アザチオプリン無効ミコフェノール酸モフェチル投与アザチオプリン投与後も改善しない場合ミコフェノール酸モフェチル 1g 2回/dayで開始継続内服薬直近で処方内容に変更なし

6 自己免疫性肝炎 AIH 診療ガイドライン2013 を参考にすると他の要因の除外疾病要因肝転移なし肝関連疾患なしアルコールなし放射線照射後 Grade2であれば経過観察しつつモニタリング 5 7日経っても持続する場合には治療介入 ①ステロイド全身投与 PSL mg/kg/dayでステロイド全身投与を開始検査および感染 HBV, HCVともに陰性 γ-gtp高値 Grade3 4であれば直ちに治療介入 ①ステロイド全身投与 PSL mg/kg/dayでステロイド全身投与を開始 ②ステロイド無効アザチオプリン投与ステロイド開始から3 5日経っても改善しない場合アザチオプリン投与 50mg/dayで開始重症例は100mg/dayで開始 ③アザチオプリン無効ミコフェノール酸モフェチル投与アザチオプリン投与後も改善しない場合ミコフェノール酸モフェチル 1g 2回/dayで開始継続内服薬直近で処方内容に変更なし最近はじめた健康食品漢方なし自己免疫性肝炎 AIH 診療ガイドライン 2013 Check Point 肝炎適正使用ガイド各種ガイドラインとの早期連携が重要治療法を誤るとirAEを悪化させてしまう可能性も内分泌異常は早々に改善したが内分泌障害と腸炎を発症した症例 59歳女性 #1 悪性黒色腫 (stage IV) #2 うつ病ステロイドで対応しているが現病歴減量する度に下痢が再燃する ① IFN ② NIVO 5c ③ Ipi導入 Day2 発疹 G3 Day4 発熱尿路感染疑いでLVFX開始 Day11 悪心嘔吐出現低Na血症 G4 下垂体炎特発性副腎クリーゼ診断 mpsl40mg開始ヒドロコルチゾン30mg切替漸減 Day41 腸炎Ｇ3 mpsl40mg再開ヒドロコルチゾン15mg切替漸減 Day92 下痢 G2 再燃 PSL20mg再増量 2015/12/8 2016/5/ /6/ /6/ /6/ /7/5 Na Ｋ Cl meq/l meq/l meq/l CRP /8/2 2016/9/6 2016/10/ mg/dl ACTH pg/ml <2.0 cortisol μg/dl 0.75 ADH 0.28 pg/ml < Renin活性 PRL ng/ml TSH μiu/ml ft ng/dl ft pg/ml 血糖 mg/dl 86 HbA1c Nivo開始 Ipi開始 mpsl40mg ステロイドの内服切替え以降に下痢を繰り返す 6

ステロイドの対応は続けているが Ipi開始 day11 day17 day24 下垂体炎副腎不全 day31 day41 下痢(G1) 腸炎(G3) mpsl iv 40mg Day11-17 day85 day92 各種ステロイドを把握する day143 下痢(G2) mpsl iv 40mg Day41-47 ヒドロコルチゾン Day17~ 30mg Day24~ 20mg PSL po

5mg 免疫関連有害事象の分類高低高大腸炎劇症１型糖尿病下垂体炎/副腎クリーゼ自己免疫性肝炎重症度脳炎/神経炎筋炎高薬剤性肺障害 Check Point 下垂体-副腎 cortisol ACTH の定期的測定は必須午前中採血がベター日内変動朝夕大腸炎下痢 <6μg/dLになったらヒドロコルチゾン10mg 朝投与開始

7 ステロイドの対応は続けているが Ipi開始 day11 day17 day24 下垂体炎副腎不全 day31 day41 下痢(G1) 腸炎(G3) mpsl iv 40mg Day11-17 day85 day92 各種ステロイドを把握する day143 下痢(G2) mpsl iv 40mg Day41-47 ヒドロコルチゾン Day17~ 30mg Day24~ 20mg PSL po Day48~ 30mg Day55~ 20mg Day69~ 15mg ヒドロコルチゾン Day83~ 15mg ヒドロコルチゾン内服量は下痢に対応するためのステロイド量 mpsl: mg/kg を満たしていない PSL po Day90~ 20mg Day97~ 15mg Day126~ 10mg Day141~ 7.5mg 免疫関連有害事象の分類高低高大腸炎劇症１型糖尿病下垂体炎/副腎クリーゼ自己免疫性肝炎重症度脳炎/神経炎筋炎高薬剤性肺障害 Check Point 下垂体-副腎 cortisol ACTH の定期的測定は必須午前中採血がベター日内変動朝夕大腸炎下痢 <6μg/dLになったらヒドロコルチゾン10mg 朝投与開始低Na血症を見たらcortisolの確認を甲状腺機能障害頻度重症度緊急性を考慮して対応する発熱 Infusion Reactions 皮疹掻痒感倦怠感低低 SIADH 尿崩症は非常に稀 MRIで描出されやすい低高頻度 Check Point 複合irAE の介入総合的評価複合irAEには優先順位で対応 ACTH-cortisol系が障害されても甲状腺系が保たれる場合が多い Contents Team isinc 症例経験どう立ち向かうか各種ステロイドへの配慮 7

8 どう立ち向かうか ① いち早く気付く患者の参加も必要患者の気づきシート ② アセスメントの充実を誰でも標準的な評価情報の共有 ③ 素早く正しい対応緊急時対応マニュアル適用外使用を含めた対処法アルゴリズム整備スタッフ誰もが最低限の初期対応気づいたときどうすれば良いを支援する患者の気づきシート患者さんにとってなるべくわかりやすくなるべく幅広くなるべく早期の段階で対応できるよう工夫より簡易なトリアージマニュアルを支援する問診表初期対応を担当するスタッフが専門科とは限らない患者情報の正確な吸い上げ次のトリアージにつなげる初期評価の標準化これらに対応できるよう重篤例に対する治療法適用外使用を院内としてどのように扱うか適用の際に院内の然るべき委員会に審議を諮る 8

9 三本の矢どうしの連携有害事象への迅速な対応 ① 気づきと行動シートすべての患者さんとスタッフが同じスタンスで免疫療法の維持患者自身も参加してセルフチェック ② トリアージマニュアルどんなスタッフが関わっても適正なアセスメントとアクションで ③ 適正使用マニュアルいち早く適正な診断と治療を良質なクオリティーで薬剤師がサポートする体制も要求されそうアセスメント症状マネジメント多角的な評価 Check Points?? 一薬剤師としての今後の課題有害事象への迅速な対応が不在の病院がほとんど Generalist としてやり直し患者の参加そうそううまくいくものではない臨床推論が必要そうプラス薬剤師外来薬薬連携で支援体制の向上も患者を支える薬剤師の工夫ホットラインなど自己免疫疾患との長いお付き合いを考える未開な部分を探索する姿勢アセスメント症状マネジメントより多くのスタッフで対応した方が良いが多様な併用療法多様な有害事象が併発支持療法の適正使用副作用対策免疫チェックポイント阻害薬がん治療の副作用殺細胞性分子標的薬抗がん剤患者の苦痛を緩和するための薬がホルモン剤患者に不利益を与えてはいけない 9

殺細胞性抗癌剤の副作用と発現時期国立がん研究センターがん情報サービスより引用 herapy.html

殺細胞性抗癌剤の副作用と発現時期国立がん研究センターがん情報サービスより引用 herapy.html 広島市立広島市民病院地域がん診療連携拠点病院 (K-net) 平成 30 年 1 月 18 日 ( 木 ) 第 74 回医療者がん研修会新しい免疫チェックポイント阻害剤について免疫チェックポイント阻害薬のすべて Part2 ( 副作用編 ) 腫瘍内科岩本康男殺細胞性抗癌剤の副作用と発現時期国立がん研究センターがん情報サービスより引用 https://ganjoho.jp/public/dia_tre/attention/chemotherapy/about_chemot