男子性分化に必要な因子精巣決定因子 ;SRY 遺伝子原始生殖細胞 ; 卵黄嚢部から生殖提に移動し胚細胞となる Muller 管抑制因子 : セルトリ細胞より分泌され Muller 管 ( 子宮卵管など ) の発生を抑制するテストステロン (T): ライディッヒ細胞より分泌され Wolff

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ことこたかにし
5 years ago
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1 5 月 16 日 ( 土 ) 5 6 限乃木坂スクール #13 エンブリオロジスト必須講座 / 基礎からわかる不妊治療の実際 ( 生殖補助医療胚培養臨床系講座 Ⅰ/ 生殖補助医療胚培養基礎系講座 Ⅰ) 第 4 回岩本晃明先生 ( 国際医療福祉大学大学院 ) 生殖補助医療胚培養分野講義平成 27 年 5 月日男性不妊症ー男性不妊症の原因検査ー国際医療福祉大学病院リプロダクションセンター岩本晃明男性の性分化について知っておこう男性としての性分化男性の染色体 46XY 女性の染色体 46XX すなわち Y 染色体の存在下に内性器外性器の男性化が行われて初めて成立するこの内外性器の発生や分化誘導は男性ホルモンなくして遂げられない胎生期に男性ホルモンが分泌されないと内外性器は女性化してしまう生殖腺の分化生殖原基は中腎と背側腸間膜との間に生殖堤として認められるさらに原始生殖索を形成この生殖索が原始生殖細胞を取り込んで両性的な未分化生殖腺となる精巣の分化生殖索は増殖して未分化生殖腺の髄質に入り融合し精巣索精巣網を形成する 1

男子性分化に必要な因子精巣決定因子 ;SRY 遺伝子原始生殖細胞 ; 卵黄嚢部から生殖提に移動し胚細胞となる Muller 管抑制因子 : セルトリ細胞より分泌され Muller 管 ( 子宮卵管など ) の発生を抑制するテストステロン (T): ライディッヒ細胞より分泌され Wolff 管 ( 精巣上体精嚢 ) の発達を促すジヒドロテストステロン (DHT);T

2 男子性分化に必要な因子精巣決定因子 ;SRY 遺伝子原始生殖細胞 ; 卵黄嚢部から生殖提に移動し胚細胞となる Muller 管抑制因子 : セルトリ細胞より分泌され Muller 管 ( 子宮卵管など ) の発生を抑制するテストステロン (T): ライディッヒ細胞より分泌され Wolff 管 ( 精巣上体精嚢 ) の発達を促すジヒドロテストステロン (DHT);T は泌尿生殖洞外陰などの標的臓器で 5α- 還元酵素の作用で DHT に転換され前立腺陰茎陰嚢の形成を促す内生殖器の分化未分化期の生殖管は両性的であり中腎管である Wolff 管と傍中腎管である Muller 管との双方を有する Wolff 管は精巣上体精管精嚢射精管になる Muller 管は子宮卵管膣の上 1/3 を形成する図説泌尿器科学講座メジカルビューより引用 2

3 テストステロン (ng/dl) 男性ホルモンン ( テストステロン ) 一生涯の分泌パターン A ANNUAL B DAILY C PULSATILE MONTHS 環境ホルモンの影響 hours A B C hours 0 胎児期新生児期思春期成人期老人期 Ewing LL, et al. Int Rev Physiology. 1980;22: 総テストステロンフリー T,Bioavailable T free testosterone + albumin free testosterone 1-2% free testosterone albumin Complex 26-65% bioavailable testosterone free testosterone + SHBG free testosterone SHBG Complex 35-75% Total testosterone T は生物学的活性のあるアンドロゲンではない理想的には f T, bioavailable T の測定が必要 3

4 中エストロゲン年齢血テロン女性更年期加齢による血中男性女性ホルモンの変化男性更年期血中フリーテストス生殖路の解剖 4

5 精巣精巣内の構造精細管内部精子精細管精母細胞精原細胞セルトリ細胞精細管基底膜正常者男子不妊症症例のさまざまな精巣組織像正常乏精子症精細胞成熟停止精細胞欠如セルトリ細胞のみクラインフェルター症候群 5

6 精子形成精子発生模式図無精子症無精子症図 1: 精子の発生図 1: 精無精子症田中温の図を引用不妊症の頻度妊娠希望夫婦の 10~15% が不妊症 24% 半分は男性が原因 41% 24% 不妊症 (WHO 調査 ) 11% 女性のみ男女とも男性のみ不明 6

7 男性不妊診療の一般的な認識これまで不妊は女性の問題とされ現在に至ってもいまだ一般通念として世に憚るものと思われる一方男性不妊は不妊カップルの約半数に認められることは生殖医療従事者の間では常識であるこの一般通念と生殖医療従事者の常識の乖離は男性因子を原因とする不妊に対する生殖医療においてすら女性が主体となって治療を受けている現状から生じているものと思われる本邦では人口あたりの ART を行う生殖医療機関は諸外国に比べて多いのに対し不妊治療に泌尿器科医師が少ない背景から男性因子を正確に評価した上で治療がなされる機会に乏しい推定男性不妊の患者数は? 20 歳から 40 歳の男性の人口は約 1800 万人 2/3 が結婚されるとして 1200 万人のカップル 8-10 カップルに 1 カップルが不妊である不妊の原因が男性因子 = 女性因子の割合従って 60 万人 ~80 万人の男性不妊患者が存在する従って決して少ない患者数ではない 7

8 パートナー年齢分布 50 歳 40 7% 29 歳 20 26% 39 歳 30 67% 歳歳歳造精機能障害の原因 a. 特発性 ( 原因不明 ) 62% b. 精索静脈瘤 30% c. 染色体異常精子形成障害 (Klinefelter 症候群など ) 3% d. 停留精巣 2% e. 内分泌障害 ( コナトトロヒン欠損症男性ホルモン低下症高フロラクチン血症など ) 2% f. 精巣炎 1% g. その他 8

9 男子不妊症の病因造精機能障害 1, % 原因不明 700 (56.1 %) 46.5 % 精索静脈瘤 448 (35.9 %) 29.8 % その他 100 ( 8.0 %) 6.6 % 精路因子 % 性機能障害 ( 射精障害, 勃起障害 ) % ( 平成 10 年度厚生科学分担研究ー白井班ーより ) 男性不妊症の原因を検索するルーチン検査 1. 問診 2. 理学的所見 ; 身長体重長指極長視診 : 顎ひげ腋毛恥毛の状態外性器の発育度触診 : 精巣サイズ精巣上体精管精索静脈瘤前立腺 3. 精液検査 ; 精液量精液濃度精子運動率精子形態 4. 内分泌検査 ; FSH LH T 9

10 類宦官症女性化乳房 10

11 男子不妊症造精機能障害で明らかになっている原因疾患精索静脈瘤精索静脈瘤 ( 第 3 度 ) 11

12 左内精静脈カテーテル左内精静脈コイルカテーテル右大腿静脈左精巣精索静脈瘤発症の解剖学的な位置関係精索静脈瘤の原因の一つ : 解剖学的理由 12

13 無精子症造精機能障害の種類精液中に精子を認めないーーー決して諦めてはいけない乏精子症精液中に精子が 2000 万以下の状態精子無力症精子の運動が悪い状態運動率 50% 未満精子奇形症奇形率が 15% 以上 WHO の基準にもとづいて妊娠は精子側の問題だけでなく卵の性質も重要である高度乏精子症であっても妊娠する精子が沢山あっても妊娠しないこともある無精子症の病態閉塞性無精子症ーー精路通過障害非閉塞性無精子症 Ⅰ 原発性精巣機能低下症 -- 精巣自体の障害 FSH,LH が高値 Ⅱ 続発性精巣機能低下症ーー視床下部下垂体 FSH,LH が低値 13

14 無精子症 : 閉塞性非閉塞性無精子症閉塞性無精子症 ( 精子の通り道が詰まっている ) 原因疾患先天性両側精管欠損症小児期鼠径ヘルニア手術時精管結紮原因不明の精巣上体レベルでの閉塞原因不明の両側精管狭窄両側精巣上体炎精嚢奇形を含む精嚢部射精管狭窄非閉塞性無精子症 ( 精巣そのものにダメージがあって精子が出てこない ) 無精子症の原因 : 非閉塞性無精子症原発性精巣機能不全精巣自体に障害が起こって無精子となる原因不明染色体異常 ; クラインフェルター症候群 (47XXY) 精巣腫瘍悪性腫瘍に対する抗癌剤放射線治療ーー諦めてはいけない! MD-TESE ーー 14

15 無精液症逆行性射精の原因と対策最近増加傾向精液検査時に取れませんでしたとの患者の申告に皆さんはハイ分かりましたと言うだけで良いですマスターベーションにより採精室でストレスで採取出来ない場合あるいは本疾患を疑う原因疾患脊髄損傷後腹膜リンパ節隔清術後糖尿病, メタボ原因不明低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症とは視床下部 - 下垂体系の機能低下に起因する性腺機能障害の総称 Male Hypogonadotropic Hypogonadism 15

16 新生児期の発見率停留精巣 (50% 程度 ) 小陰茎 ( 約 30%) 藤枝憲二 2004 男性不妊症外来約 1% 小児期から成人思春期発来欠如二次性徴の発達遅延ボストン小児病院の思春期遅発症中での MHH は 12%, 高ゴナドトロピン血症 13% Sedlmeyer et al 2002 間脳下垂体機能異常症の診断と治療の手引き (2001) 16

17 視床下部ー下垂体ー性腺軸による精巣機能のホルモン調節視床下部下垂体精巣低アンドロゲン血症の鑑別診断鑑別疾患 T FSH LH 原発性性腺機能低下症低下 / 正常上昇上昇続発性性腺機能低下症低下低下低下 LH 単独欠損症低下正常低下 FSH 単独欠損症低下 / 正常低下正常 17

18 低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症の診断臨床所見思春期前の発症では二次性徴の欠如外性器の発育不全成人期以降では不妊症性欲低下勃起障害腋毛陰毛の減少外性器発育不全検査所見血中ゴナドトロピンが FSH,LH 1.0mIU/ml 未満テストステロンが 1.0ng/ml ゴナドトロピン分泌刺激試験で低反応 ( ただし視床下部性では正常反応を示すことがある ) hcg 負荷試験にて性ホルモン分泌反応がある MHH の病因 -1 先天性 : 視床下部性 ; 特発性 MHH Kallmann 症候群 Pradaer-Willi 症候群 Laurence-Moon-Biedl 症候群下垂体性 ; ゴナドトロピン欠損症 LH 単独欠損症 (fertile eunuch) FSH 単独欠損症汎下垂体機能低下性小人症 18

19 後天性視床下部下垂体 ; MHH の病因 -2 下垂体腺腫頭蓋咽頭腫松果体腫 empty sella 外傷放射線手術後 ; 薬剤性脳外傷後放射線治療後脳腫瘍術後高プロラクチン血症男性不妊症の原因を検索するルーチン検査 1. 問診 2. 理学的所見 ; 身長体重長指極長視診 : 顎ひげ腋毛恥毛の状態外性器の発育度触診 : 精巣サイズ精巣上体精管精索静脈瘤前立腺 3. 精液検査 ; 精液量精液濃度精子運動率精子形態 4. 内分泌検査 ; FSH LH T 19

20 精液検査標準化の必要性 Evidence Based Medicine (EBM) の考え方に即した生殖医療の場であるいは男性生殖機能の疫学研究において精液検査法のより高度な標準化が求められているその要求に応えるべく精液検査標準化ガイドラインワーキンググループは平成 15 年 7 月に WHO マニュアルに準拠した精液検査標準化ガイドラインを刊行した発刊から 2 年を経て今回ガイドラインの普及状況ならびに精液検査標準化への寄与についてアンケート調査を実施したのでその結果を報告する同一人における精子数の変動 Sperm density (10 6 /ml) weeks (WHOマニュアル 1999) 20

21 若年男性の精子濃度 4 回の測定における個人内変動精子濃度の差最高値ー最低値 ( 10 6 /ml) 例数 % < > 合計年 4 回の精液検査における個人内変動値最低精子濃度と最高精子濃度の分布最低精子濃度 n 最高精子濃度 ( 10 6 /ml) ( 10 6 /ml) < < < < 合計

精子濃度の個人内個人間の変動若年者ボランティア 45 名の 1 年間 12 回の検査 250 精子濃度 (mill.

22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45

禁欲期間 ( 時間 ) 禁欲期間によって 3 群に分けて比較した精子濃度平均値各群の精子濃度平均値 ±SD は禁欲期間 100 時間未満

22 精子濃度の個人内個人間の変動若年者ボランティア 45 名の 1 年間 12 回の検査 250 精子濃度 (mill./ml) 若年対象者禁欲期間と精子濃度との関係 200 精子濃度平均値 ( 10 6 ) < >200 禁欲期間 ( 時間 ) 禁欲期間によって 3 群に分けて比較した精子濃度平均値各群の精子濃度平均値 ±SD は禁欲期間 100 時間未満 :80± /ml 100 時間以上 200 時間未満 :123± /ml 200 時間以上 :168± /ml すべての群間に有意差があった (P<0.01) 22

23 精子濃度 (X10 6 /ml) 妊婦のパートナーの精子濃度ー川崎 / 横浜とヨーロッパ 4 都市の比較ー 0 川崎 / 横浜コヘンハーケンパリエジンバラツルク例数禁欲期間 ( 時間 ) 比較のための調整後の精子濃度ー川崎 / 横浜とヨーロッパ 4 都市の比較ー 140 精子濃度の相対値. (%) Kawasaki Copenhagen Paris Edinburgh Turku 23

24 禁欲期間と精子濃度との国際比較ーヨーロッパ男性と日本人男性の相違 - Abstinence period (mean/median) Copenhagen: 81/64 h Turku: 109/70 h Edinburgh: 156/82 h Paris: 157/96 h Japan*: 208/134 h (*Kawasaki-Yokohama) 精液検査結果の変動要因精液検査法に関する因子精液採取法精液を採取する季節や気温精液検査手技禁欲期間検査担当者の個人間個人内変動 etc. 対象者の属性に関する因子人種年齢職業薬物使用病歴健康状態喫煙飲酒の習慣ストレスの有無 etc. 条件の統一化 ( 精子濃度の評価を例に ) 検査器具精液の液化希釈血球計算盤への滴下量算定法算定回数統計処理 etc. 方法の標準化 Quality control (QC) 24

25 精液検査標準化ガイドライン監修編集発行日本泌尿器科学会精液検査標準化ガイドライン作成ワーキンググループ金原出版株式会社精液検査標準化ガイドライン骨子 1. 他施設との治療成績を比較するために QC が必須である 2.CASA による自動化が望まれるが現段階ではまだ問題がある 3. 目視法は訓練に多少時間を要すが不変で精度が高い 4. 精液検査トレーニング用の CD-ROM は QC のために大いに利用して頂きたい 25

26 同一人における精子数の変動 Sperm density (10 6 /ml) weeks (WHOマニュアル 1999) 若年男性の精子濃度 4 回の測定における個人内変動精子濃度の差最高値ー最低値 ( 10 6 /ml) 例数 % < > 合計

27 1 年 4 回の精液検査における個人内変動値最低精子濃度と最高精子濃度の分布最低精子濃度 n 最高精子濃度 ( 10 6 /ml) ( 10 6 /ml) < < < < 合計容量液量測定法精液量測定の標準化 - メモリの付いた容器を使用する - 容器から精液をシリンジあるいは目盛り付きピペットで吸引し測定する精液が容器の壁に付着し正確度に欠ける重量測定法 ( 推奨 ) 精液容器の重量を風袋として差し引いておいて精液の入った容器を上皿天秤に載せて重量を測定する 1.0g=1.0ml 容量と重量の比較 :1ml= ( 平均 1.005)g (n=18) 精液容器の平均値 :21.122±0.015g (n=20) 27

28 重量測定法容量測定法精子濃度測定の精度管理各施設の測定値平均偏差の推移標準値に対する平均偏差トレーニング回数施設 A 施設 B 施設 C 施設 D 施設 E 28

29 精子濃度測定の精度管理同施設の技師間における測定値平均偏差 6 標準値に対する平均偏差測定回技師 A 技師 B 技師 C 技師 D 精子濃度の測定機器血球計算板 (Bürker Türk 型, 改良型 Neubauer) WHO マニュアルの推奨品である検鏡法としては Makler chamber より正確測定法としては煩雑であるがトレーニングによりデータが安定する訓練を受けた検者が血球計算板で測定した値は他施設とのデータ比較が可能なので疫学的調査などの研究目的での使用に適している 29

30 精液サンプルの状態と測定結果の変動精子濃度汚 / 精子以外の粒子が多い 5 6 CV (%) QC サンプル番号精子濃度の測定機器 Makler chamber 簡便希釈せず原液で測定可能運動率も同時測定可能しかし運動率が高く出るヒト精子の振幅は 10μm 以上なので運動率測定には不適である試料が流れない深さ 20 μm 程度のものを使用すべきである精子数測定に使わない正確な値を測定するための器具ではないので施設によるデータの比較目的には適さない 30

精子濃度の検量線を作成し直線性が得られる範囲内の希釈が必要である Chamber の間隙が狭い (10-20μ)

31 精子濃度の測定機器精子自動分析装置 (CASA) 機種間で同一検体でもデータが相違する精液中の精子以外の細胞や粒子等との識別が困難精子濃度 20-50X10 6 /ml の範囲では比較的信頼性がある精子濃度の検量線を作成し直線性が得られる範囲内の希釈が必要である Chamber の間隙が狭い (10-20μ) と精子濃度にバラツキがでる将来的には自動化すべきで高精度の機器の開発が望まれる 20 倍希釈精子の標準画像例過少適正過多 /ml /ml /ml 31

32 精子濃度測定の精度を上げるための検体取り扱い上のキーポイント精液の不均一性を除外するために充分な液化が必要そのために精液をシリンジでピペッティングし均一化をはかる精液の希釈に注意希釈混合する時ミキシングのために Votex mixer を使用してもよい ( 精子濃度測定時のみ ) 精子濃度測定法の標準化ー検鏡法 - CD-ROM 画像にて検者のトレーニングを行う 1. 適当な濃度に希釈不動化した精液を血球計算盤に載せその顕微鏡画像をCD-ROMに取り込む 2. 検者はCD-ROM 画像の精子濃度を測定し測定値が標準値の10% 以内に収まるように訓練する 32

33 精子運動率 Makler chamber を用いて精子濃度測定と同時に運動率を測定するのは好ましくない均一化した精液 10μl をスライドグラスに載せ 22 22mm のカバーグラスをのせて観察する測定するスライドは 37 のウォームプレート上で保温する格子を付した顕微鏡モニター上の画面で測定する数える精子の数が 200 個以上になるように測定する視野の数 (4-6) を調整する前進運動する A,B をまず分類し後に C,D の精子を分類する 3 回測定しその平均値から運動率を算出する精子運動率測定の標準化 CASA による運動率測定の自動化に向けて 1. 精子濃縮後 swim down 法を用いて運動率 100% に近い精子懸濁液を調整した 2. その半量を 50 に加熱不動化し運動率 0% 分画とした 3. 上記分画を混合し約 0,25,50,75,100% となるよう運動精子懸濁液 4X10 6 /ml を調整しビデオに取り込んだ 4. ビデオの画像を 5 施設で測定した結果同一あるいは異なった機種での測定結果はバラツキが大きいことが判明した 33

34 精子運動率測定のための試作標準画像ー 5 施設による測定結果の比較ー (%) 100 測定値 %Motility (%) 100 測定値 A+B C-MEN C-MEN HTM-IVOS HTM-IVOS HTM-S CellSoft (%) 理論値理論値 (%) 協力施設札幌医科大学横浜市立大学東邦大学大阪大学新規精子運動解析装置の開発 34

35 精子形態評価の標準化スメアー作成法 ; クリーンなスライドグラスに新鮮精液を精子濃度に応じて 5-20μl 滴下しスメアーを作る染色法 ;WHO マニュアルではパパ二コロー染色が推奨しかし煩雑で手間がかかるため Diff- Quik も推奨される精子形態の分類法は Kruger らの strict criteria によるが精子正常形態率で表す精子形態異常の例 ( パパニコロー染色 ) Normal Amorphous Tapered Coiled Bent neck Cytoplasmic droplet Small No acrosome 35

精液検査標準化ガイドラインにおける精液検査の手順概要説明精液採取精液量の測定精液の液化採取場所搬送法禁欲期間 2-7 日

0ml 37 15-60 分シリンジで吸入排出精子形態評価スライドグラスの洗浄塗沫表本の作成法染色法観察用形態分類

精子濃度の測定適当な倍率に希釈不動化し血球計算版を使って算定精子運動率の測定スライドグラスに 10μl 400 倍で検鏡

36 精液検査標準化ガイドラインにおける精液検査の手順概要説明精液採取精液量の測定精液の液化採取場所搬送法禁欲期間 2-7 日広口容器にマスターベーションで採取重量法 1.0g=1.0ml 分シリンジで吸入排出精子形態評価スライドグラスの洗浄塗沫表本の作成法染色法観察用形態分類正常形態率算定法 etc. 精子濃度の測定適当な倍率に希釈不動化し血球計算版を使って算定精子運動率の測定スライドグラスに 10μl 400 倍で検鏡 CD-ROM 画像によるトレーニング男性不妊症の原因を検索するルーチン検査 1. 問診 2. 理学的所見 ; 身長体重長指極長視診 : 顎ひげ腋毛恥毛の状態外性器の発育度触診 : 精巣サイズ精巣上体精管精索静脈瘤前立腺 3. 精液検査 ; 精液量精液濃度精子運動率精子形態 4. 内分泌検査 ; FSH LH T 36

37 内分泌疾患の検査ホルモン欠乏症とホルモン過剰症分泌されたホルモンは標的細胞に到達して特異的な受容体を介して作用し情報を伝達する主として男性不妊症に関わるのは下垂体前葉機能低下症 ;FSH,LH, テストステロンの測定プロラクチンは後葉から分泌性機能と関連視床下部ー下垂体ー性腺軸による精巣機能のホルモン調節視床下部下垂体精巣 37

38 診断確定のための検査下垂体前葉ホルモン分泌刺激試験 : 負荷試験下垂体 MRI 下垂体前葉負荷試験下垂体前葉機能低下症が疑われる場合には下記の検査を行い分泌能が十分であるかどうかを診断する LH,FSH 値が低下していた場合には下垂体を直接刺激する薬剤 LHRH 液を静注する手順まず前採血 LHRH 液 100μl を静注注射後 15 分 30 分 60 分 90 分 120 分と採血する 38

39 下垂体前葉機能負荷試験結果判定 LHRH 単回負荷による対するLH,FSHの反応下垂体性無 ~ 低反応視床下部性無 ~ 低反応この場合にはLHRH 連続負荷試験下垂体性反応の改善は軽度視床下部性多くは反応正常化内分泌ホルモンの測定結果からの鑑別診断病態 FSH LH Testosterone Prolactin 正常者正常正常正常正常 Hypo/Hypo 低値低値低値正常造精機能障害高値 / 正常正常正常正常 Hyper/Hypo 高値高値正常 / 低値正常プロラクチン産生腫瘍正常 / 低値正常 / 低値低値高値 39

40 Historogical evaluation by Johsen s Score 40

41 精巣生検において精子が観察された非閉塞性無精子症の組織像右側本症例の精巣組織所見様々なタイプの精細管が混在しており両側ともごく一部分のみに精子がある精細管が存在していた JS 精細管径 (? m) 基底膜 (? m) L R 基底膜が軽度に肥厚 sertoli cell only JS: 2 精細管径 : 97?m 基底膜 : 9?m 基底膜が著しく肥厚 sertoli cell only JS: 2 精細管径 : 83?m 基底膜 : 22?m 基底膜が薄い full spermatogenesis JS: 9 精細管径 :146?m 基底膜 : 6?m 41

Microsoft PowerPoint - 栃木男女参画センター1月28日スライド最終版

Microsoft PowerPoint - 栃木男女参画センター1月28日スライド最終版栃木県男女共同参画センター事業平成 30 年 1 月 28 日男性不妊診療の一般的な認識 -1 不妊の原因は男性側にもある診断治療方法もある学ぼう不妊症を! 男性諸君愛するパートナーのために進んで受診を!! 山王病院リプロダクションセンター男性不妊部門岩本晃明これまで不妊は女性の問題とされ現在に至ってもいまだ一般通念として世に憚るものと思われる一方男性不妊は不妊カップルの約半数に認められることは男性不妊医療従事者の間では常識である