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とらふみありたけ
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1 PMDA が実施する GMP 適合性調査について独立行政法人医薬品医療機器総合機構機構品質管理部長新見裕一 2009 年 6 月 23 日 CPhI China

2 講演内容について 1. 品質管理部及び GMP 関連業務の概要 2.GMP 適合性調査業務 3. 品質管理部による GMP 調査実績 4. 海外実地調査実施上の留意点 5.PMDA のホームページの紹介 2

3 1. 品質管理部及び GMP 関連業務の概要 3

4 長監事監事 PMDA の組織 ( 年 4 月現在 ) 総務部財務管理部企画調整務管部組織運営マネシメント役部レキュラトリーサイエンス推進部国際部救済管理役健康被害救済部理事 ( 技監 ) 審査センター長事審査センタ長理上席審議役審査業務部審査マネジメント部新薬審査第一部 ~ 第五部生物系審査第一部第二部第二部申請の受付審議役一般薬等審査部医療機器審査部理事信頼性保証部理事安全管理監安全部品質管理部 GMP 調査 4

5 PMDA の GMP/QMS 調査体制の強化 GMP/QMS 調査担当者の継続的増員公募により職員嘱託の採用 ( 民間企業出身者の受入れ在宅勤務の活用 ) 2004 年 4 月 6 名 2005 年 4 月 18 名 2006 年 4 月 26 名 2007 年 4 月 30 名 2008 年 4 月 37 名 2009 年 4 月現在 40 名 5

6 GMP 関連の申請窓口 GMP 適合性調査申請 GMP 調査主体 (PMDA 都道府県) ( 日本国内の ) 製造業の許可に係る ( 構造設備 ) 調査申請都道府県 ( 大臣許可関連申請は都道府県を経由して厚生局 PMDAへ ): 許可申請と同時外国製造業者の認定に係る ( 構造設備 ) 調査申請 PMDA: 認定申請と同時 * 総合機構の申請窓口は審査業務部へ 6

7 PMDA における GMP 関連調査業務 ( 医薬品 ) GMP 適合性調査業務 ( 承認要件調査 ) 法第 14 条第 6 項 :GMP 基準への適合性調査輸出用医薬品に対する GMP 適合性調査業務法第 80 条第 1 項 :GMP 基準への適合性調査構造設備適合性調査業務 ( 許可要件調査 ) 法第 13 条第 5 項 : 薬局等構造設備規則への適合性調査海外製造所認定に係る調査業務 ( 認定要件調査 ) 法第 13 条の3 第 3 項 : 薬局等構造設備規則への適合性調査その他の調査業務 ( 立入検査等 ) 法第 69 条の2 第 1 項 : 製造業者等に対する立入検査等法第 75 条の2 第 3 項 : 外国特例承認取得者に対する立入検査等法第 75 条の 4 第 3 項 : 外国製造業者に対する立入検査等 7

8 2.GMP 適合性調査業務新薬事法に基づく承認要件調査輸出届出に伴う適合性調査 8

9 GMP の位置づけ ( 旧 ):~2005 年 3 月 ( 新 ):2005 年 4 月 ~ * 製造業者と製造販売業者との分離製造 ( 輸入販売 ) 業者製造販売業者許可 ( 品目毎 ) 要件構造設備( ハード ) GMP( ソフト ) 申請者の欠格事項非該当承認 ( 品目毎 ) 要件品質有効性安全性 * 承認は許可を得るための前提条件製造業者許可 ( 区分毎 ) 要件 ( 海外は製造所の認定要件 ) 構造設備( 基本的ハード ) 申請者の欠格事項非該当 GMPを遵守許可 ( 種類毎 ) 要件 GQP( 品質管理基準 ) GVP( 市販後安全管理基準 ) 申請者の欠格事項非該当承認 ( 品目毎 ) 要件品質有効性安全性申請者が製造販売業の許可を取得製造所が GMP( ソフト +ハード ) に適合 9

10 PMDA で行う GMP 適合性調査 ( 医薬品 ) 以下の品目の製造に関する施設新医薬品 (2007 年 4 月 ~ 都道府県総合機構 ) (* 再審査結果が出るまでの新医薬品 ) 生物学的製剤検定医薬品放射性医薬品遺伝子組換え技術応用医薬品細胞培養技術応用医薬品特定生物由来製品細胞組織医薬品海外のGMP 対象施設 (2007 年 4 月 ~ 新規 ) 10

11 GMP/QMS 調査と調査権者国内製造所海外製造所医新医薬品生物学的製剤 PMDA PMDA 放射性医薬品等薬その他の医薬品都道府県 PMDA 品医新医療機器細胞組織医 PMDA PMDA 療機器クラスⅣ 療クラスⅢ クラスⅡ( 認証都道府県 PMDA 機基準の無いもの ) 器クラスⅡ( 認証基準の登録認証登録認証有るもの ) 機関機関機関 11

12 PMDA における GMP 実地調査の流れ申請者 ( 製造販売業者 ) PMDA GMP 適合性調査申請 ( 申請受付 ) 審査業務部日程調整品質管理部 (GMP 調査担当 ) / 調査通知製造販売業者 GMP 調査指摘事項製造販売改善報告等業者製造業者等 GMP 適合性調査結果通知書適合性調査結果報告書 ( 写 )+ 適合性調査結果通知書 ( 写 ) 適合性調査結製造販売業者果通知書 ( 写 ) 承認権者製造販売業許可権者 ( 国 or 都道府県 ) ( 都道府県 ) 12

13 留意点 GMP 適合性調査申請の時期承認申請日に審査の標準的事務処理期間を加算した日の6ヶ月前 ( 審査の標準的事務処理期間が 6 ヶ月未満の場合承認申請と同時に申請 ) 標準的事務処理期間が6ヶ月未満の場合事前に PMDA 品質管理部まで調査予定等につき相談すること特に優先審査等の対象となっている新医薬品 GMP 適合性調査申請書承認 ( 一変 ) 申請の場合 GMP 調査申請は施設ごと品目ごとに作成更新の場合は施設ごとに作成更新時の適合性調査申請書更新時には当該製造所にて製造している全ての品目の適合性調査を同時に申請することが望ましい 13

14 実地調査あるいは書面調査判断に係わる基本的考え方製造所に係る各種リスク等を総合考慮して優先順位の高いものを実地調査実地調査の優先順位 = 製品リスク + 工程リスク + カントリーリスク +α α : 過去の調査履歴等に基づくコーポレートリスク等リスク製品リスク工程リスクカントリーリスク包装表示保管工程低一般用医薬品試験検査一般後発無菌後発一般製造工程一般新薬無菌新薬無菌製造工程放射性高バイオバイオ ( 原液製造工程 ) MRA 対象国 MOU 対象国米国 PIC/S 加盟国上記以外の国 14

15 リスク評価に基づく実地調査施設の選定リスク評価製品 ( 品目 ) 種類製造工程剤形海外規制当局の調査履歴過去の GMP 不適合過去の回収実績 PMDAの調査実績の有無製造所情報その他書面調査実地調査データの蓄積 6 つのサブシステム * の評価により製造所全体の評価を実施 * 管理監督構造設備製品原料資材保管等製造包装表示試験検査 15

16 書面調査の対象となる海外製造所 MRA 及び MOU について MRA (Mutual Recognition Agreement: 相互承認協定 ) 日 EU 相互承認協定に基づく GMP 証明書の提出により原則として書面調査無菌医薬品バイオ関連医薬品を除く医薬品 ( 製剤 ) が対象 ( 無菌医薬品及びバイオ関連医薬品にも拡大する動きあり ) ( 注 ) 原薬は MRA の対象外 MOU (Memorandum of Understanding: 覚書 ) 査察協力の覚書交換 GMP 証明書の提出により原則として書面調査対象国: ドイツスウェーデンスイスオーストラリア 16

17 3. 品質管理部による GMP 調査実績 17

18 平成 20 事業年度における新薬事法に基づく GMP/QMS 調査申請に係る処理件数 19 年度からの繰り越し申請取調査処理数下げ実地調査書面調査国内海外小計計調査中のもの医薬品 ( 体外診断用医薬品を除く ) 体外診断用医薬品医薬部外品医療機器計

19 GMP/QMS 調査の申請件数及び処理件数総申請件数医薬品 GMP 申請件数総処理件数医薬品 GMP 処理件数年度 18 年度 19 年度 20 年度 19

20 件数海外実地調査国内実地調査医薬品 GMP の実地調査処理件数年度 18 年度 19 年度 20 年度 20

21 改正薬事法に基づくGMP/QMS 調査の事務処理期間実績平成 17 年度平成 18 年度平成 19 年度平成 20 年度総期間 ( 中央値 ) 機構側期間 ( 中央値 ) 総期間 ( 中央値 ) 機構側期間 ( 中央値 ) 総期間 ( 中央値 ) 機構側期間 ( 中央値 ) 総期間 ( 中央値 ) 機構側期間 ( 中央値 ) 医薬品 ( 体外診断用医薬品を除く ) 体外診断用医薬品 78 日 59.5 日 161 日 117 日 170 日 111 日 155 日 100 日 101 日 101 日 149 日 100 日 158 日 88 日 117 日 46 日医薬部外品日 72 日日 29 日医療機器 131 日 104 日 161 日 110 日 157 日 88 日 131 日 59 日 21

22 海外製造所に対する実地調査の実績 (1) 平成 17 年 4 月から海外製造所に対する GMP/QMS 実地調査を開始した ( 実際には平成 17 年 10 月から調査開始 ) 平成 21 年 3 月までに 255 施設に対して実施内訳としては医薬品 194 施設医療機器 61 施設 ( 注 ) 内数として薬事法第 75 条の 4 に基づく立入検査 ( 特別調査 ) 医薬品 12 施設及び医療機器 3 施設を含む 22

23 海外製造所に対する実地調査の実績 (2) 調査対象施設の所在地の分布 ( 平成 17 年度 ~20 年度 ) 欧州北米中南米アジアその他計医薬品医療機器計 93 (36%) 112 (44%) 5 (2%) 44 (17%) 1 (0%) 255 (100%) 23

24 1 カナハマ1 海外製造所に対する実地調査の実績 (3) アカルバナゼダ国メン1 16 ( 平成 17 年度 20 年度 ) ( 平成 17 年度 ~20 年度 ) シンガイ南ンドアポフ韓韓国シリ台ア国湾アシンガインド南アネフリカ1 ハカマ1 フランスフランス 1217 施設施設チフランス12 施設 1 アイルラント 10 1 テンマテンマークテンマーク 5 5テンマテンマーク 7 アイルラント 5英国 6 中中ドマ14 1 イイン国ンル5 6 ポード2 ネール2 シキシンバコ2 1 英国英国 55オランタ 5 米国 54 施設スヘイン4 オランタ 4 米国 54 施設オランタ 4 うちフエルトリコ米国 69 施設ヘルキー 4 ダ7 施設スヘインスヘインオーストリア 3 3 うちフエルトリコ 9 施設ヘルキートイツ 2 3 スイス2 イタリア 2 スロヘニア2 オーストリア 1 スイススイス1 オーストリア1 フィンラント 1 フィンラント 1 フィンラント 1 スウェーテン1 医薬品国別実地調査施設数 ( 計 194 施設 ) ルーマニア1 3 24

25 海外製造所に対する実地調査の実績 (4) 海外医薬品製造所地域別実地調査施設数施設数 90 アフリカ 80 アジア 70 中南米北米 60 ヨーロッパ年度 18 年度 19 年度 20 年度 25

26 海外製造所に対する実地調査の実績 (5) 医薬品の調査対象施設の種類 ( 平成 17 年度 ~20 年度 ) 施設の種類欧州北米中南米アジアその他計無菌医薬品生物製剤製造固形製剤製造原薬製造 ( 化成品 ) 包装表示保管施設試験検査施設計

27 平成 18~20 年度医療用後発品の承認申請に係る海外 GMP 調査の内訳区分件数地域件数製剤包装表示 ( 無菌 ) 保管 1% 9% 製剤 ( 一般 ) 7% 原薬製剤 ( 一般 ) 原薬 83% 製剤 ( 無菌 ) 包装表示保管平成 18~20 年度に医療用後発品の海外 GMP 調査申請があったもののうち審査が進み調査結果を出したものは232 件うち 83% の 191 件は原薬の調査申請欧州 64 原薬 191 アジア 119 製剤 ( 一般 ) 製剤 ( 無菌 ) 包装表示保管米州 8 17 欧州 7 アジア 9 南米 1 21 欧州 17 アジア 4 3 欧州 3 27

28 平成 18~20 年度に承認された後発品を製造している製造所の国別調査申請件数件 50 数原薬 45 製剤 ( 一般 ) 韓国インド中国韓国インド中国イタリアイスラエルイタリアイスラエル等から原薬を中心に等から原薬を中心に輸入される輸入される製剤 ( 無菌 ) 包装表示保管イタリア 22 2 ドイツ 19 スペイン 10 スイス 9 オーストリア 6 チェコ 5 ハンガリー 5 スロベニア 4 ルーマニア 2 英国 2 スウェーデン 2 フィンランド 1 オランダ 1 フランス 1 韓国 49 インド 39 中国 23 イスラエル 17 トルコ 2 台湾 2 米国 5 メキシコ 3 アルゼンチン 1 28 欧州アジア米州

29 4. 海外実地調査実施上の留意点 29

30 海外実地調査実施上の留意点 (1) 海外の製造所においては日本の GMP 省令で要求されている製品標準書や製造管理基準書などの文書として無い場合があるかもしれませんがこれらの文書に相当するドキュメントのリストを事前に用意していただきたいまた GQP 省令に基づく製造販売業者と現地製造業者との取り決め事項が確認できる書面の準備もお願いします 30

31 海外実地調査実施上の留意点実 (2) 1 原則国内製造所と同等の調査を実施 2 予め製造業者へ日本の GMP 省令の情報を提供 3 適切な通訳を必要な人数確保 4 日本のGMP 省令で要求される製品標準書基準書手順書に該当する文書の準備 5 日本のGQP 省令に基づく製造販売業者と製造業者との取り決め事項が確認できる書面の準備 6 調査事項に応じて回答できる担当者の確保 ( 調査先の製造所で目的の調査が完了できる体制 ) 7 必要に応じて資料の翻訳 8 効率的な調査日程の作成 31

32 海外実地調査の指摘事項の例示 (1) 製造販売業者と海外製造業者との間の取決め GQP 省令第 7 条に基づく取決め事項に関する文書が外国製造業者側で確認できなかった ( 参考 )GMP 課長通知 ( 平成 17 年 3 月 30 日薬食監麻発第号 ) 第 3 章第 3 逐条解説 7. 第 7 条 ( 製品標準書関係 ) (4) シ. 製造販売業者との取決めの内容が分かる書類( 例えば取決めのために交わした契約書の写し ) 32

33 海外実地調査の指摘事項の例示 (2) 実際の製造条件と承認書あるいは軽微変更届の記載内容との齟齬承認書等に記載されている内容と実際の製造条件とが異なっていた乾燥工程における給気温度や水分含量規格が承認書等と齟齬があるので是正すること原薬の規格及び試験方法の定量法の含量規格が異なるので是正すること承認書の製造方法欄に海外製造業者の知らない事項があったので是正すること 33

34 海外実地調査の指摘事項の例示 (3) 生物由来医薬品の取扱い生物由来原料基準の遵守あるいはGMP 省令に基づく文書及び記録の保存期間の遵守について確認できなかった細胞培養に用いるウシ血清購入先での記録の保存期間は製品の有効期間に 10 年を加算した期間保管するように対応することブタトリプシンについて生物由来原料基準に対応する情報を入手すること 34

35 PMDA による GMP 調査スタンス PMDAのミッションであるより有効でより安全な医薬品をより早く患者に届けるより早く患者に届けること医薬品と医療そのもののベネフィットの最大化リスクの最小化コストの最適化の 3つのバランスがキーワードとして調査を実施しています 35

36 外国製造業者の皆様へのお願い医薬品等の製造販売承認を取得後 5 年毎に GMP 適合性更新調査を受ける必要がある最も遅い事例でも 2010 年 3 月までに更新調査を受ける必要がある遅くとも 2009 年 9 月までに適合性調査更新申請を行うことが可能なように申請者 ( 製造販売業者 ) に必要な協力をお願いしたい 36

37 5.PMDA のホームページの紹介 37

38 GQP 省令 ( 英文 ) GMP 省令 ( 英文 ) QMS 省令 ( 英文 ) 構造設備規則 ( 英文 ) 38

39 外国製造業者に対する GMP 適合性調査の解説 ( 日本文 ) 39

40 外国製造業者に対する GMP 適合性調査の解説 ( 英文 ) 40

41 ご清聴ありがとうございました独立行政法人医薬品医療機器総合機構 TEL; FAX; 品質管理部 Home page; 41

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