座談会記録集 Sofitel Berlin Kurfürstendamm( ドイツベルリン ) 2016 年 6 月 21 日 ( 火 ) 座談会進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望 L-dopaの長期使用が招く運動合併症はパーキンソン病 (PD) 患者のQOL 低下や介護者の負担増加に

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かずまさいなくら
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1 提供 : アッヴィ合同会社 PP 年 11 月

また今後どのように取り組むべきかについて議論いただいた司会服部信孝先生順天堂大学医学部脳神経内科教授 Discussants Angelo Antonini 先生村田美穂先生武田篤先生 Parkinson and Movement

2 座談会記録集 Sofitel Berlin Kurfürstendamm( ドイツベルリン ) 2016 年 6 月 21 日 ( 火 ) 座談会進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望 L-dopaの長期使用が招く運動合併症はパーキンソン病 (PD) 患者のQOL 低下や介護者の負担増加につながり長年の課題となっている今回は欧州と日本から 4 人の先生をお招きし運動合併症が生じるメカニズムについて改めて解説いただくとともに現在どのような治療が行われているかまた今後どのように取り組むべきかについて議論いただいた司会服部信孝先生順天堂大学医学部脳神経内科教授 Discussants Angelo Antonini 先生村田美穂先生武田篤先生 Parkinson and Movement Disorders Unit, IRCCS Hospital San Camillo, Venice, Italy 国立精神神経医療研究センター病院病院長国立病院機構仙台西多賀病院院長記載の薬剤の使用にあたっては製品添付文書をご参照ください

持続的ドパミン刺激 (Continuous dopaminergic stimulation:cds) はなぜ必要か進行期 PD における運動合併症発症のしくみ服部パーキンソン病 (PD) の罹病期間は長い人では 20 年 30 年となります疾患の進行と L-dopa 療法の長期化に伴い wearing-off 現象やon-off 現象

ドパ脱炭酸酵素阻害薬 (DCI) カルビドパとの配合薬として用いられるほかカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT) 阻害薬やモノアミン酸化酵素 (MAO)-B 阻害薬とよく併用されています初期治療薬の選択は患者背景によって変わってきますがいずれにしても経過とともに中心になってくるのは L-dopaです武田そうですね L-dopaはPD 治療に劇的な変化をもたらしました

3 持続的ドパミン刺激 (Continuous dopaminergic stimulation:cds) はなぜ必要か進行期 PD における運動合併症発症のしくみ服部パーキンソン病 (PD) の罹病期間は長い人では 20 年 30 年となります疾患の進行と L-dopa 療法の長期化に伴い wearing-off 現象やon-off 現象服部信孝先生ジスキネジアといった運動合併症が生じてくることは依然として大きな課題です今回は運動合併症をいかに抑制するかという観点から進行期 PD 治療について考えてみたいと思います PDの運動症状の治療には L-dopa ドパミンアゴニスト (DA) といったドパミン作動性薬剤のほか抗コリン薬アマンタジンなどの非ドパミン作動性薬剤が使われますまた L-dopaはドパ脱炭酸酵素阻害薬 (DCI) カルビドパとの配合薬として用いられるほかカテコール-O-メチル基転移酵素 (COMT) 阻害薬やモノアミン酸化酵素 (MAO)-B 阻害薬とよく併用されています初期治療薬の選択は患者背景によって変わってきますがいずれにしても経過とともに中心になってくるのは L-dopaです武田そうですね L-dopaはPD 治療に劇的な変化をもたらしました L-dopaを用いた治療により PD 患者の障害や死亡率が減少し独立して日常生活や就業を享受できる期間が増えていますドパミン活性は正常な状態ではドパミンの持続的 (tonic) な分泌と一過性 (phasic) の分泌により高レベルとなっています ( 図 1a) 一方 PD 患者では黒質のドパミン作動性ニューロンが変性脱落しているため線条体と視床下核においてシナプス前ドパミンが減少し正味のドパミン量つまり持続的 (tonic) な分泌と一過性 (phasic) の分泌の合計量が低下しています ( 図 1b) ドパミン補充療法は主にこの持続的 (tonic) なドパミン活動を底上げすることにより正味ドパミン量の変動を生理学的範囲内に戻し症状を抑えていると推測されています ( 図 1c) 1) が L-dopaは代謝されたドパミンの一部がシナプス前神経終末に貯蔵されるため一過性 (phasic) ドパミン分泌の低下も補っている可能性があります村田しかし L-dopaには半減期が短いという大きな問題もあります我々が入院患者に対してルーチンで実施しているL-dopa testではこの薬剤の半減期が 1 時間程度でその血行動態に伴って PD 症状が変化していることが示されています武田また L-dopa の長期的な投与によって wearingoff 現象やジスキネジアなどの運動合併症が生じてくることは避けられません進行期 PD 患者における運動症状の日内変動は日常生活動作の障害とその発現の予測不能性により患者および介護者の QOLを大きく損ないます図 1 ドパミン β 振動および運動機能の関係 a 低 β 正常 b 低 β 未治療 PD 生理学的範囲一過性の DA 放出生理学的範囲持続的な DA 放出一過性の DA 放出持続的な DA 放出高 β 高 β c 低 β 治療後の PD 大脳基底核におけるドパミン活動と β 波との関係を示すモデル生理学的範囲一過性の DA 放出 L-dopa またはドパミンアゴニスト持続的な DA 放出高 β Jenkinson N, et al. Trends Neurosci. 2011; 34: 記載の薬剤の使用にあたっては製品添付文書をご参照ください

進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社運動合併症自体が障害ですがそれがいつ現れるかが分からなければ 1 日の行動計画を立てることもできず不安はより一層増大します服部なぜ L-dopa 療法の長期化や用量増加によって運動合併症が生じるのかと言えば L-dopa の臨床効果が得られる濃度の閾値が徐々に上がり off 時間が増えるとともに L-dopa

ドパミン受容体への持続的刺激 (continuous dopaminergic stimulation:cds) という概念です村田動物実験では CDSがパルス性刺激と比べて低濃度で運動症状を改善できジスキネジアのリスクも抑制したと報告されています ( 図 3) 3) PD 治療においてドパミン受容体のパルス性刺激よりも CDS が有益であることは明らかですが問題はそれをどう達成するかです

4 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社運動合併症自体が障害ですがそれがいつ現れるかが分からなければ 1 日の行動計画を立てることもできず不安はより一層増大します服部なぜ L-dopa 療法の長期化や用量増加によって運動合併症が生じるのかと言えば L-dopa の臨床効果が得られる濃度の閾値が徐々に上がり off 時間が増えるとともに L-dopa がジスキネジアを誘発する濃度の閾値が徐々に下がり L-dopa の治療有効域 (therapeutic window) が狭まるためだと考えられます ( 図 2) 2) 病態生理学的には線条体におけるドパミン作動性神経の脱落ドパミン受容体のプライミングによる活性化短い間隔での薬剤服用によるドパミン受容体のパルス性刺激などが影響していると見られていますそこで注目されるのがドパミン受容体への持続的刺激 (continuous dopaminergic stimulation:cds) という概念です村田動物実験では CDSがパルス性刺激と比べて低濃度で運動症状を改善できジスキネジアのリスクも抑制したと報告されています ( 図 3) 3) PD 治療においてドパミン受容体のパルス性刺激よりも CDS が有益であることは明らかですが問題はそれをどう達成するかです CDSを実現する治療法とは服部現在我が国で臨床使用できる薬剤の中にも CDS の実現を目的としたものがありますね村田そのとおりです CDSを実現するための剤形として半減期の長い薬剤徐放剤貼付薬そして皮下注入薬や持続経腸注入薬といった持続注入剤が考えられます現在我が国では DA の中に半減期の長い薬剤徐放性製剤貼付薬があります L-dopaについては徐放剤や持続経腸注入薬ジスキネジア重症度血漿濃度 (ng/ml) 図 3 村田美穂先生 CDS では低濃度での効果発現閾値が実現 ( アポモルフィンを用いた動物実験 ) 皮下注 (1 日 1 回 ) 同じ抗 PD 効果を 6 5 得るために 4 パルス性刺激 :2.0mg/ 日 3 (1 日 1 回投与 ) 2 CDS:0.25mg/ 日 1 持続注入治療期間 ( 週 ) 効果発現閾値 20 パルス性刺激 :>5.0ng/mL 皮下注 (1 日 1 回 ) 15 CDS:0.19 ~ 1.1ng/mL 10 5 持続注入 ( 分 ) 治療期間 ( 日 ) Bibbiani F,et al. Exp Neuol. 2005;192: 図 2 L-dopa の反応性と運動合併症の発現治療初期 ( 早期 PD) 治療中期治療後期 ( 進行期 PD) ジスキネジア発現閾値ジスキネジア発現閾値 Clinical Effect 有効性閾値 Clinical Effect 有効性閾値 Clinical Effect ジスキネジア発現閾値有効性閾値 L-dopa 服用 ( 時間 ) L-dopa 服用 ( 時間 ) L-dopa 服用 ( 時間 ) 運動症状に対する有効性が長時間持続ジスキネジアの発現率は低い運動症状に対する有効性持続時間が短縮ジスキネジアの発現率増加運動症状に対する有効性持続時間が短縮有効な o n 時間とジスキネジアの発現が一致 Obeso JA, et al. Trends Neurosci. 2000; 23: S2-S7 より作図 3

図 4 ( レボドパ / カルビドパ配合経腸用液 : LCIG) などが開発中です L-dopa の半減期を延長するという点では L-dopaやドパミンの分解を阻害するCOMT 阻害薬や MAO-B 阻害薬の併用も CDSに貢献しているといえますなお当グループがてんかん発武田篤先生作を併発した PD 患者に抗てんかん薬のゾニサミドを投与したところてんかん発作の消失とともに PD

5 図 4 ( レボドパ / カルビドパ配合経腸用液 : LCIG) などが開発中です L-dopa の半減期を延長するという点では L-dopaやドパミンの分解を阻害するCOMT 阻害薬や MAO-B 阻害薬の併用も CDSに貢献しているといえますなお当グループがてんかん発武田篤先生作を併発した PD 患者に抗てんかん薬のゾニサミドを投与したところてんかん発作の消失とともに PD 症状の改善が得られたことを契機として現在ではゾニサミドも PD 治療に用いられています 4,5) 服部こうした薬剤のうちほんの 10 年ほど前までは運動合併症の予防にDA が重視されていましたしかし近年は再び L-dopaを中心とする考え方に回帰しています wearing off の治療アルゴリズム Wearing off L- ドパを 1 日 3 4 回投与または * ドパミンアゴニストを開始増量変更ジスキネジアがあるか? 進行期 PD 治療の現状我が国における治療服部ここで進行期 PD 特に運動合併症について近年我が国ではどのような治療が行われてきたのか振り返りたいと思います武田先生ご説明いただけますか武田はい本邦では 2011 年に日本神経学会が発行したパーキンソン病治療ガイドラインにて wearing-off を認めたら投与量不足の可能性もあるので L-dopa の服用を少なくとも 1 日 3~4 回とするか DA の追加増量が推奨されていますジスキネジアが現れるようであれば L-dopaを減量してエンタカポンまたはゾニサミドを追加しますジスキネジアがなければエンタカポンゾニサミドまたはセレギリンを追加しますさらに症状が進んで L-dopa の頻回投与 (1 日 5~8 回程度 ) および DAを増量しても改善が得られなくなったら手術療法というのが当時の考えでした ( 図 4) 6) その後 2012 年にはアポモルフィンの皮下注射によるレスキュー療法 2013 年にはアデノシン A2A 受容体拮抗薬イストラデフィリンが承認されましたガイドラインは現在改訂作業に入っておりこうした新たな治療選択肢を踏まえた内容に更新される見込みですいいえはい欧州における治療エンタカポンセレギリンまたはゾニサミド ** 併用 L- ドパの頻回投与 *** およびドパミンアゴニスト増量変更手術療法 L- ドパ 1 回量を減量しエンタカポン併用またはゾニサミド ** 併用 *: wearing off 出現時は投与量不足の可能性もあるので L- ドパを 1 日 3 4 回投与にしていないあるいはドパミンアゴニストを十分加えていない場合はまずこれを行う **: ゾニサミドは 25mg では off 症状の改善を mg で off 時間の改善を認めた現在保険で認められているのは 25mg のみである ***:1 日 5 8 回程度日本神経学会, 監修, パーキンソン病治療ガイドライン作成委員会, 編集. パーキンソン病治療ガイドライン東京 ; 医学書院 :2011. 服部 Antonini 先生欧州においてはこうした患者に対してどのような治療が行われているのでしょうか Antonini 進行期 PD 患者に認められる治療関連の症状としては peak-doseジスキネジア peak-doseジストニア off 時のジストニア wearing-off 二相性ジスキネジア効果持続時間短縮による症状悪化などがありますいずれも患者と介護者にとって負担を与えるものであることを理解しこれらが発現しないように努めなければなりません経口の薬物療法では抑制できない重度の運動合併症があるような進行期 PD 患者に対して現在欧州における治療選択肢は LCIG 持続経腸注入アポモルフィン持続皮下注入そして視床下部 (STN) や淡蒼球内節 (GPi) への脳深部刺激療法 (DBS) の 3 通りが考えられます服部いわゆる device-aided treatment( デバイス療法 ) というものですね Antonini そうですこれらのデバイス療法についてそ 4 記載の薬剤の使用にあたっては製品添付文書をご参照ください

進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社れぞれどのような進行期 PD 患者に適用していけばよいかは患者の臨床的背景や生活習慣活動性など様々な因子が関連してくるため一概に言うことはできませんしかし重要なのはいずれこうした治療に進む可能性があることを診断後の早い段階で患者に伝え今後どのように治療をしていくかを先んじて考えていくことですなお

6 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社れぞれどのような進行期 PD 患者に適用していけばよいかは患者の臨床的背景や生活習慣活動性など様々な因子が関連してくるため一概に言うことはできませんしかし重要なのはいずれこうした治療に進む可能性があることを診断後の早い段階で患者に伝え今後どのように治療をしていくかを先んじて考えていくことですなお L-dopaに限らず新規経口薬や貼付薬吸入薬など製剤の工夫も進められており今後の導入が注目されます経口薬や貼付薬で最適な治療が可能なうちはそうするべきですがいつか壁にぶつかります PDは経口薬で治療しても運動症状の日内変動が生じるようになったら他の治療法を考慮し始めるべきです他に有効な治療があるならば経口薬に過度に固執する必要はないと思いますさらに多くのデータが必要ですがデバイス療法の早期開始が有用であることが示唆されており 7,8 ) 早期からその可能性を念頭に置いて治療に臨むことが重要だと言えます ( 図 5) 9) 本邦未承認進行期 PD に対する今後の治療戦略進行期 PD の認識を新たに ~ より早期からの介入が望ましい服部これまで日本と欧州における進行期 PD の治療についてお話を伺ってきたわけですがそもそも進行期とは何を基準に判断されているのでしょうか Antonini 先生は最近進行期 PD の臨床的定義について調査をなさったそうですね Antonini はい欧州では普段 PD 患者はPDを専門とするわけではない一般神経内科医の診療を受け PD 専門医の診療を Angelo Antonini 先生受けるのは進行期患者でも年に 2~3 回というのが一般的ですので私たちPD 専門医の責任はきわめて重大です患者には早い時期にいずれ受ける可能性のある進行期 PD 治療すべてについて十分な情報を与えることが重要となります既に生活に大きな支障が出てから話したのでは治療の機会を逃してしまうかもしれないからですそこで我々は欧州の一般神経内科医と運動障害専門医を対象として進行期 PD の定義を尋ねる調査を実施しましたその結果中等度の支障を来す運動症状の日内変動があることをはじめとして 1 日の覚醒時間のうち off 時間が 2 時間以上あればより複雑な治療を必要とする進行期 PDと考える専門家が多いことが分かりましたまた支障を来すジスキネジアが 1 時間以上経口の L-dopaを 1 日 5 回以上必要とするような場合も進行期 PDとみなされていました ( 表 ) 進行期 PD の治験などでは off 時間が 6 時間というような患者も含まれますが専門家はより早い段階から進行期 PDととらえており患者には運動合併症を徒に甘受させるべきではないことが示唆されます図 5 進行期 PD 治療の開始時期 Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13: S13-S17 より改変 (Antonini 先生提供 ) 5

7 服部大変興味深い研究結果ですね進行期 PD の定義では運動症状はもちろんのこと非運動症状さらに機能的な影響などを含む 3 つに着目すべきということですね Antonini そうです非運動症状としてはある程度の認知機能障害や幻覚の存在が進行期 PDと判断するのに十分だとされていますしかし重要なのは最近の欧州において運動症状の日内変動を示す患者はすべて進行期 PDであるとみなされていることです経口薬の有害事象を最小限にとどめ介護の負担を軽減するためにも早期からの進行期 PD 治療が望ましいと言えます今後の進行期 PD 治療服部村田先生武田先生はこの調査結果についてどういう印象をお持ちですか武田この調査結果のとおり私も患者に5 回以上 L-dopa を服用してもらうのは回数が多すぎると思います村田確かに L-dopa の服用が 1 日 5 回を超えると服用は不規則になりもはや安定した状態は維持できていませんので進行期 PDとして次の段階の治療を考えるべきだと思いますただ off 時間が 2 時間以上で進行期とするのはまだ早いような気もします Antonini それについては私たちにも意識の変化が必要だと思います 10 年前であれば L-dopa の服用が 1 日 7 回 off 時間が 5~6 時間で進行期とするのに同意したでしょうしかし長年のデバイス療法やDBS の経験を経て言えることは 2 時間のoff 時間は既に進行期であり QOL 維持のためにデバイス療法を考慮すべきだということです服部進行期 PD 治療においては多剤併用におけるアドヒアランスという課題もありますね Antonini 欧州でも多剤併用は行われていますが経験から言えばアドヒアランスは低く患者は処方された薬剤すべてを服用できてはいないようです確かに 2 時間ごとに服薬が必要だとすればそうした治療法自体がQOLを大きく低下させてしまうと思います武田そうですね日本では現在のところ経口薬による治療で症状のコントロールが難しくなった症例に手術以外の手段がないのですがデバイス療法が使用可能となればそうした患者のために役立つと思います服部現在平均寿命の延長とともに PD 患者の罹病期間も長期化しており患者にとってはより長く良好な状態を保つことが重要になっています我々は進行期 PD 患者やその介護者が無用にQOL の低下を耐え忍ぶことがないよう治療していく必要があると思いますご助言をいただいたAntonini 先生村田先生武田先生本日はありがとうございました表進行期 PD と診断し得る臨床的指標の調査結果順位診断指標 1. 中等度の支障を来す運動症状の日内変動 2. 1 日の覚醒時間のうち off 時間が 2 時間以上運動症状 3. 1 日の覚醒時間のうち支障を来すジスキネジアが 1 時間以上 4. 中等度のジスキネジア 5. 支障を来す嚥下障害 6. 経口の L-dopa 服用が 1 日 5 回 1. 中等度の認知症 2. 支障を来す非一過性の幻覚非運動症状 3. 中等度の精神症状 4. 非運動症状の日内変動 5. 中等度の夜間睡眠障害 1. 最適な治療下でも繰り返す転倒機能的な影響 2. 少なくともある一定の時間日常生活動作に手助けが必要 3. 少なくともある一定の時間複雑な作業ができない 4. 中等度の可動性障害 (Antonini A. et al, Submitted 2016) 6 記載の薬剤の使用にあたっては製品添付文書をご参照ください

進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社 References 1 Jenkinson N, et al. Trends Neurosci. 2011; 34: 611-618. 2 Obeso JA, et al. Trends Neurosci. 2000; 23: S2-S7. 3 Bibbiani F, et al. Exp Neurol.

8 進行期パーキンソン病治療の現状と今後の展望提供 : アッヴィ合同会社 References 1 Jenkinson N, et al. Trends Neurosci. 2011; 34: Obeso JA, et al. Trends Neurosci. 2000; 23: S2-S7. 3 Bibbiani F, et al. Exp Neurol. 2005; 192: Murata M, et al. Neurology. 2007; 68: Murata M, et al. Mov Disord. 2015; 30: Timpka J, et al. Mov Disord Clin Pract. 2016; 1-9. in press 8 desouza RM, et al. Ann Neurol. 2013; 73: Nyholm D. Parkinsonism Relat Disord. 2007; 13: S13-S17. 7

日本内科学会雑誌第98巻第12号

日本内科学会雑誌第98巻第12号表 1. 喘息の長期管理における重症度対応段階的薬物療法重症度長期管理薬 : 連用 : 考慮発作時ステップ 1 軽症間欠型喘息症状がやや多い時 ( 例えば 1 月に 1 ~2 回 ), 血中喀痰中に好酸球増加のある時は下記のいずれか 1 つの投与を考慮吸入ステロイド薬 ( 最低用量 ) テオフィリン徐放製剤ロイコトリエン拮抗薬抗アレルギー薬短時間作用性吸入 β2 刺激薬または短時間作用性経口