Microsoft PowerPoint - 公開用講義資料

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ひでかよしくに
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1 双極性障害 ( 躁うつ病 ) の神経生物学理化学研究所脳科学総合研究センター精神疾患動態研究チーム加藤忠史 1 2 大うつ病エピソード ( うつ状態 ) 躁病エピソード ( 躁状態 ) 易怒性 3 これらの症状が 5 つ以上毎日 2 週間以上続くこれらの症状が4つ以上 1 週間以上続き生活に支障を来す 4 日以上著しい障害なし軽躁 4 ( 大 ) うつ病双極性障害 ( 躁うつ病 ) DALY( 障害調整生命年 )( 厚生労働省 1993 年 ) 症状うつ状態のみ躁状態うつ状態経過半数は1 回のみ再発を繰り返す発症年齢 2つのピーク平均約 30 歳 (30 歳 50 歳 ) 発症率 15%( 女 > 男 ) 0.8% 治療薬抗うつ薬気分安定薬 ( リチウム (SSRI など ) バルプロ酸カルバマゼピン ) 治療期間 6ヶ月 ~1 年生涯にわたる予防原因ストレス養育遺伝的体質自殺者毎年 3 万人以上の半数が気分障害 5 1) がん 19.6% 2) うつ病 9.8% 3) 脳血管障害 8.6% 4) 不慮の事故 7.0% 5) 虚血性心疾患 4.9% 6) 骨関節炎 3.5% 7) 肺炎 3.3% 8) 自殺 3.2% 9) 統合失調症 2.5% 10) 肝硬変 1.9% 早死と障害を合わせた社会全体の病気による負担を示す指標 6 1

2 DALY( 障害調整生命年 )( 厚生労働省 1993 年 ) DALY( 障害調整生命年 )( 厚生労働省 1993 年 ) 1) がん 19.6% 2) うつ病 9.8% 3) 脳血管障害 8.6% 4) 不慮の事故 7.0% 5) 虚血性心疾患 4.9% 6) 骨関節炎 3.5% 7) 肺炎 3.3% 8) 自殺 3.2% 9) 統合失調症 2.5% 10) 肝硬変 1.9% 精神疾患 ( 計 20%) 1) がん 19.6% 2) うつ病 9.8% 3) 脳血管障害 8.6% 4) 不慮の事故 7.0% 5) 虚血性心疾患 4.9% 6) 骨関節炎 3.5% 7) 肺炎 3.3% 8) 自殺 3.2% 9) 統合失調症 2.5% 10) 肝硬変 1.9% がん精神疾患生活習慣病三大国民病 ( 各 20%) 7 8 症例双極 I 型障害 35 歳女性 (1) 治療の遅れ第一子出産後うつ状態になったが数ヶ月で自然に回復第二子出産後仕事に復帰したが人間関係に悩んで仕事に行けなくなり精神科を受診うつ病の診断で抗うつ薬を処方されたところ躁状態となり上司とケンカになり仕事を辞め転職診断の遅れ転職後また気分が落込み再び精神科を受診し抗うつ薬を処方された服用数日後から躁状態となり医療保護入院となった症例双極 I 型障害 35 歳女性 (2) 副作用リチウムと非定型抗精神病薬の併用で急速に落ち着き退院となったが頭の回転が悪くなった感じがして治療を中断した 3 年後再発しリチウムを服用したが服用中に躁状態を再発バルプロ酸に変更治療反応予測 2 年ほどバルプロ酸を服用していたが職場の同僚からいつまで薬に頼っているのかといわれやめてしまった偏見その後約 10 年の間入退院を繰り返した次第に病気を受け入れるようになり服薬を続けるようになり再発はおさまった 9 10 双極性障害の研究目標 1) 診断治療の遅れ予後悪化診断検査 2) 副作用作用機序解明 3) 治療反応の予測治療反応性検査 4) 偏見病因解明治療検査 5) 難治性患者新規治療法の開発 1) 研究の目的とは? 4) ミトコンドリア機能障害 5) 小胞体ストレス反応障害

3 確立した双極性障害の所見双極性障害は神経可塑性の病気? ストレスへの適応死後脳明確な病理所見なし薬理学気分安定薬の有効性作用機序? ( リチウムバルプロ酸カルバマゼピン ) 脳画像皮質下高信号領域血液細胞細胞内カルシウム濃度変化遺伝学遺伝素因が重要臨床経過病相反復に伴う再発間隔の短縮双極性障害の臨床経過 ( 感作?) 双極性障害研究の方法利点欠点死後脳研究脳を研究薬の影響死戦期変化薬理学研究容易本質に迫れるか? 難治患者の研究不可脳画像研究脳を研究投薬の影響測定内容が限定血液細胞研究生細胞脳でない投薬の影響遺伝子解析容易多因子遺伝表現型定義表現模写薬理学研究モノアミン ( セロトニンノルアドレナリンドーパミン ) が躁うつの病態依存性に変化抗うつ薬うつを改善コカイン等躁を起こす抗精神病薬躁を改善レセルピンうつを起こす疾患の原因は? 気分安定薬 ( リチウムバルプロ酸カルバマゼピン ) の薬理作用が手がかりに 16 リチウムの薬理作用 - イノシトールリン脂質系気分安定薬の神経保護作用最初の発見リチウムが神経細胞死を抑制 (Nonaka ら 1998) In vivo でも神経保護作用リチウムで大脳灰白質体積増大 (Moore ら 2000) NAA( 神経細胞のマーカー ) 増加 (Moore ら 2000) 神経保護作用は気分安定薬に共通バルプロ酸にも神経保護作用 (Chenら 1999a) 3 剤共培養神経細胞の成長円錐拡大 (Williamsら2002) リチウムバルプロ酸が神経細胞新生促進 (Chenら2000 Haoら2004)

4 神経保護作用のメカニズム GSK-3β 阻害 (Li,VPA) 細胞内イノシトール枯渇 (Li,VPA,CBZ) Li: IMPase 阻害,VPA,CBZ: inositol transport 阻害ヒストン脱アセチル化阻害 (VPA) 小胞体ストレス系 (VPA) DD 法で GRP78 が増加 (Wang ら, 1999) ミトコンドリア (Li,VPA) DD 法で Bcl-2 が増加 (Chen ら, 1999) グルタミン酸 (Li,VPA) AMPA 受容体のトラフィッキングを抑制 (Du,2004) 遺伝子解析臨床遺伝学一卵性双生児一致率約 70%> 二卵性 (10~15%) 多因子遺伝の関与候補遺伝子モノアミン関連遺伝子 (MAO-A 5HTT HTR2C BDNF) 再現性乏しい影響弱い連鎖解析 20 位のゲノムスキャン研究が既に終了研究間で不一致多数の連鎖部位なぜ? (1q21-42, 4p16, 10q21-26, 11p15, 12q23-24, 13q11-32, 18p11, 18q21, 21q21, 22q11-12, Xq26 ) 双極性障害の病因仮説薬理画像脳血液遺伝モノアミン系細胞内情報伝達異常ミトコンドリア機能障害グルタミン酸 - 細胞膜 / イオン輸送 - - ERストレス機能障害 - - GABA 系 - - BDNF : 複数の evidence : わずかな evidence -:evidence なし P-MRS( 磁気共鳴スペクトロスコピー ) 臨床用 MR 装置を利用し非侵襲的に NMR 分析 31 P 1 H 7 Li 19 F が臨床応用されている 31 P: エネルギー関連物質 (ATP クレアチンリン酸 ) 膜リン脂質関連物質 (PME PDE) 細胞内 ph 双極性障害患者における 31 P-MRS 寛解期に細胞内 ph 低下 7.00 vs 7.05 躁うつでは正常化未投薬患者で確認前頭葉基底核全脳白質高信号と関連うつでクレアチンリン酸ミトコンドリア病と同じ

5 mtdna 変異 MELAS, MERRF ミトコンドリア病核遺伝子変異 CPEO (chronic progressive external ophthalmoplegia) 母系遺伝常染色体優性 ( 劣性 ) 遺伝 mtdna 変異核遺伝子変異 ( ヘテロプラスミー ) (ANT1, Twinkle, POLG) mtdna 多重欠失脳症 ( 意識障害等 ) 外眼筋麻痺うつ病統合失調症うつ病双極性障害 16kb mtdna 双極性障害とミトコンドリア 31 P-MRSで脳エネルギー代謝異常 (Kato et al, 1993) ミトコンドリア病の患者が気分障害を伴うことが多い母系遺伝する家系が多い (McMahon et al, 1995) 白血球死後脳でmtDNA 欠失が増加 (Kato et al, 1996, 1997, 2001) mtdna 多型と関連 (McMahon et al, 2000, Kato et al, 2001) 神経細胞におけるミトコンドリアの Ca 2+ 制御の意義シナプス前 : 伝達物質を出すシグナルシナプス後 : 神経活動に伴ってシナプス伝達効率を変化させるためのシグナル ( シナプス可塑性 ) Voltage Gated Ca 2+ Channels mitochondria IP3-R Receptor microdomain 5-HT2A/2C-R mglur machr ER 27 双極性障害のミトコンドリア仮説ミトコンドリア関連核遺伝子変異多型 mtdna 多型変異 mtdna 欠失蓄積ミトコンドリアCa 2+ 制御障害細胞内 Ca 2+ シグナリング異常シナプス可塑性の変化双極性障害 (Kato & Kato, Bipolar Disorder 2000) 28 診断方法研究戦略仮説に基づく研究 Hypothesis-Driven Approach 1) 患者リンパ球のミトコンドリア内 Ca 2+ 濃度測定 2) 患者のmtDNA 全周解析 3) mtdna 多型が細胞内 Ca 2+ 濃度に与える影響 4) ミトコンドリア関連核遺伝子の関連研究 5) mtdna 改変動物の生理学的行動学的解析発見的手法 Heuristic Approach 6) GeneChipを用いた遺伝子発現解析ヒト疾患のモデルマウスが満たすべき 3 つの妥当性 Construct validity ヒト疾患の病因と共通のメカニズム ( または仮説 ) に基づいてモデルが作られているかどうか? Face validity ヒト患者とモデルが同じような症状を示すかどうか? Predictive validity ヒト疾患に効果がある薬剤がモデルに対しても同様の効果を示すかどうか? 30 5

ミトコンドリア仮説を支持する海外の報告双極性障害のミトコンドリア機能障害に基づく治療法の開発 31 32

mtdna 10398 多型 ( パーキンソン病寿命 ) mtdna 3243 変異 ( 糖尿病 )

6 ミトコンドリア仮説を支持する海外の報告双極性障害のミトコンドリア機能障害に基づく治療法の開発問題点 : 双極性障害における所見の疾患特異性 mtdna 3644 変異 ( パーキンソン病糖尿病 ) mtdna 多型 ( パーキンソン病寿命 ) mtdna 3243 変異 ( 糖尿病 ) NDUFV2 多型 ( パーキンソン病 ) POLG 変異 ( パーキンソン病糖尿病 ) XBP1( 糖尿病 ) WFS1( 糖尿病 ) 共通のキーワード : 細胞死? 双極性障害の経過初期は8 年位の病相間隔病相を繰り返す毎に間隔が短くなる急速交代型 (Rapid Cycling)( 年に4 回以上 ) 治療抵抗性に一卵性双生児間の遺伝子発現差異による双極性障害関連遺伝子の同定 0.8% 健常双生児 XBP1 4.0% GRP78 4.8% 不一致双生児 (Kakiuchi et al, Nature Genetics 2003) 36 6

7 XBP1 の ER ストレス反応における意義 XBP1 の脳内機能は? ER ストレスの生理的意義蛋白質フォールディングの需要リンパ球では抗体産生亢進に応じて細胞を分化させる転写因子 XBP1 は細胞質 ( 小胞体 ) でスプライシングを受け活性型 mrna となる唯一の遺伝子 Yoshida H, Matsui T, Yamamoto A, Okada T, Mori K: Cell (2001) 細胞質 ( 樹状突起 ) から細胞体へのシグナル? mtdna 多型変異神経可塑性変化双極性障害の病態仮説ミトコンドリア関連核遺伝子変異多型 mtdna 欠失蓄積ミトコンドリア Ca 2+ 制御障害再発脆弱性小胞体ストレス反応障害難治性細胞死脆弱性双極性障害まとめ気分安定薬の作用機序の研究から双極性障害では細胞生存や神経可塑性の異常が推定されるミトコンドリア小胞体ネットワークの障害が双極性障害に関与しているかも知れない双極性障害

報道発表資料 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - ポイント躁うつ病によく似た行動異常を引き起こすモデル動物の開発に成功ミト

報道発表資料 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - ポイント躁うつ病によく似た行動異常を引き起こすモデル動物の開発に成功ミト 60 秒でわかるプレスリリース 2006 年 4 月 18 日独立行政法人理化学研究所躁 ( そう ) うつ病 ( 双極性障害 ) にミトコンドリア機能障害が関連 - 躁うつ病の発症メカニズム解明につながる初めてのモデル動物の可能性 - 躁うつ病は二大精神疾患の一つで躁状態とうつ状態を繰り返す病気です躁うつ病の主たる発症原因は遺伝的な体質だと考えられていますがはっきりとした発症メカニズムはわかっていません