薬学の未来を考える京都シンポジウム 2010 年 10 月 30 日 ( 土 ) アルツハイマー病の診断と治療現状と将来展望京都大学大学院薬学研究科最先端創薬研究センター杉本八郎

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たつぞうとりこし
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1 薬学の未来を考える京都シンポジウム 2010 年 10 月 30 日 ( 土 ) アルツハイマー病の診断と治療現状と将来展望京都大学大学院薬学研究科最先端創薬研究センター杉本八郎

2 65 歳以上では 13 人に 1 人が認知症です ( 万人 ) 万人 (%) 262 万人万人 226 万人万人 6.9% 156 万人 7.2% 7.6% 8.1% 8.4% 8.9% 年 2000 年 2005 年 2010 年 2015 年 2020 年認知症老人の将来推計折れ線は 65 歳以上の老人人口に対する認知症老人の出現率 1994 年痴呆症老人対策に関する検討会報告厚生省 2

3 85 歳以上では 4 人に 1 人が認知症です (%) % % % 3.6% 1.5% 65~69 歳 70~74 歳 75~79 歳 80~84 歳 85 歳以上認知症老人 (65 歳以上 ) の年齢区分別出現率老人保健福祉計画策定に当たっての痴呆症老人の把握方法等について平成 4 年 2 月老計第 29 号老健 14 号 3

4 宮城県田尻町データの解説原因疾患別認知症の割合その他の認知症 18.75% 脳血管性認知症 18.75% 18.75% 43.75% アルツハイマー型認知症典型例アルツハイマー型認知症 ( 計 62.5%) n=32 宮城県田尻町アルツハイマー型認知症 + 脳血管障害 K.Meguro et al.:arch eurol,59, (2002) 4

5 認知症には 2 つありますアルツハイマー病発症は初老期から高齢まで起きる女性に多い緩徐に発症進行性全般性痴呆失語, 失行, 失認病識は早期に消失画像診断で脳萎縮 ( 特に海馬 ) が顕著脳血管性認知症 60 歳以降に起きやすい男性に多い急性発症階段状に悪化動揺性まだら痴呆とも言う運動麻痺, 歩行障害病識は晩期まで残る梗塞巣の多発, 大脳白質病変 5

6 アルツハイマー病患者の脳はアセチルコリンが少ないアルツハイマー病患者の死後脳の研究からアセチルコリントランスフェラーゼ (ChAT) 活性の低下やアセチルコリン神経細胞が減少していると報告した Davies P, MaloneyAF. Lancet 1976; 2: コリナージックシステム (ChAT 活性 ) の減少と痴呆の程度が相関することを報告した Perry EK, Gibson PH, Blessed G, Perry RH, Tomlinson BE. J eurosci 1977; 34: H 3 C H 3 C H 3 C + CCH 3 アセチルコリン 6

7 アセチルコリン仮説 AChE ( アセチルコリンエステラーゼ ) ACh ( アセチルコリン ) 前シナプス ACh 後シナプス H 3 C + H 3 C CCH 3 コリンチャネルコリン酢酸 H 3 C アセチルコリンカプセルがアセチルコリン鋏が分解酵素アルツハイマー病患者は脳内の神経伝達物質であるアセチルコリンが減少しているそのために記憶に障害が生じるという仮説 7

8 FDA が初めて承認した治療薬タクリンしかし ( 商品名コグネックス ) H 2 ワーナーランバート社タクリンは元は抗菌剤開発のために合成されたその後アセチルコリンエステラーゼ阻害作用があることが分った米国 FDA が初めて承認したアルツハイマー病治療薬である 1 日 4 回投与が必要であり且つ 2 週間に 1 回は肝臓機能の検査は必要

9 新規化学構造では世界初の治療薬アリセプトの X 線による 3 次元構造 H 3 C H 3 C アリセプトの平面構造アリセプトは世界 95 カ国以上で発売されている年間売上高は 3500 億円以上 9

10 フィゾスチグミンからリバスチグミンへ H 3 C H H 3 C H CH 3 CH 3 Physostigmine CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 Calabar beans Rivastigmine 商品名エクセロンノバルティス社

11 筋無力症からアルツハイマー病治療薬へ H H 3 C CH 3 ガランタミン ( 商品名レミニール ) ヤンセン社 Caucasian snowdrop Galanthus woronowii Amaryllidaceae family 日本ではヒガンバナキツネノカミソリナツズイセンに含まれる

12 MDA 受容体拮抗作用に基づくアルツハイマー病治療薬 H 2 H 3 C CH 3 MDA 受容体 Stuart A. Lipton ature Reviews euroscience 8, (ctober 2007) メマンチン ( 商品名ナメンダ ) ルンドベック社アスビファーマ社ドネペジルと併用効果あり

13 与開始時との得点の評価時期投( 点 ) 差18 mean±s.e. 改善悪化 ( 週 ) アリセプト群休二重盲検比較試験対症療法剤であるアリセプトの効果の限界プラセボを対照とした薬未治療の場合 Rogers, S.L. et al. : Eur. europsychopharmacology, 8, 67 (1998) 13

14 アルツハイマー病の根本治療薬の可能性

15 求められるアルツハイマー病根本治療薬の開発治療満足度 (2005 年 ) 別にみた新薬の承認状況 (2006 年 ~2008 年 ) 出所 : 政策研究ニュースo.21 新薬の開発上市と治療満足度の変化アルツハイマー病の治療に対する薬剤の貢献度および治療の満足度は上の図で見る限り最も低いところにランク付けされている 15

16 アルツハイマー病の原因物質正常コントロール老人斑ベータアミロイドの凝集塊アルツハイマー病原図金沢大学神経内科山田正仁神経原線維変化タウタンパク質の凝集塊原図原図金沢大学神経内科山田正仁メセナミンメセナミン-Bodian 染色

17 ベータアミロイド仮説に可能性はあるか?

18 β-secretase α-secretase amyloid precursor protein 酵素活性阻害 Aβ42 monomer ~~~~アミロイド仮説と治療戦略~~~~~~~~~~~~~~~~H H H 凝集抑制分解促進 Aβ oligomer H H ポリフェノール誘導体 amyloid plaques γ-secretase シナプス機能障害タウの異常リン酸化神経細胞死 at Rev Drug Discov : 237 アルツハイマー病態の進行

19 γ-secretase modurator の失敗 CH F R-Flurbiprofen タレンフルビル ( 商品名フルリザン ) デンマークの製薬会社ルンドベック (Lundbeck) はフルリザンを Eu など 12 カ国で軽症の AD 患者 1684 人に対して第 3 相の臨床試験を行っていたしかし効果を確認できず試験を中止したまた共同開発していた米国のミリアド (Myriad) も同じく中止した非ステロイド性抗炎症薬はアルツハイマー病に聞くのではないかということが端緒となった研究であるメカニスム γ セクレターゼのモジュレータと言われている失敗の原因は何か? CH 3

20 γ-secretase inhibitor の失敗 H H H LY Semagacestat LY IC50=1.7nM(cell, cell free) 3mg/kg/BW/day p.o. (in vivo, マウス ) この関連化合物でりりー社は大規模な第 3 相試験を実施 ( 約 3000 名 ) 途中結果は期待するものではなかったことから開発中止を決断した皮膚がんの可能性を示唆するデータ

21 ベータアミロイド凝集抑制薬 (3APS) の失敗 H 2 CH 2 CH 2 CH 2 S 3 H 3APS Tramiprosate (ALZHMED) eurochem 社 ( カナダ ) CD 曲線上段 3APA 下段 taurine Tg マウスの 30mg/kg, 100mg/kg 8 週間 ip 投与の結果 ( 血漿中 ) トラミプロセート (3APS) ベータアミロイド凝集抑制作用を持つ第 3 相臨床試験の結果期待される作用ではなかったその後トラミプロセートはサプリメントとして発売されているなぜトラミプロセートは失敗したのか? F. Gervaiset et al. eurobiology of Aging (2006)

β-amyloid vaccine(a1792) の失敗 ature 1999, 400, 173-1777 Elan 社 ( 米国 ) 抗体 apineuzumab 免疫系を介して抗体を産生する合成物質 A1792( ワクチン ) を投与トタンスジェニクマウスに投与した生後 6 週間から投与したマウスはベータアミロイドの産生を抑制した生後 1

22 β-amyloid vaccine(a1792) の失敗 ature 1999, 400, Elan 社 ( 米国 ) 抗体 apineuzumab 免疫系を介して抗体を産生する合成物質 A1792( ワクチン ) を投与トタンスジェニクマウスに投与した生後 6 週間から投与したマウスはベータアミロイドの産生を抑制した生後 1 年後から投与したマウスはベータアミロイドが消退したワクチンを投与したマウスは記憶障害が少なかったと 2000 年の natureni 報告されたエラン社は 2000 年に臨床試験 ( 第 1 相 ) でワクチンの人への安全性を確認したしかし第 2 相の臨床試験で 360 人の内 15 名に重篤な副作用として脳炎で死亡する人が出たため 2002 年に試験を中止したエラン社は副作用の少ない抗体 Bapineuzumab および Solanezumab を開発し現在臨床試験第 3 相に入るしかしその効果について疑問視されるようになりました臨床第 3 相試験

23 タウ仮説に可能性はあるか?

24 タウ仮説と治療戦略 H H neuron H ポリフェノール誘導体 H H リン酸化阻害凝集抑制分解促進 microtubles P P at Rev Drug Discov : 387 soluble tau P P P P GSK-3β CDK5 P P soluble tau aggregates P P P P P P P P P タウ異常リン酸化微小管崩壊 P neurofibrillary tangles at Rev Drug Discov : 237 神経細胞死アルツハイマー病態の進行

25 タウタンパク質凝集抑制薬 (1) H 3 C + CH 3 S - Cl CH 3 CH 3 Methylene blue (MB) BACE1 阻害作用 IC50 = 30μM (25%) Aβ 凝集抑制作用 IC50 = 0.5μM Tau 凝集抑制 IC50 = 0.3μM メチレンブルーの生体染色の安全性を危惧する論文としては DA 障害がある ucl Acids Res 1995;23:

26 タウタンパク質凝集抑制薬 (2) H 2 S ATPZ ATPZ (MLS ) 微小管重合を妨害せずタウ繊維化を抑制する ATPZ は Tau 本来の機能である微小管重合機能を阻害せず繊維化のみを抑制する 29 万 2 千化合物を HTS スクリーニングから見出された Biochemistry Aug 18;48(32): ) 26

27 タウタンパク質凝集抑制薬 (3) S S P (P-12) P00111 P01138 ラット海馬でカイニン酸による炎症が抑制され神経保護作用を示す APPsw-tauvlm トランスジェニックマウスに 3 ヶ月間経口投与 (200mg/kg) 嗅内皮質でタウリン酸化レベルの低下 β アミロイドを減少させる記憶力低下を抑制した臨床第 2 相試験に入っている R. Luna-Media et al. J. euroscience 2007, 27(21);

28 アルツハイマー病の検査アルツハイマー病の診断では以下のような検査が行われる神経心理検査: 必須の検査認知機能の評価知的機能の評価記憶の評価言語の評価視空間認知能力の評価前頭葉機能の評価が含まれる日常生活動作の評価精神症状の評価重症度の評価画像診断 CT MRI: SPECT PET: 大脳皮質の萎縮等脳の形態的異常を確認する脳の後方の血流低下酸素ブドウ糖消費量低下など脳の機能的異常を確認する生理的検査眼球運動事象関連電位 P300 脳波を評価する生化学的検査遺伝子脳脊髄液血液の検査生検等でバイオマーカーを評価する

29 アルツハイマー病の診断基準 ICDS-ADRDA アメリカの国立神経障害脳卒中研究所 (IDS) とアルツハイマー病関連障害協会 (ADRDA) が合同で作成したもの 1984 年の作成以来 25 年以上改定されることなくほぼ普遍的に使用されている DSM-IV アメリカ精神医学会で定義している精神疾患の分類と診断基準アルツハイマー型痴呆の診断基準も掲載 ICD-10 WH による国際疾病分類第 10 版その他 FAST ADAS-cog CAMDEX CERAD battery など

30 アルツハイマー病の主要な診断基準 ICDS-ADRDA 病歴神経学的所見精神症状臨床検査神経心理学的所見などの結果からアルツハイマー病の診断を疑いほぼ確実確実の 3 つに分ける DSM-IV 1 認知症がある 2 40~90 歳の発症 3 痴呆症状は徐々に発現し緩徐に非可逆性に進行する 4 病歴および諸検査所見からアルツハイマー型認知症以外の認知症の原因となる全身性疾患や脳疾患が否定される 5 以下の場合は除外する急激な卒中様発症片麻痺知覚脱失視野欠損共同運動障害などが初期から認められるごく初期からけいれんや歩行障害がある除外診断が中心であるため感度と特異性の双方に優れた診断法が望まれている問題として Lewy 小体型認知症や特発性正常圧水頭症もアルツハイマー病の診断結果に含まれてしまう可能性がある

31 アルツハイマー病の診断基準 - 現在の動向アルツハイマー病診断基準改正案が 2010 年アルツハイマー協会アルツハイマー病国際会議 (AAICAD2010) で報告された現在のアルツハイマー病の診断基準の問題点老化によって生じるほかの認知症の特徴と区別できない MRI PET 脳脊髄液によるバイオマーカーの結果を診断に含めていない記憶障害をアルツハイマー病の主要な認知機能障害としているアルツハイマー病の遺伝学的情報を診断に含めていない診断基準改正案ではバイオマーカーの評価も含めた診断基準とすることが提案されている今後はアルツハイマー病を簡便確実に診断できるバイオマーカーの特定が求められる

32 アルツハイマー病の診断基準 - 現在の動向アルツハイマー病の治療には早期診断が重要であるとして病状発現前のアルツハイマー病をバイオマーカーで評価し発症するリスクのある人を特定することを打ち出しているアミロイド β の蓄積のバイオマーカー PET アミロイドイメージングや脳脊髄液中の Aβ42 を測定シナプス機能障害や神経脱落のバイオマーカー脳脊髄液中のタウやリン酸化タウの上昇 PET において AD 様パターンの代謝機能低下状態が見られる MRI で AD 様の大脳皮質海馬の萎縮が見られるわずかな認知機能衰退の確認認知機能試験で認知機能衰退が証明しかし MCI ではないわずかな認知機能障害を証明する試験特に計算能力や認知条件が MCI ではない早期アルツハイマー病の診断においてもバイオマーカーを用いた評価が提案されている

33 世界の PET-Aβ イメージング剤 18 F H S 18 F Kd = 2.2nM HCH 3 18F-Flutemetanol (GE067) Ph-3 Pittsburggh 大学 GE Healthcare 18 F Kd = 3.1nM HCH 3 HCH 3 18f-Florbetapia (AV45) Ph-3 Pennsylvania 大学 Avid Radiopharmaceuticals 18F-Florbetaben (BAY ) Ph-3 Pennsylvania 大学 Bayer-Schering Kd = 6.7nM

34 最先端創薬研究センター AD グループ AD 予備軍である MCI の診断マーカーの探索 AD へ繋がるマーカーの探索新規 AD 治療薬のシーズを探索診断および治療薬の治療効果も判定できるものを期待今までにないコンセプトによる AD 治療薬のシーズを見出す

臨床神経学雑誌第48巻第7号

臨床神経学雑誌第48巻第7号 β β β β Table1 アルツハイマー病 (Alzheimerdisease:AD) 家族性孤発例発症予後前駆状態症状遺伝子座遺伝子障害部位病理変化日本に約 100 家系 65 歳以上の 4%(120 万人 ) 早期発症 / 晩期発症 (> 65 歳 ) 5±3 年, 死亡原因の第 7 位軽度認知障害 (MCI;60 歳以上の 3%) 認知症 ( 記憶障害, 高次機能障害,

薬学の未来を考える京都シンポジウム 2010 年 10 月 30 日 ( 土 ) アルツハイマー病の 診断と治療 現状と 将来展望 京都大学大学院薬学研究科最先端創薬研究センター杉本八郎

薬学の未来を考える京都シンポジウム 2010 年 10 月 30 日 ( 土 ) アルツハイマー病の診断と治療現状と将来展望京都大学大学院薬学研究科最先端創薬研究センター杉本八郎