ジャパンワクチン株式会社 Page 諸言 HZ/su ワクチン HZ/su ワクチンシングリックス筋注用第 2 部 CTD の概要 2.2 諸言ジャパンワクチン株式会社

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まないざわ
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2 ジャパンワクチン株式会社 Page 2 目次 2.2 諸言参考文献... 5 頁

3 ジャパンワクチン株式会社 Page 諸言水痘帯状疱疹ウイルス (VZV) は α- ヘルペスウイルスであり 2 種類の疾患を引き起こす最初の VZV 感染は水痘として発現しその後 VZV は後根及び脳神経節のニューロンに潜伏する 1) 帯状疱疹 (HZ) は知覚神経節に潜伏している神経向性ヒト α- ヘルペスウイルスである VZV が再活性化した結果として発現する典型的な HZ は急性疾患であり疼痛を伴う皮疹が単一の皮膚分節に沿って出現する免疫機能が正常な患者のうちの最大 90% に急性の局所的な神経痛がみられる 2) 典型的な場合発疹は 2~4 週間で治癒するが瘢痕又は色素変化が残る場合もある急性期の疼痛の持続期間の中央値は 2 週間である 3) VZV の再活性化及びその後の HZ の発現の引き金が何かはわかっていないが加齢疾患又は医学的介入により細胞性免疫 (CMI) が低下している人では HZ の発現リスクが高いことが明らかになっている 1) したがって世界中のほとんどすべての高齢者は HZ の発現リスクがあり約 25% の人が一生のうちどこかの時期で HZ を発現する 4) 本邦では宮崎県における 1995~2006 年の長期疫学前向き研究での HZ 発現率は全体では 4.2/1,000 人年であり加齢とともに増加し 50~59 歳の集団では 5.2/1,000 人年 60~69 歳の集団では 7.0/1,000 人年 70~79 歳の集団では 7.8/1,000 人年であった 5) また 2008~2009 年に本邦で行われたコミュニティベースの前向きコホート研究によると HZ 発現率は 50 歳以上の成人で 10.9/1,000 人年であり 70~79 歳の集団で最も高かった (12.6/1,000 人年 ) 6) また釧路市において 2013 年 6 月 ~2014 年 6 月に実施された前向き観察コホート研究によると HZ 発現率は 60 歳以上の成人で 10.2/1,000 人年であり 80 歳以上の成人が最も高かった (12.1/1,000 人年 ) 7) 本邦の国立社会保障人口問題研究所が発行した日本の地域別将来推計人口 ( 平成 25 年 3 月推計 ) より計算すると本邦の総人口に対する 50 歳以上の人口の割合は 2015 年の 46% から 2025 年には 52% に増加し 6 千万人を越えると予測されている 8) 加齢とともに HZ 発現率が増加するため 5) HZ は今後高齢化が加速する本邦において大きな負担になると考えられる主な HZ 関連合併症として帯状疱疹後神経痛 (PHN) 眼部帯状疱疹 (HZO) ラムゼーハント症候群等が挙げられる最も多い HZ 関連合併症は PHN であり HZ 患者の 10~30% に発現する 9), 10) PHN は神経節における VZV の再活性化による神経損傷の結果として起こる神経障害性疼痛である PHN の神経痛症状は多様であり間欠的又は持続的な痛み深部又は表在性の痛み刺すような又は焼けるような痛み激しいそう痒感痛覚過敏等が挙げられる 11) PHN の予測因子には加齢免疫機能の低下 HZ の発疹の重症度と持続期間及び初期の HZ の疼痛の重症度がある 12), 13), 14) PHN は数ヵ月の期間で改善傾向を示し約 70~80% の患者が 1 年以内に回復するしかし何年にもわたり持続する場合もあり加齢とともに症状の持続期間は長くなる 14) 更に PHN は高齢者の生活の質 (QoL) に大きな影響を与えることが知られている 15) 本邦で利用可能な HZ 及びその合併症に対する治療は帯状疱疹の診断治療予防のコンセンサス 16) によると発疹発現から 5 日以内に抗ウイルス薬 ( アシクロビルバラシクロビルファムシクロビル ) の投与を開始しその後 7 日間の投与が推奨されている PHN に対しては確立した治療法はないが抗うつ薬及び抗けいれん薬が推奨されている現在本邦で利用可能な HZ 予防ワクチンには乾燥弱毒生水痘ワクチンビケン ( 一般財団法人阪大微生物病研究会 ) がある海外で承認されている弱毒生 (Oka/Merck VZV 株 )HZ ワクチン (ZOSTAVAX Merck 社 ) と同じ起源を持つワクチンであり HZ に対する有効性を検証して

4 ジャパンワクチン株式会社 Page 4 いないものの ZOSTAVAX との類似性を根拠として公知申請にて承認された 50 歳以上の者に対する帯状疱疹の予防の適応を取得しているが明らかに免疫機能に異常のある疾患を有する者及び免疫抑制をきたす治療を受けている者に接種してはならないとされている GlaxoSmithKline(GSK) 社の HZ 候補ワクチン ( 帯状疱疹サブユニット [HZ/su] ワクチン ) は VZV に対する免疫を既に持つ加齢又は免疫不全により HZ を発現するリスクが高い者において強固な細胞性及び液性免疫応答を誘導するようデザインされた遺伝子組換えサブユニット (VZV 糖タンパク E[gE]) ワクチンであり生ワクチンではない VZV ge は宿主免疫応答のよい標的であり 17) かつウイルス感染の過程において重要な機能を果たしているためサブユニット抗原として選択された実際の有効成分としては VZV ge の配列中の膜貫通領域及び C 末端領域を欠いており培養上清中に分泌される短縮型の ge(ge 抗原 ) が選択された非臨床試験では ge 抗原の接種により抗 ge 抗体及び ge 特異的 CMI が誘導され本 HZ/su ワクチンに免疫賦活剤として添加される AS01 B は特異的な分子経路を介して局所性の自然免疫系を一過性に活性化することが示された AS01 B はこの作用により ge 抗原を提示した抗原提示細胞 (APC) の流入領域リンパ節への動員及び活性化を促進し ge 特異的 CD4 陽性 T 細胞及び抗体を誘導する 18) HZ/su ワクチンは感染性ウイルス粒子を含有しないので免疫機能の低下した患者への接種に適していると期待される非臨床試験ではマウスを用いた薬理試験並びにイヌラット及びウサギを用いた安全性試験において ge/as01 B は強力かつ特異的な免疫応答及び良好な忍容性を示したこのことから最終製剤として ge/as01 B の選択は適切であり臨床使用において危惧すべき副反応が発現する可能性は低いものと考える臨床試験では 50 歳以上の成人における HZ 及び PHN に対する HZ/su ワクチンの有効性免疫原性及び安全性を国内外の 9 試験で評価したまた 18 歳以上の免疫機能の低下した患者を対象とした試験のうち完了した2 試験を含む10 試験を参考資料として本申請資料概要に加えたこれらの試験では本剤より誘導される免疫応答免疫原性の持続性 HZ 及び PHN 予防に対する有効性安全性並びにワクチン製剤の妥当性接種回数接種間隔等を評価したその結果年齢を問わず一貫して高い有効性免疫原性及び安全性が確認されベネフィット / リスクプロファイルは良好であると結論付けた HZ 及び PHN は加齢とともに発現率が増加することから今後高齢化が進む本邦においては HZ の予防が重要となると考えられるまた免疫機能の低下した患者への接種にも適したワクチンとして本剤の貢献が期待できる 2017 年 4 月現在本剤の承認取得国はない米国では 2016 年 10 月 21 日付カナダでは 2016 年 11 月 14 日付欧州では 2016 年 11 月 25 日付で承認申請を行い現在審査中である以上を踏まえ本邦においては新有効成分含有医薬品として以下の内容にて製造販売承認申請を行う販売名シングリックス筋注用一般名乾燥組換え帯状疱疹ワクチン( チャイニーズハムスター卵巣細胞由来 ) 剤形含量注射剤 0.5 ml

5 ジャパンワクチン株式会社 Page 5 効能効果帯状疱疹及び帯状疱疹後神経痛の予防用法用量抗原製剤を専用溶解用液全量で溶解し通常 0.5 ml ずつを 2~6 か月間隔で 2 回筋肉内に注射する参考文献 1) Cohen JI. Clinical practice: Herpes zoster. N Engl J Med. 2013;369: ) Dworkin RH. Inadequate evidence for a revised definition of postherpetic neuralgia (PHN). Pain. 2007;128: ) Scott FT, Johnson RW, Leedham-Green M, et al. The burden of herpes zoster: a prospective population based study. Vaccine. 2006;24: ) Johnson RW. Herpes zoster and postherpetic neuralgia. Expert Rev Vaccines. 2010;9(3 Suppl): ) Toyama N, Shiraki K. Epidemiology of herpes zoster and its relationship to varicella in Japan: A 10-year survey of 48,388 herpes zoster cases in Miyazaki prefecture. J Med Virol. 2009;81: ) Takao Y, Miyazaki Y, Okeda M, et al. Incidences of herpes zoster and postherpetic neuralgia in Japanese adults aged 50 years and older from a community-based prospective cohort study: The SHEZ study. J Epidemiol. 2015;25(10): ) Prospective, observational, multi-centre, physician-practice based cohort study to estimate the incidence of herpes zoster, proportion of postherpetic neuralgia and the economic burden and impact on quality of life, in adults 60 years of age, in Japan. GlaxoSmithKline Biologicals. Study Report. 2016; Study No.: EPI-ZOSTER-013 BOD. JP. 8) 国立社会保障人口問題研究所 : 日本の地域別将来推計人口 ( 平成 25(2013) 年 3 月推計 ) [Internet] Mar. Available from: Accessed on 26 August ) Kawai K, Gebremeskel BG, Acosta CJ. Systematic review of incidence and complications of herpes zoster: towards a global perspective. BMJ Open. 2014;4:e ) Johnson RW, Rice AS. Clinical practice: Postherpetic neuralgia. N Engl J Med. 2014;371: ) Weinberg JM. Herpes zoster: epidemiology, natural history, and common complications. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6 Suppl):S ) Opstelten W, Zuithoff NPA, van Essen GA, et al. Predicting postherpetic neuralgia in elderly primary care patients with herpes zoster: prospective prognostic study. Pain. 2007; 132 Suppl 1: S ) Kawai K, Rampakakis E, Tsai TF, et al. Predictors of postherpetic neuralgia in patients with herpes zoster: a pooled analysis of prospective cohort studies from North and Latin America and Asia. Int J Infect Dis. 2015;34: ) Christo PJ, Hobelmann G, Maine DN. Post-herpetic neuralgia in older adults: evidence-based approaches to clinical management. Drugs Aging. 2007;24: ) Gater A, Uhart M, McCool R, et al. The humanistic, economic and societal burden of herpes zoster in Europe: a critical review. BMC Public Health. 2015;15: ) 渡辺大輔, 浅野喜造, 伊東秀記, ら. 帯状疱疹の診断治療予防のコンセンサス-Expert consensus on herpes zoster: diagnosis, treatment and prevention. 臨床医薬. 2012;28(3): ) Cohen JI, Straus SE, Arvin AM. Varicella-zoster virus replication, pathogenesis, and management. In D. M. Knipe and P. M. Howley, editors. Fields virology, 5th ed. Lippincott/The Williams & Wilkins

6 ジャパンワクチン株式会社 Page 6 Co., Philadelphia, PA.;2007. p ) Didierlaurent AM, Collignon C, Bourguignon P, et al. Enhancement of adaptive immunity by the human vaccine adjuvant AS01 depends on activated dendritic cells. J Immunol. 2014;193:

審査結果平成 26 年 2 月 7 日 [ 販売名 ] 1 ヘプタバックス-Ⅱ 2 ビームゲン同注 0.25mL 同注 0.5mL [ 一般名 ] 組換え沈降 B 型肝炎ワクチン ( 酵母由来 ) [ 申請者名 ] 1 MSD 株式会社 2 一般財団法人化学及血清療法研究所 [ 申請年月日 ]

審査結果平成 26 年 2 月 7 日 [ 販売名 ] 1 ヘプタバックス-Ⅱ 2 ビームゲン同注 0.25mL 同注 0.5mL [ 一般名 ] 組換え沈降 B 型肝炎ワクチン ( 酵母由来 ) [ 申請者名 ] 1 MSD 株式会社 2 一般財団法人化学及血清療法研究所 [ 申請年月日 ] 審査報告書平成 26 年 2 月 7 日独立行政法人医薬品医療機器総合機構承認申請のあった下記の医薬品にかかる医薬品医療機器総合機構での審査結果は以下のとおりである記 [ 販売名 ] 1 ヘプタバックス-Ⅱ 2 ビームゲン同注 0.25mL 同注 0.5mL [ 一般名 ] 組換え沈降 B 型肝炎ワクチン ( 酵母由来 ) [ 申請者名 ] 1 MSD 株式会社 2 一般財団法人化学及血清療法研究所

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