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1 J Hospital Network Journal Club 帯状疱疹は予防できるか? 2016 年 10 月練馬光が丘病院総合診療科作成近藤信幸監修本橋健史 北村浩一

2 VZV Varicella= 水痘 =chicken pox Zoster= 帯状疱疹 =Shingles Shinglesだから1 度きり (single)? 生涯で30% の人が罹患する 1-4% は2 度罹患する UpToDate

3 CQ が生まれた症例 症例 44 歳男性 現病歴 右三叉神経第 1 領域の帯状疱疹を発症し アシクロビルの点滴で治療され 軽快し退院した 帯状疱疹後神経痛を発症しプレガバリンで治療中に外来で 帯状疱疹は辛かった ワクチンとかで予防できませんかね? 職場の同僚にワクチンを勧めてもいいですか?

4 疫学 60 歳以上で多い common な疾患 59 歳以下でも少なくはない Mayo Clin Proc. 2007; 82: 日本と米国では年間発症率はほぼ同じだった 山西弘一帯状疱疹ワクチン開発のための疫学研究厚生労働科学研究費補助金政策創薬総合研究事業平成 20 年度報告書

5 診断 基本的に皮疹の臨床診断 Tzanck 試験 ( 水疱内容をギムザ染色 ) は有用 ただし 単純疱疹との鑑別できない 確定診断は免疫染色 ( 抗 VZVモノクロナール抗体 ) やウイルスPCR 皮疹がない場合はペア血清の抗体価で診断 内科診断リファレンス上田剛士 UpToDate

6 VZV 抗体 帯状疱疹発症と関係するのは T 細胞の反応性 VZV 抗体価と発症の関連性は明らかでない PHN( 帯状疱疹後神経痛 :Postherpetic neuralgia) の重症度と VZV 抗体価は関連するとされる Clin Infect Dis. 2010; 51: 水痘ワクチンの接種が不明の場合は VZV 抗体でのスクリーニングが推奨されている 接種済みの場合 感度が不十分なためスクリーニングは推奨されない UpToDate

7 治療 免疫正常者なら バラシクロビル ( バルトレックス ) 経口 1gを1 日 3 回 7 日間 アシクロビル ( ゾビラックス ) 静注 5-10mg/kgを1 日 3 回 7 日間 腎機能障害に注意 レジデントのための感染症診療マニュアル第 3 版青木眞

8 合併症 目 ( 角膜炎 ぶどう膜炎 緑内障 外眼筋麻痺 ) Hutchinson 徴候 ( 鼻尖部の皮疹 ) に注意 耳 (Ramsay Hunt 症候群 ) 腸管 ( 膀胱直腸障害 偽性腸閉塞 ) 無菌性髄膜炎 脳炎 痛み 帯状疱疹後神経痛 細胞性免疫不全 ( 悪性腫瘍 HIV リンパ腫 ) では重症化 内科診断リファレンス上田剛士 脳梗塞 特に三叉神経第 1 領域 Gilden D Lancet Neurol. 2009; 8:

9 帯状疱疹後神経痛 神経因性の痛みで数ヶ月から数年以上続くことがある リスク : 重症皮疹 50 歳以上 疼痛が強い アロディニア 糖尿病 72 時間以降に治療開始 治療はプレガバリン ( リリカ ) トラマドール ( トラムセット : アセトアミノフェンとの合剤 ) 難治例では神経ブロックなど QOL が低下 UpToDate

10 EBM の実践 5 steps Step1 疑問の定式化 (PICO) Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 Step1-4の見直し

11 Step1 疑問の定式化 P I C O 帯状疱疹を発症してない人が帯状疱疹のワクチンを接種何もしない帯状疱疹の発症を防ぐ

12 今年 3 月に添付文書上使用可能になった ただし自費

13 水痘ワクチン 1974 年 日本の高橋理明によって開発された 長男が水痘に罹患したのが開発の契機 岡 株は採取した患者さんの名前 日本で開発され 世界で使用されている唯一のワクチン

14 EBM の実践 Step1 疑問の定式化 Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 Step1-4 の見直し

15 Step2 論文の検索

16 60 歳以上

17 50-59 歳

18 今回の論文

19 Background 細胞性免疫の低下により帯状疱疹が発症する 特に VZV 特異的 T 細胞反応性が重要 VZV 特異的 T 細胞反応性は年齢とともに低下する 55 歳の 30-40% では反応性が消失していた 弱毒生ワクチンを接種することにより反応性を回復することができる

20 2005 Shingles Prevention Study (SPS) 水痘ワクチンを投与することにより 帯状疱疹後神経痛を軽減 帯状疱疹の発症を減らすことを示した

21 60 歳以上が対象 ワクチンは帯状疱疹後神経痛 帯状疱疹発症率を下げる

22 サブグループ解析では高齢になるほどワクチンの有効率が下がることが報告された 64%(60-69 歳 ) 41%(70-79 歳 ) 18%(80 歳以上 ) 高齢になるほど重症化しやすいため有効率は低くても接種を勧めている では 若かったら更に有効性があるのでは??

23 論文の PICO P 健康な 歳 水痘の既往があるか 水痘が流行している地域に 30 年以上在住 I C O 帯状疱疹のワクチン プラセボ 帯状疱疹ワクチンの有効性 安全性

24 Study design RCT 二重盲検化 プラセボ使用 1:1 Multicenter (105 箇所 ): 北米 ( 米国 カナダ ) 欧州 ( ドイツ ) 2007 年 10 月から 2010 年 1 月

25 Patients: inclusion criteria 健康な 歳成人 水痘の既往がある or 水痘の流行地域に 30 年以上在住していた

26 Patients: exclusion criteria 病気により免疫抑制状態 (HIV 悪性腫瘍) 免疫抑制剤を使用 ( ステロイド 化学療法 臓器移植 ) 他はSPSに準じる? 帯状疱疹の既往 帯状疱疹ワクチン接種済 寝たきり 免疫グロブリン製剤の投与 慢性疼痛がある人 認知機能に問題がある人など

27 Intervention 1:1 で 2 群に割り付け 0.7ml のバイアル容器が -15 度以下で保存 プラセボ群には同じ安定剤を含むがウイルスやウイルスの構成成分は含まない 無菌の希釈剤で元に戻す 0.65ml を三角筋に皮下注する

28 Follow-up 対象者は帯状疱疹の症状や徴候を教育された 帯状疱疹の徴候や重大な副作用があれば対象施設に電話した 研究終了まで月 1 回 経過を音声相互システムで確認した 帯状疱疹が疑われれば対象施設で 21 日間のフォローアップをされた 4,6 ヶ月後にワクチン接種後の重大な副作用がないか経過を聞かれた

29 帯状疱疹の診断 皮疹の性状を記録 スワブを VZV 単純疱疹 ヒト β グロビン DNA の PCR VZV-PCR が陽性なら確定診断 スワブが不適切な場合は 6 人の盲検化された専門医が診断 3 日毎に疼痛を NRS(Numerical Rating Scale) 帯状疱疹簡易疼痛スコアで記録

30 Outcome Primary outcome 帯状疱疹の発症率 Secondary outcome 安全性と認容性

31 倫理的配慮 インフォームドコンセント : あり COI: あり (Merck, Sharp, Dohme Corp)

32 EBM の実践 Step1 疑問の定式化 Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 Step1-4 の見直し

33 論文の批判的吟味 1 結果は妥当か 2 結果は何か 3 患者のケアに適応できるか

34 結果は妥当か 1 介入群と対照群は同じ予後で開始されたか 患者はランダム割り付けされていたか ランダム割り付けは隠蔽化されていたか 既知の予後因子は群間で似ていたか 2 研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか 研究はどの程度盲検化されていたか 3 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか 追跡は完了しているか 患者は intention-to-treat 解析されたか 試験は早期中止されたか

35 1 介入群と対照群は同じ予後で開始したか 患者はランダム割り付けされていたか ランダム割り付けは隠蔽化されたか コンピューターによる1:1のランダム割付 中央割付してあり 隠蔽化している

36 1 介入群と対照群は同じ予後で開始したか 既知の予後因子は群間で似ていたか 90% で併存疾患があり 多くは高血圧 80% 以上は内服薬があり 鎮痛薬や脂質治療薬や RAS 系阻害薬 は概ね同等 患者背景

37 2 研究の進行とともに予後のバランスは維持されたか 研究はどの程度盲検化されていたか double-blind だが詳細の記載なし

38 3 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか 追跡は完了しているか : 追跡率 94%

39 3 研究完了時点で両群は予後のバランスがとれていたか 患者は intention-to-treat 解析されたか ITT 解析された Modified-ITT( ワクチン接種後 30 日以内の帯状疱疹発症を除く ) も解析 試験は早期中止されたか 記載なし

40 統計学的分析方法 α:0.025( 片側検定 ) ワクチン効果 64% として検出力を計算 Power 90% (β:0.9)

41 結果は何か 1 ワクチンの有効性 2 安全性

42 人年法 (person-year) 1 人年 =1 人を 1 年観察した場合の観察期間 観察期間にばらつきがある場合に有効 発生頻度が始めと終わりで異なる場合がある

43 1 有効性 平均追跡期間 :1.3 年 RR:0.301 RRR:0.699 ARR: NNT:162 ARR: /year NNT:216/year

44 2 安全性 接種部位の有害事象はワクチン群で多かった 全身性の有害事象に関しては差がなかった

45 Limitation 観察期間が短い :1.3 年 SPS では 3 年フォローされていた 血清学的検査なしに診断された症例が 14% ある

46 結果のまとめ 歳の健康な成人に帯状疱疹ワクチンを接種すると 69% の帯状疱疹発症を予防する 162 人に帯状疱疹ワクチンを接種すると 1 人の帯状疱疹発症を予防する 人年法で解析すると 214 人に接種すると年 1 人の予防効果 5 年有効とすると約 40 人に 1 人の効果 Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) ワクチンの全身性の有害事象に関しては差がなかった

47 EBM の実践 Step1 疑問の定式化 Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 Step1-4 の見直し

48 症例への適応 1 研究患者は自身の診療における患者と似ていたか 2 患者にとって重要なアウトカムは全て考慮されたか 3 見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか

49 1 研究患者は自身の診療における患者と似ていたか 年齢 (44 歳 ) が50-59 歳ではない すでに帯状疱疹に罹患しており exclusion criteriaに該当する 帯状疱疹に罹患していない 50 歳以上の健康な成人であれば今回の研究対象と同じ

50 そもそもワクチンが違う! 米国と日本では使えるワクチンの製剤が異なる 米国 :ZOSTAVAX 18,700-60,000 PFU/dose 水痘ワクチンの 10 倍の力価 日本 : 乾燥弱毒生水痘ワクチン ビケン 1000 PFU/dose 以上力価が違う?! 測定すると 42,000-67,000 PFU/dose 日本伝染病学会機関誌 2011;85(2):

51 効果はどうか? 日本のワクチンでも抗体価を上昇させる効果は同程度 Takahashi. Vaccine 2003;21: 帯状疱疹の予防に関して臨床効果を検討した報告はなし

52 日本での臨床研究 50 歳以上の健康成人 259 人を対象にワクチンを接種した非盲検非対照試験 死亡例や治験中止に至った有害事象はなかった 液性免疫や細胞性免疫の測定 帯状疱疹の発症の有無に関しては検討されていない 臨医薬, 30: , 2014 ワクチンの有効性は直接示されていないが 安全性は検討されている

53 2 患者にとって重要なアウトカムは全て考慮されたか 考慮されていた

54 3 見込まれる治療の利益は考えられる害やコストに見合うか 考えられる害 ( 副作用 ): 注射部位の発赤アナフィラキシーは起こりえるが 頻度は少ない今回の研究では約 1 万人に1 例のみ コストは? ワクチンの値段は8000 円前後 ( 薬価は5000 円前後 ) 帯状疱疹の治療にはそこまでお金がかからない ( バルトレックス では合計 2 万程度 ) 単純に帯状疱疹の医療費とワクチンの費用を検討すると ワクチンの費用のほうが高くなる

55 費用対効果の計算 QALY:quality adjusted life-year 生存期間にQOLを加味して評価する 1: 完全な健康 0: 死亡とする 1QALYとは完全な健康で1 年生存すること

56 帯状疱疹ワクチンを QALY で評価 米国で帯状疱疹のワクチンを 150$ とする 帯状疱疹の外来 / 入院での治療 神経痛の治療を計算 帯状疱疹により減る分の賃金も計算 結果は 323,456$/QALY 100,000/QALY で費用対効果があるとされるため 50 歳以上を対象にすると費用対効果は高くないかもしれない Ann Intern Med. 2015;163:

57 症例への適応 帯状疱疹を発症していない職場の同僚に 予 防のためワクチンを勧めるのは問題ない 患者本人にはワクチン接種は積極的に推奨は しない 1 保険適応がない コストが高い 2 帯状疱疹罹患後なので再び帯状疱疹に罹患する可能性が低い 3 帯状疱疹後神経痛への効果が明らかでない

58 ワクチンに関してわかっていないこと ワクチンをどの年齢で接種するべきか 若年のほうが発症率を下げるが 高齢でも重症化を防ぐ可能性がある 現状では 50 歳以上で推奨 帯状疱疹を発症した人の治療になるか 帯状疱疹後神経痛に対する効果は明らかでない 何年効果があり 再度接種は必要か 現時点では 5 年とされるが 再接種は不要と考えられている

59 免疫不全が予測される人へのワクチン CDC のガイドライン 60 歳以上で免疫不全が予測される人 ( 免疫抑制剤やステロイド導入予定 臓器移植前 ) 免疫抑制の少なくとも 2 週間から 1 ヶ月以上前の帯状疱疹ワクチン接種を推奨 Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

60 EBM の実践 Step1 疑問の定式化 Step2 論文の検索 Step3 論文の批判的吟味 Step4 症例への適応 Step5 Step1-4 の見直し

61 Step1-4 の見直し 論文にたどり着くまでに多大な時間を使っていないか 使っていない 時間を費やしすぎていないか 使っていない 患者の価値観を十分に理解できたか 自分の価値観を押しつけすぎていないか 予防できるなら素晴らしいが コストがかかる

62 不活化ワクチンの開発 50 歳以上の健康な成人が対象

63 グリコプロテイン E と AS01B を含む不活化ワクチン ワクチン2 回かプラセボ2 回を15411 人に投与 RCT, double-blind ワクチンの有効率は 97% 高齢になってもワクチンの効果は下がらなかった

64 Take home message 帯状疱疹ワクチンは発症予防に有効 50 歳以上全員に接種を勧めるのはコストの点で問題があるかもしれない 化学療法前 ステロイドや免疫抑制剤導入前などでは良い適応になる 不活化ワクチンは更に使いやすい可能性がある ワクチンの使い方に関してはさらに研究が必要

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