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まいえあいきょう
5 years ago
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1 第 50 回日化協技術賞総合賞受賞講演会逆転の発想が生んだ糖尿病治療薬カナグリフロジン田辺三菱製薬株式会社 1

その効果本発グローバルカナグル ( カナグリフロジン和物 ) SGLT2 阻害薬のパイオニア世界初の経 SGLT 阻害物質 T-1095 1990 年辺三菱製薬は世界に先駆け尿糖排泄促進による糖改善に着し研究を始めましたフロリジン 1999 年には天然配糖体フロリジンから研究を展開し世界初の経投与で SGLT を阻害する物質 T-1095 の創製に成功しました (Oku

2 その効果本発グローバルカナグル ( カナグリフロジン和物 ) SGLT2 阻害薬のパイオニア世界初の経 SGLT 阻害物質 T 年辺三菱製薬は世界に先駆け尿糖排泄促進による糖改善に着し研究を始めましたフロリジン 1999 年には天然配糖体フロリジンから研究を展開し世界初の経投与で SGLT を阻害する物質 T-1095 の創製に成功しました (Oku A, et al., Diabetes 1999;48: ) フロリジンは SGLT2 阻害作を持つが経投与では腸管の β- グルコシダーゼで加分解されてしまい作が発揮されないこの T-1095 をルーツに SGLT2 に対する選択性の最適化やバイオアベイラビリティ糖低下作の向上など治療薬としてより適した化合物を求め探究を続けましたこうして誕したのが経 SGLT2 阻害薬カナグル ( カナグリフロジン ) です欧州諸国カナグルはすでにカナグルはこれまでに国や欧州オーストラリアなど国でファーストインクラスで承認されたのを世界 40ヵ国以上で承認されていますはじめとして本, 欧州, オーストラリアなど (2014 年 7 現在 ) 世界 70か国以上で販売され, お使いいただいています本カナグリフロジンの承認国 (2017 (2014 年 7 現在現在 70 40ヵ国以か国以上 ) 上 ) オーストラリア国など SGLT2: ナトリウム - グルコース共輸送体. 腎尿細管での糖の再吸収を担っている

3 紀元前糖尿病の発と SGLT2 登場までの治療の歴史尿に糖が出てくる病気が Diabetes* として詳しく記録に残された 1~11 世紀中国, 本で尿糖と肥満の関係, 多飲多尿, 視低下の症状が記録された 1889 年イヌのすい臓を全摘出すると糖尿病になる事が発された 1921 年糖を下げるホルモンインスリンが発された (23 年には治療薬に ) 1935 年国内初のインスリン製剤による糖尿病治療開始 1965 年 WHO が糖尿病を定義 ( その後,1980 年には診断基準を発表 ) このころから 2 型糖尿病が急増糖を低下させる薬物治療法として, 1920 年代よりインスリン ( 初めての糖低下薬 ) 1950 年代よりスルホニルウレア薬 ( 初の経薬 ) 1960 年前後よりビグアナイド薬がそれぞれ使されるようになったその後, 糖尿病リソースガイド, 日本医師会ホームページを改変 *Diabetes 絶え間なくが流れ出る, という意味. 後に尿中の糖が増えていることが証明されはちみつを意味する Mellitus を付して, Diabetes Mellitus = 糖尿病として病名がつけられた 1990 年代にはαグルコシダーゼ阻害薬, チアゾリジン系薬剤, グリニド系薬剤 2000 年代にはDPP4 阻害薬,GLP-1 受容体作動薬 ( 注射剤 ) そして 2010 年代にはSGLT2 阻害薬がそれぞれ使されるようになった 3

これが糖尿病という病気カナグル ( カナグリフロジン ) は 2 型糖尿病の治療薬です厚労働省 HP

4 糖尿病とはどのような病気か脳は 1 120g の糖を使うインスリンからだの中で唯の糖を下げるホルモンインスリンの不インスリンがうまく作しないブドウ糖をエネルギーとして使えなくなり液中ブドウ糖が多くなってしまうこれが糖尿病という病気カナグル ( カナグリフロジン ) は 2 型糖尿病の治療薬です厚労働省 HP を改変 2 型糖尿病とは? 4

1 型糖尿病と 2 型糖尿病糖尿病の類型と特徴 1 型糖尿病主な発症要因 : 膵臓の β 細胞の破壊 2 型糖尿病主な発症要因 : 遺伝的要因 + 活習慣糖尿病患者全体に占める割合インスリンが膵臓でほとんどつくられなくなるどもや若者に多い急激な発症と悪化が多いインスリン注射で治療糖尿病全体の約

5 1 型糖尿病と 2 型糖尿病糖尿病の類型と特徴 1 型糖尿病主な発症要因 : 膵臓の β 細胞の破壊 2 型糖尿病主な発症要因 : 遺伝的要因 + 活習慣糖尿病患者全体に占める割合インスリンが膵臓でほとんどつくられなくなるどもや若者に多い急激な発症と悪化が多いインスリン注射で治療糖尿病全体の約 9 割はインスリンが作しにくくなる and/or インスリンが少なくなる2 型糖尿病糖尿病食事メニュー.com/2017/06/20/125724/ を改変インスリン量が少なかったり作しにくくなる中年に多い発症進は緩やか事運動療法が主進に応じ薬物療法 2 型 90% 5

透析が必要になる原因の第位は糖尿病厚生労働省HP http://www.mhlw.go.

6 糖尿病とその合併症糖尿病が進み悪化するとさまざまな合併症が現れます動脈硬化の中の管損傷きな病気にもかかりやすくなります悪くなると失明の危険も腎臓の働きの悪化悪くなると透析が必要になります透析が必要になる原因の第位は糖尿病厚生労働省HP を改変の管や神経の損傷進するとを切断することも 6

7 世界における糖尿病の患者数しかも本 720 万 (2015 年歳 ) 国 2930 万 (2015 年歳 ) 糖尿病に関する世界の医療費合計はおよそ 90 兆円 (2015 年 ) net.co.jp/calendar/2015/ php を改変 7

8 2 型糖尿病の治療と課題腸管膵臓糖吸収増加消化器異常服薬利便性インスリンが出ない α-クルコシターセ阻害剤インスリン分泌減少糖取込み減少糖低糖体重増筋脂肪浮腫体重増 SU 剤速効型インスリン分泌促進剤チアソリシン服薬利便性インスリンが働かない肝臓糖産増加ヒクアナイト消化器異常治療の実情 : 糖尿病はひとたび発症したら腎臓付き合うことになりますにもかかわらずこれまでの薬では効果が糖再吸収増加期間は続きませんそのため糖が悪化して重い合併症を発症してしまいます 8

9 私達の発想腸からの吸収肝臓からの供給体の中の糖の流れを改めて考えました糖腎臓からの排泄再吸収全での糖利過剰なものは, 体外に捨てればよいのでは?! 9

10 カナグルの作用機序 ~ 余分な糖を尿中に排泄 ~ 糖糖のカナグル投与糖つまり,SGLT2 阻害薬は尿と緒に余分な糖を体の外に捨てる. どれくらい糖を捨てるのでしょうか? カナグルが再吸収を阻害だいたい g kcal 相当! 尿中に糖が 0 10g/ くらい出ているカナグルにより尿中に捨てられる糖が増える捨てた分だけ糖値が下がる SGLT2: ナトリウム - グルコース共輸送体. 腎尿細管での糖の再吸収を担っている 10

11 与前からの変化(%) 投国内第 Ⅲ 相長期投与試験カナグリフロジンの血糖低下作用 ( 単独投与 ) HbA1c 値変化量の推移 HbA1c 値変化量最終評価時 (52 週 ) 量 n=127 全例投与期間 ( 週 ) これまでの薬とは違って, 糖低下作が期間続くことが確認されました与前からの変化(%) 投量全例投与前 HbA1c 値 8.0% (n=127) (n=48) 投与前平均値 (%) ± ±0.10 カナグリフロジン 100mg を投与全例 : 平均値 ±SD 投与前 HbA1c 値 8.0%: 調整済み平均値 ±SE LOCF( 全ての測定時点 ) 対象 : 治療期開始前 12 週間以上にわたって食事療法運動療法のみでは血糖コントロールが不十分または食事療法運動療法に加えて経口血糖降下薬 (1 剤 ) を投与しても血糖コントロールが不十分な2 型糖尿病患者 1299 例単独投与群 :7.0% HbA1c 値 10.0% 追加投与群: 7.0% HbA1c 値 10.6% 方法 : カナグリフロジン100mgまたは200mgを単独または他の経口血糖降下薬 (1 剤 ) への追加投与で 1 日 1 回朝食前に52 週間投与した :DPP-4 阻害薬 (DPP-4i) スルホニルウレア剤(SU) ビグアナイド薬(BG) α-グルコシダーゼ阻害薬 (α-gi) チアゾリジン薬(TZD) 速効型インスリン分泌促進薬( グリニド ) 副作用 : 副作用発現率は単独投与群 33.9%(43/127 例 ) 追加投与群 31.5%(144/457 例 ) であった国内で承認を受けた用法用量の成績のみを紹介しています田辺三菱製薬社内資料 ( 承認時評価資料 ) 11

12 2 型糖尿病患者を対象としたグリメピリドとの較試験 : 体重減少ベースラインの体重 (kg) ベースラインからの変化量 ( 最小二乗平均値 ) 体重減少率 (%) ( ベースラインからの変化量, 最小二乗平均値 ) GLIM 群との差異 GLIM: グリメピリド ( スルホニル尿素薬 ),CANA: カナグリフロジン Lawrence A. Leiter et al. Diabetes Care 2015;38: を改変これまでの経薬ではなし得なかった, 体重低下作がられ, この作も期間続くことが確認されました 12

13 CANVAS Program Neal B et al. N Engl J Med DOI: /NEJMoa を改変規模臨床試験 CANVAS Program カナグリフロジンは筋梗塞, 脳卒中リスクを含む脳管系リスクを 14% 有意に低下させました. また, 不全腎機能への良い影響が注されています 13

14 糖尿病の薬物治療体系 SGLT2 阻害薬は2 型糖尿病の薬物治療に変をもたらしました新たなカテゴリーとして米国の? 糖尿病治療ガイドラインの中身運動療法食事療法薬物療法期的な糖改善に貢献しています日本と米国との違いを必要なら補足 Diabetes Care 2017;40:S64-S74. を改変. 14

15 経糖尿病治療薬の市場全世界の売上 ( 単位 : 億円 ) ( 各社プレスリリースより ) 2014 年 2015 年 2016 年 2017 年シタグリプチンカナグリフロジンエンパグリフロジン DPP4 阻害薬 (Merck) SGLT2 阻害薬 ( 田辺三菱製薬, JNJ) SGLT2 阻害薬 (Boehringer Ingelheim, Eli lilly) 6,400 6,400 6,500 6, ,400 1,500 1, 糖尿病治療薬全体 77,000 カナグリフロジンは,SGLT2 阻害薬の中でトップシェアであるのはもちろんのこと経糖尿病薬の中でも 2 位の売上です. 今後,SGLT2 阻害薬全体の伸びをけん引していくことが期待されています 15

16 逆転の発想 : * Turning Symptoms into Therapy 尿に糖を出して糖尿病を治す SGLT2 阻害薬は,T-1095 の開発研究を通してそのコンセプトの確にった新しい糖尿病治療薬である. 腎でのグルコースの再吸収を抑制し, 過剰なグルコースを尿糖として捨てることで糖値を低下させる. 糖毒性の軽減により, インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善する. また, 糖尿病性腎症神経障害等の合併症を抑制する効果にも期待ができる. カナグリフロジンは,T-1095 をベースに代謝安定性をめる等して治療薬として最適化した化合物である. * Diamant, M., Morsink, L.M. Lancet 382 (9896), pp ,

17 逆転の発想がんだ糖尿病治療薬 : カナグリフロジン尿中に糖が出る病気を, かけ上病気を悪化させることで治療できないだろうか? という逆転の発想から,SGLT2 阻害薬 ; カナグリフロジンはまれましたカナグリフロジンは国にて 2013 年 4 にファーストインクラスの薬剤として発売されました 2015 年の時点で, 全世界でおよそ 1,400 億円の売上を記録し, 経糖尿病薬の中では 2 位,SGLT2 阻害薬中トップシェアです私たちはカナグリフロジンを創り出すことで, その過程で同時に SGLT2 阻害薬という分野, 新たな糖尿病治療のトレンドを創出しました治療法の確にインパクトを与えただけではなく,SGLT2 阻害薬は重篤な合併症の抑制も可能にすることで, 患者さんのより良い活に貢献し, 新たな産業の進展へとつながっています 17

18 わたくしたち田辺三菱製薬は逆転の発想を結実させカナグリフロジンを創製いたしましたこれからも独自の価値を一番乗りでお届けするスピード感のある企業をめざし独創性先見性に溢れた医薬品の創製を行い患者さんそして医療の未来を切り拓いてまいります Canagliflozin was developed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation in collaboration with Janssen Research & Development, LLC. 田辺三菱製薬株式会社

虎ノ門医学セミナー

虎ノ門医学セミナー 2016 年 6 月 23 日放送新しい糖尿病治療薬の使い方虎の門病院内分泌代謝科部長森保道糖尿病の 90% 以上を占める 2 型糖尿病はインスリン作用の障害とインスリン分泌不全の 2 つの病態によって血糖調節機構が破たんし慢性の高血糖を呈する疾患ですインスリン抵抗性は肥満や内臓脂肪の蓄積および遺伝体質がその要因であり適切な体重となるような食事療法および運動療法が病態の改善に有効であります