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あきおちゃわんや
5 years ago
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1 Folia Pharmacol. Jpn. 146 SGLT2 100 mg 栗山千亜紀 1), 植田喜一郎 1),*, 荒川健司 2) 要約 : Invokana SGLT SGLT T- SGLT SGLT IC Zucker diabetic fatty ZDF β DPP- SGLT A c HbA c egfr CANVAS CREDENCE 1. 開発経緯 IDF International Diabetes Federation DIABETES ATLAS th edition BMI SGLT O- T- T- SGLT T- T- C- SGLT ueta.kiichiro@mf.mt-pharma.co.jp Title: Pharmacological and clinical profile of a novel SGLT inhibitor canagliflozin hydrate (CANAGLU ) Author: Chiaki Kuriyama, Kiichiro Ueta, Kenji Arakawa

2 表 1 カナグリフロジンのヒト SGLT2 および SGLT1 阻害作用 SGLT IC nmol/l SGLT IC nmol/l SGLT /SGLT.. IC 図 1 カナグリフロジン化学構造式 (1S)-1,5-Anhydro-1-C-(3-{[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl}- 4-methylphenyl)-d-glucitol hemihydrate Invokana No. 2. 薬理学的特性 1)In vitro SGLT 阻害作用 SGLT IC. nmol/l SGLT IC nmol/l SGLT /SGLT IC SGLT SGLT GLUT SGLT IC 2) 高血糖改善作用 SGLT Zucker diabetic fatty ZDF SGLT ZDF. mg/kg mg/kg ZCL mg/dl SGLT SGLT 図 2 ZDF ラットにおけるカナグリフロジンの腎糖再吸収阻害作用 9~10 週齢の雄性 ZDF ラット ( 非絶食下 ) に, 媒体 (0.5%HPMC) あるいはカナグリフロジン 0.3~30 mg/kg を単回経口投与した.1,2,4, 6 時間後に採尿および採血を行い, 尿中血漿中グルコース濃度とクレアチニン濃度を測定. 腎糖再吸収阻害率は, これらの値から算出した. 平均値 ± 標準誤差 (n=8~9). * P<0.05, ** P<0.01( 媒体群との比較 ),Dunnett の多重比較検定.( 文献 11 より一部改変 )

3 図 3 ZDF ラットおよび ZCL ラットにおけるカナグリフロジンの血糖低下作用 13 週齢の雄性 ZDF ラットおよび正常対照の ZCL ラット ( 非絶食下 ) に媒体 (0.5%HPMC) あるいはカナグリフロジン (1~10 mg/kg) を単回経口投与した. 尾静脈から経時的に採血し, 血漿グルコース値を測定した. 平均値 ± 標準誤差 (n=6). * P<0.05, ** P<0.01( 媒体群との比較 ),Dunnett の多重比較検定.( 文献 11 より一部改変 ) SGLT SGLT 3) 体重減少作用 KK-A y. mg/kg/day mg/kg/day 4) 膵 β 細胞保護作用 ZDF mg/kg/day A c HbA c.. mg/kg/day β glucose toxicity β 5) 小腸におけるグルコース吸収遅延作用 ZDF mg/kg DPP-. mg/kg glucagonlike peptide- GLP- α- SGLT SGLT L GLP- SGLT IC nmol/l

カナグリフロジンは SGLT2 を阻害し, 腎糖再吸収 ( 赤矢印 ) を TG[-] から TG[+] まで抑制することで,RT G を低下させる.

4 図 4 腎尿細管からのグルコース再吸収と血糖値との関係 ( 模式図 ) 腎糸球体グルコースろ過量は血漿中グルコース濃度に比例して増加し, 最大再吸収能 (Transport maximum of Glucose:TmG) を超えると, 尿中に糖が漏出 ( 青矢印 ) するようになる. そのときの血漿中グルコース濃度が, 腎糖排泄閾値 (renal threshold for glucose:rt G ) である. 高血糖状態では SGLT2 発現が亢進しているため,RT G が上昇している. カナグリフロジンは SGLT2 を阻害し, 腎糖再吸収 ( 赤矢印 ) を TG[-] から TG[+] まで抑制することで,RT G を低下させる.( 文献 11 より一部改変 ) 図 5 KK-A y マウスにおけるカナグリフロジンとピオグリタゾンの反復併用投与による体重および体脂肪量に対する作用 13 週齢の雄性 KK-A y マウスに,0.01% カナグリフロジン,0.01% ピオグリタゾンおよびその両者 (Combo) を 2 週間混餌投与した. 体重を経時的に測定し, 試験終了時に, 腹部 CT 検査にて脂肪量を定量した. 平均値 ± 標準誤差 (n=8). * P<0.05, ** P<0.01( 媒体群との比較 ), # P<0.05, ## P<0.01(Cana 群との比較 ), P<0.05, P<0.01(Pio 群との比較 ),Student の t 検定.( 文献 16 より一部改変 )

5 図 6 ZDF ラットにおけるカナグリフロジン 4 週間反復投与後の血糖上昇抑制およびインスリン分泌改善作用 10~11 週齢の雄性 ZDF ラットに, 媒体 (0.5%HPMC) あるいはカナグリフロジン 3~30 mg/kg を 1 日 1 回,4 週間反復経口投与, 投与 26 日目の投与 1 時間後に, 一晩絶食条件下でグルコース (2 g/kg) を経口負荷し, グルコース負荷前および負荷後 30,60 および 120 分の血糖値および血漿中インスリン濃度を測定し, それぞれ曲線下面積 (AUC) を算出した. 平均値 ± 標準誤差 (n=8). * P<0.05( 媒体群との比較 ), Dunnett の多重比較検定.( 文献 17 より一部改変 ) 図 7 ZDF ラットにおけるカナグリフロジン 8 週間混餌投与の血糖低下作用および膵 β 細胞保護作用 5 週齢の雄性 ZDF ラットに,0.003~0.03% カナグリフロジンを 8 週間混餌投与した. 血糖値は経時的に測定した. 試験終了時に膵インスリン含量の測定, 膵臓のランゲルハンス氏島細胞のインスリン陽性顆粒の免疫組織染色を実施し病理解析を行った. 平均値 ± 標準誤差 (n=6~8). # P<0.05(ZCL との比較,Student の t 検定 ) * P<0.05, ** P<0.01( 媒体群との比較 ),Dunnett の多重比較検定.( 文献 11 より一部改変 ) SGLT IC nmol/l SGLT SGLT 3. 臨床試験成績

6 図 8 ZDF ラットにおけるカナグリフロジンとテネリグリプチン単回併用の耐糖能および血漿中活性型 GLP-1 値に対する作用 13 週齢の雄性 ZDF ラット ( 絶食下 ) に媒体 (0.5%HPMC) あるいはカナグリフロジン (3~10 mg/kg), テネリグリプチン (0.3 mg/kg), あるいは併用にて単回経口投与し, その 15 分後にグルコース (2 g/kg) を経口負荷した. 尾静脈から経時的に採血し, 血漿グルコース値および活性型 GLP-1 を測定し, それぞれ曲線下面積 (AUC) およびピークを算出した. 平均値 ± 標準誤差 (n=8). # P<0.05, ## P<0.01( 媒体群との比較,Student の t 検定 ). $$ P<0.01( テネリグリプチン群との比較,Dunnett の多重比較検定 ). P<0.01( カナグリフロジン低用量群との比較,Student の t 検定 ). P<0.01( カナグリフロジン高用量群との比較,Student の t 検定 ).( 文献 19 より一部改変 ) 図 9 正常ラットにおけるカナグリフロジンの糖質吸収に対する作用 7 週齢の雄性 SD ラット ( 絶食下 ) に媒体 (0.5%HPMC) あるいはカナグリフロジン (10 mg/kg), ボグリボース (0.1 mg/kg) を単回経口投与し, 同時にスクロース (2.5 g/kg) を経口負荷した. スクロース負荷後 1 時間および 6 時間に消化管を摘出し, 各部位の内溶液中の糖質量を測定した. 平均値 ± 標準誤差 (n=4~6). * P<0.05, ** P<0.01( 媒体群との比較,Student の t 検定 ).( 文献 20 より一部改変 )

7 1) 国内第 Ⅲ 相長期投与試験 mg HbA c. mg mg mg. HbA c mg HbA c. HbA c.. mg... mg mg ) 海外第 Ⅲ 相長期投与試験 HbA c. mg mg mg/ mg/ 図 10 カナグリフロジン国内第 Ⅲ 相長期投与試験における HbA1c および体重変化量の推移治療期開始前に 12 週間以上の食事療法運動療法または食事療法運動療法と経口血糖降下薬 1 剤で血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 584 例を対象に, カナグリフロジン 100 mg を単独または他の血糖降下薬 (1 剤 ) との併用で 1 日 1 回,52 週間投与し, ベースラインからの HbA1c および体重の変化量を測定した.( 文献 22 より一部改変 )

8 図 11 カナグリフロジン海外第 Ⅲ 相長期投与試験における腹部脂肪に及ぼす影響メトホルミン 2000 mg/ 日以上を 10 週間以上投与しても血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 1450 例を対象に,CANA 100 mg 群, 300 mg 群またはグリメピリド群の 3 群に無作為に割り付け ( 二重盲検 ), メトホルミン 2000 mg/ 日以上の併用下で,1 日 1 回 52 週間投与した. 投与 52 週目に CT により腹部内臓脂肪変化率を測定.( 文献 23 より一部改変 ) mg HbA c DXA X CT / mg mg mg mg Na K HbA c mg.. mg.. egfr mg mg.. g/mol 3) 消化管でのグルコース吸収に及ぼす影響の検討 mg 図 12 カナグリフロジン海外第 Ⅲ 相長期投与試験における HbA1c および体重変化量の推移メトホルミン 2000 mg/ 日以上を 10 週間以上投与しても血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 1450 例 7.0% HbA1c 値 9.5% を対象に, カナグル 100 mg 群,300 mg 群またはグリメピリド群の 3 群に無作為に割り付け ( 二重盲検 ), メトホルミン 2000 mg/ 日以上の併用下で 1 日 1 回 104 週間投与し, ベースラインからの HbA1c および体重の変化量を測定した.( 文献 24 より一部改変 )

9 図 13 カナグリフロジン海外第 Ⅲ 相長期投与試験における egfr の推移メトホルミン 2000 mg/ 日以上を 10 週間以上投与しても血糖コントロールが不十分な 2 型糖尿病患者 1450 例 7.0% HbA1c 値 9.5% を対象に, カナグル 100 mg 群,300 mg 群またはグリメピリド群の 3 群に無作為に割り付け ( 二重盲検 ), メトホルミン 2000 mg/ 日以上の併用下で 1 日 1 回 104 週間投与し,eGFR を測定した.( 文献 24 より一部改変 ) 図 14 消化管でのグルコース吸収に及ぼす影響健康成人男性 19 例を対象に, ランダム化, 二重盲検, クロスオーバー試験を実施した.8 時間以上の絶食下で,[3-3 H] 標識グルコースを 9 時間かけて定速静注. 静注開始から約 3 時間後に, アセトアミノフェン 960 mg を溶解した [1-14 C] 標識グルコース溶液とともに標準混合食を摂取. 標準混合食摂取の 20 分前に, カナグリフロジン 300 mg またはプラセボを単回経口投与.[3-3 H] および [1-14 C] 標識グルコースの血漿中放射能濃度, 血漿中アセトアミノフェン濃度を測定.( 文献 25 より一部改変 ) SGLT SGLT 4. おわりに SGLT HbA c HDL CANVAS CREDENCE SGLT SGLT SGLT Recommendation

10 or.jp/ QOL 著者の利益相反文 IDF DIABETES ATLAS th edition. diabetesatlas. JDDM. 献. Oku A, et al. Diabetes. ; : -. Oku A, et al. Eur J Pharmacol. ;:-. Nawano M, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. ;:E-E. Arakawa K, et al. Br J Pharmacol. ;:-. Ueta K, et al. Life Sci. ; : -. Kanai Y, et al. J Clin Invest. ; :-. Kuriyama C, et al. J Pharmacol Exp Ther. ;:-. Rahmoune H, et al. Diabetes. ; : -. Farber SJ, et al. J Clin Invest. ; :-. DeFronzo, RA, et al. Diabetes. ; :-. Tabatabai NM, et al. Diabetes Res Clin Pract. ; :e -e. Watanabe Y, et al. PLoS One. ; :e. Liang Y, et al. PLoS One. ; :e. Rossetti L, et al. Diabetes Care. ; :-. Oguma T, et al. J Pharmacol Sci. ;:-. Oguma T, et al. J Pharmacol Exp Ther. ;:-. Wright EM, et al. Eur J Physiol. ;:-. Inagaki N, et al. J Diabetes Investig. ; :-. Cefalu WT, et al. Lancet. ;:-. Leiter LA, et al. Diabetes Care. ; :-. Polidori D. et al. Diabetes Care. ; : -.

グルコースは膵 β 細胞内に糖輸送担体を介して取り込まれて代謝され A T P が産生されるその結果 A T P 感受性 K チャンネルの閉鎖細胞膜の脱分極電位依存性 Caチャンネルの開口細胞内 Ca 2+ 濃度の上昇が起こりインスリンが分泌されるこれをインスリン分泌の惹起経路と呼ぶイ

グルコースは膵 β 細胞内に糖輸送担体を介して取り込まれて代謝され A T P が産生されるその結果 A T P 感受性 K チャンネルの閉鎖細胞膜の脱分極電位依存性 Caチャンネルの開口細胞内 Ca 2+ 濃度の上昇が起こりインスリンが分泌されるこれをインスリン分泌の惹起経路と呼ぶイ薬効薬理 1. 作用機序アナグリプチンはジペプチジルペプチダーゼ -4(DPP-4) の競合的かつ可逆的な選択的阻害剤であるインクレチンであるグルカゴン様ペプチド-1(GL P-1) 及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (GI P) はグルコース依存的なインスリン分泌促進作用やグルカゴン分泌抑制作用等 ( 主にGLP-1の作用 ) を有するが 24) DPP-4により分解されて活性を失う