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ほのかぜんじゅう
5 years ago
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1 213.5 CareNet Continuing Medical Education 糖尿病インクレチン関連薬徹底比較

2 今回も DPP-4 阻害薬について学習します第 1 回 DPP-4 阻害薬大比較第 2 回 CGM からみた DPP-4 阻害薬の効果的な使い方第 3 回 GLP-1 受容体作動薬第 4 回新薬最前線 SGLT2 阻害薬 1

3 監修東京慈恵会医科大学附属第三病院糖尿病代謝内分泌内科准教授森豊氏 2

4 2型糖尿病の病態からみたDPP-4阻害薬の位置づけ経口血糖降下薬 2型糖尿病の病態インスリン抵抗性増大インスリン分泌能低下糖毒性インスリン作用不足高血糖食後高血糖空腹時高血糖注射薬抵抗イ性ン改ス善リ系ン分イ泌ン促ス進リ系ン食改後善高系血糖種類主な作用ビグアナイド薬肝臓での糖新生の抑制チアゾリジン薬骨格筋肝臓でのインスリン感受性の改善 DPP-4阻害薬血糖依存性のインスリン分泌促進とグルカゴン分泌抑制スルホニル尿素薬インスリン分泌の促進速効型インスリン分泌促進薬より速やかなインスリン分泌の促進食後高血糖の改善 α-グルコシダーゼ阻害薬炭水化物の吸収遅延食後高血糖の改善 GLP-1受容体作動薬インスリン 3

糖値に換算して血糖変動の線での評価を可能にした 1日の血糖変動の把握ができるため

5 CGMのワンポイント解説血糖値を点から線へ点でしか血糖値を測定できないSMBGの課題を解決するために開発されたのが CGM Continuous Glucose Monitoring である厳密には血糖値ではなく皮下の組織間質液中の糖濃度を一定の間隔で連続的に測定し血糖値に換算して血糖変動の線での評価を可能にした 1日の血糖変動の把握ができるため夜間深夜帯や血糖測定ができない環境で効果を発揮しこれらの分析により個々の患者の血糖変動に合わせたより細かな診断と治療ができるようになるわが国では29年に医療機器として認可 21年から保険適応となったなお本稿のCGMは CGMS System Gold にて測定されたものである CGMS System Gold ipro 2 画像提供日本メドトロニック株式会社 4

6 実症例で CGMからみた DPP-4 阻害薬の位置づけを学習します 5

7 SU薬は平均血糖値を低下させるが血糖変動幅は縮小させない症例 7歳男性 BMI25.3 HbA1c 9.3% 尿C-ペプチド 36.7μg/日 mg/dl 投与昼食朝食夕食食事療法のみグリメピリド.5mg/日グリメピリド1mg/日グリメピリド2mg/日血糖値食事療法のみ.5mg/日 1mg/日 2mg/日平均値 (mg/dl) MAGE (mg/dl) 時刻森豊. 日本臨床. 211; 69:

8 一方 DPP-4阻害薬は血糖変動幅を縮小させながら平均血糖値を低下症例: 61歳男性入院時HbA1c.1% BMI 31. 3Mix 24u--1uにて治療中 mg/dl 朝食昼食夕食投与投与 3Mix 24u--1u 単独① 3Mix 24u--1u 単独② シタグリプチン5mg/日併用1日後シタグリプチン5mg/日併用2日後シタグリプチン5mg/日併用3日後シタグリプチン5mg/日併用4日後血糖値インスリン単独時シタグリプチン併用時平均値(mg/dL) MAGE(mg/dL) 時刻

9 1例の試験結果でも血糖変動幅を縮小平均血糖値を低下対象血糖コントロール目的にて入院した2型糖尿病患者 1例年齢 65.9±15.7 BMI 25.1±3.6 入院時HbA1c 1.5±3.7% 尿C-ペプチド 64.±4.7μg/日インスリン治療内容 Gla 単独注 4例 Asp 3Mix 2回注 6例 mg/dl 昼食朝食夕食インスリン療法単独時シタグリプリン併用4日目血糖値時刻 Mori Y, et al. Diabetes Techol Ther. 213; 15:

10 すなわち DPP-4阻害薬は低血糖を増やさずに高血糖の時間帯を減少させ平均血糖値を低下させる! 平均血糖値標準偏差 (mg/dl) (mg/dl) ** 2 ** 1 ** インスリン単独時 (mg hr/dl) シタグリプチン併用時血糖変動幅総面積 ** 12 インスリン単独時シタグリプチン併用時 >1mg/dLの時間帯の割合 ( ) インスリン単独時シタグリプチン併用時 <7g/dLの時間帯の割合 ( ) * (mg/dl) MAGE 1 インスリン単独時シタグリプチン併用時インスリン単独時 (*p<.5 **p<.1 Wilcoxon 符号付順位和検定 ) シタグリプチン併用時インスリン単独時シタグリプチン併用時 Mori Y, et al. Diiabetes Techol Ther. 213; 15:

11 CGMデータからみた経口血糖降下薬の分類と理想的なDPP-4阻害薬の併用療法１おもに平均血糖値を低下 (HbA1cを低下) SU薬チアゾリジン薬ビグアナイド薬併用２おもに血糖変動幅を縮小併用 α-gi グリニド薬併用３平均血糖値の低下血糖変動幅の縮小 DPP-4阻害薬森豊. 月刊糖尿病. 212; 4:

12 まずはなぜ SU 薬と DPP-4 阻害薬の併用が有効なのか? の学習です 11

5 mg/dl 1 食後高血糖と夜間低血糖が相殺されて見かけ上平均血糖値は良好な値を示す HbA1c

13 平均血糖値(HbA1c)の低下血糖値の正常化とは限らない mg/dl 症例 74歳女性グリメピリド 1.mg/日単独内服治療中の2型糖尿病患者食後高血糖 3 血糖値 2 平均値 mg/dl 1 食後高血糖と夜間低血糖が相殺されて見かけ上平均血糖値は良好な値を示す HbA1c 偏重時代の見直しを示唆夜間低血糖 23 時刻 2 5 森豊. 日本臨床. 211; 69:

14 夜間深夜帯の低血糖をDPP-4阻害薬が是正する症例1 73歳女性 BMI 25.3 入院時HbA1c.3% グリメピリド1mg/日単独投与中 (mg/dl) 昼食朝食夕食グリメピリド1mg/日単独① グリメピリド1mg/日単独② シタグリプチン5mg/日併用2日目血糖値夜間深夜帯の血糖変動指標グリメピリド単独シタグリプチン併用2日目平均血糖値 (mg/dl) MAGE (mg/dl) 時刻森豊. 糖尿病の最新治療.21; 1: より一部改変 13

ビルダグリプチン1mg/日併用2日目ビルダグリプチン1mg/日併用2週間後血糖値夜間深夜帯の血糖変動指標

15 別のDPP-4阻害薬でも同様の効果を示す症例2 6歳女性 BMI 24.9 入院時HbA1c 9.% グリメピリド1mg/日単独投与中 (mg/dl) 昼食朝食夕食グリメピリド1mg/日単独ビルダグリプチン1mg/日併用2日目ビルダグリプチン1mg/日併用2週間後血糖値夜間深夜帯の血糖変動指標グリメピリド単独ビルダグリプチン併用2週間目平均血糖値 (mg/dl) MAGE (mg/dl) 時刻

なぜなら GLP-1は血糖依存的にグルカゴン分泌を調節する低血糖時高血糖時 (ng/l) (ng/l) 35 3 25 グルカゴンプラセボ * GLP-1 アナログ 2 Mean ±SE (n=11) *:p<.

16 なぜなら GLP-1は血糖依存的にグルカゴン分泌を調節する低血糖時高血糖時 (ng/l) (ng/l) グルカゴンプラセボ * GLP-1 アナログ 2 Mean ±SE (n=11) *:p< * プラセボ 3 グルカゴン * GLP-1 アナログ 25 Mean ±SE (n=) No statistical analysis (mg/dl) (mg/dl) グルコースグルコース Degn KB, et al. Diabetes. 24; 53: Vilsbøll T, et al. Regul Pept. 23; 114:

17 なぜ SU 薬と DPP-4 阻害薬の併用が有効なのか? まとめ DPP-4 阻害薬は単に高血糖を改善させるだけでなく低血糖時にも作用し血糖恒常性を維持する血糖 modulator 的な作用を有する可能性がある低血糖時における DPP-4 阻害薬の血糖上昇作用は GLP-1 の血糖依存性のグルカゴン分泌調節作用を介する可能性がある 2 型糖尿病患者を対象にした低血糖クランプ試験でビルダグリプチンはプラセボと比較してグルカゴン分泌を上昇させた成績 1) が報告されている SU 薬単独投与による夜間低血糖を是正するには DPP- 4 阻害薬の併用が有用である 1) Ahren B, et al. J Clin Endocrinol Metab.29; 94:

18 なぜインスリン抵抗性改善薬と DPP-4 阻害薬の併用が有効なのか? の学習です 17

投与12週目のHbA1c変化量でみると高度肥満者は DPP-4阻害薬の効果が弱い HbA1c NGSP値変化量 % 投与前HbA1c 食後血糖2時間値年齢性別罹病期間空腹時C-ペプチド HOMA-β HOMA-R BMI 6.9 7. 7.9. 219mg/dL 22mg/dL 64歳 65歳 n=27 n=32 n=2 n=27 n=52 n=52 n=27 男性女性 2.年 2.

19 投与12週目のHbA1c変化量でみると高度肥満者は DPP-4阻害薬の効果が弱い HbA1c NGSP値変化量 % 投与前HbA1c 食後血糖2時間値年齢性別罹病期間空腹時C-ペプチド HOMA-β HOMA-R BMI mg/dL 22mg/dL 64歳 65歳 n=27 n=32 n=2 n=27 n=52 n=52 n=27 男性女性 2.年年年 1.1年 1.9ng/mL 2.ng/mL n=62 n=17 n=21 n=21 n=1 n=1 n=4 n= % 3.% n=62 n=15 n=55 n=13 n= n=46 n=26 n= 食事療法運動療法を実施しても血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象にアログリプチン 25mg/日群プラセボ群に無作為に割り付け二重盲検下で12週間投与したアログリプチン錠承認申請資料 1

肥満者はもともとDPP-4濃度発現量が高い肥満者では血清DPP-4 濃度が高い ng/ml 6 血清 D P P

肥満男性2名と非肥満男性2名から血液を採取し血清DPP-4濃度を測定生検によって皮下および内臓の脂肪細胞を採取し

20 肥満者はもともとDPP-4濃度発現量が高い肥満者では血清DPP-4 濃度が高い ng/ml 6 血清 D P P 4 濃度 * 4 2 非肥満肥満 n=2 n=2 脂肪細非胞肥満に皮お下け脂る肪 D に P 対 P する相 4 対発比現量肥満者では脂肪細胞での DPP-4発現量が多い * * 7 6 Mean±SE *p<.5 * 皮下内臓皮下内臓非肥満 n= 肥満 n=14 肥満男性2名と非肥満男性2名から血液を採取し血清DPP-4濃度を測定生検によって皮下および内臓の脂肪細胞を採取し ELISA法によってDPP-4の発現量を測定 Lamers D, et al. Diabetes. 211; 6:

DPP-4濃度の高い症例は DPP-4阻害薬の効果が弱い 24 週後における H b A 1 C の変化量 r=.516 P=.3 1.5 1..5. -.5-1. -1.5-2. -2.

21 DPP-4濃度の高い症例は DPP-4阻害薬の効果が弱い 24 週後における H b A 1 C の変化量 r=.516 P= , 1,5 ベースラインの血中 soluble DPP-4 濃度 (ng/ml) 既存の糖尿病治療 SU薬またはBG薬を用いても血糖コントロールが不良であった52例に5mgのシタグリプチンを投与し 16 24週後のHbA1c値とベースラインのDPP-4濃度の相関を検討 Aso Y, et al. Transl Res. 212; 159:

インスリン抵抗性改善薬は DPP-4活性を低下させる血清DPP-4活性 (fluorescence unitl) 血清DPP-4活性 6.5.5 週齢 ZDF ラット (fluorescence unitl) 5, 5, 4, 4,.5 1.

22 インスリン抵抗性改善薬は DPP-4活性を低下させる血清DPP-4活性 (fluorescence unitl) 血清DPP-4活性週齢 ZDF ラット (fluorescence unitl) 5, 5, 4, 4, 週齢 ZDF ラット * 3, 3, 2, 2, * * 1, * 対照薬 SU薬メトホルミンピオグリタゾン 1, 対照薬 SU薬メトホルミンピオグリタゾン * p<.1, vs. age-matched vehicle treated rats ZDF ラットに各種糖尿病薬を2週間投与した後血清を採取してin vitroでdpp-4活性を測定した遺伝性の肥満糖尿病ラット Lenhard JM, et al. Biochem Biophys Res Commun. 24; 324:

23 すなわちインスリン抵抗性改善薬はDPP-4活性を低下させることにより DPP-4阻害薬が効きやすい状況にする症例 6歳女性 2型糖尿病 BMI 34.2 入院時HbA1c 12.% 尿中C-ペプチド 136μg/日 (mg/dl) 3 血糖値昼食朝食夕食 2 1 アログリプチン25mg/日ボグリボース.9mg/日ピオグリタゾン15mg/日併用開始14日目ピオグリタゾン15mg/日併用開始15日目ピオグリタゾン15mg/日併用開始16日目時刻森豊.日本臨床.211; 69:

24 なぜインスリン抵抗性改善薬と DPP-4 阻害薬の併用が有効なのか? BMI 3 の肥満者では BMI<3 の症例と比較して DPP-4 阻害薬による HbA1c 改善効果が弱い肥満者では脂肪細胞の DPP-4 発現量が多く末梢血の DPP-4 濃度が高いベースラインにおける血中 DPP-4 濃度とシタグリプチン投与による 24 週後の HbA1c 変化量には有意な相関があるすなわち血中 DPP-4 濃度の高い症例ほど DPP-4 阻害薬の効果が弱いインスリン抵抗性改善薬は血清 DPP-4 活性を低下させることにより DPP-4 阻害薬が効きやすい状況にする以上 12 型糖尿病の 2 大病態であるインスリン抵抗性とインスリン分泌不全の改善 2 平均血糖値を低下させる薬剤と血糖変動幅縮小作用を有する薬剤の併用 3 血清 DPP-4 濃度の低下作用を介した DPP-4 阻害薬の効果増強作用といった 3 つの視点から両者の併用は理にかなった治療と考えられるまとめ 23

25 なぜ α-giとdpp- 4 阻害薬の併用が有効なのか? の学習です 24

26 食直後の血糖上昇抑制効果は DPP-4阻害薬より α-giの方が勝る症例 72歳男性 BMI25.3 HbA1c 9.3% 尿C-ペプチド36.7μg/日 3Mix: u--4uにて治療中 3Mix: u--4u ミグリトール併用シタグリプチン併用ミグリトール 1週間中止 CGM 朝食 (mg/dl) CGM 昼食夕食 3Mix (u--4u) ミグリトール併用3日目 3Mix (u--4u) シタグリプチン併用3日目血糖値時刻森豊. 月刊糖尿病. 212; 4:

27 したがって DPP-4阻害薬とα-GIの併用は血糖変動をより平坦化させる症例 62歳女性入院時HbA1c 6.2% BMI 2.4 食事療法にて治療中 (mg/dl) 朝食昼食夕食血糖値食事療法のみアログリプチン25mg/日開始3日目アログリプチン25mg/日開始4日目ミグリトール併用時時刻森豊. Prog Med. 211; 31:

28 DPP-4阻害薬とα-GIは異なる機序でGLP-1濃度を高める血中GLP-1濃度静脈機序 α-gi ビグアナイド系薬分泌亢進 DPP-4阻害薬分解阻害併用投与分泌亢進 + 分解阻害長期的な膵保護効果が期待できる 27

29 α-gi と DPP-4 阻害薬の併用が有効である理由まとめ DPP-4 阻害薬の食後高血糖改善作用は GLP-1 を介したインスリン分泌促進作用によるものであるため食後の腸管からの糖の吸収スピードには追いつけず食直後の血糖上昇は α-gi のようには制御できない α-gi は血糖変動幅縮小作用は強いが平均血糖値を低下させる作用は弱いしたがってこの両者の併用はお互いの弱点を補い合うといった点からも有用であるさらに α-gi による GLP-1 の分泌亢進と DPP-4 阻害薬による GLP-1 の分解阻害を介して両者の併用は相加的に GLP-1 を増加させ長期的にみた場合膵保護作用が期待できる 2

30 理想的な併用療法ベストパートナーはこれだおもに平均血糖値を低下 (HbA1cを低下) SU薬チアゾリジン薬ビグアナイド薬持効型インスリン二相性インスリンおもに血糖変動幅を縮小併用 α-gi グリニド薬併用併用併用 DPP-4阻害薬森豊. 日本臨床.211; 69:

31 次回は GLP-1 受容体作動薬です 3

虎ノ門医学セミナー

虎ノ門医学セミナー 2016 年 6 月 23 日放送新しい糖尿病治療薬の使い方虎の門病院内分泌代謝科部長森保道糖尿病の 90% 以上を占める 2 型糖尿病はインスリン作用の障害とインスリン分泌不全の 2 つの病態によって血糖調節機構が破たんし慢性の高血糖を呈する疾患ですインスリン抵抗性は肥満や内臓脂肪の蓄積および遺伝体質がその要因であり適切な体重となるような食事療法および運動療法が病態の改善に有効であります