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1 ゴナールエフ皮下注ペン 300/450/900 製造販売承認事項一部変更承認申請 CTD 第 2 部 2.5 臨床に関する概括評価 メルクセローノ株式会社

2 略号一覧 ART 生殖補助医療 (Assisted Reproductive Technology) BMI BMI(Body Mass Index)= 体重 (kg)/( 身長 :m) 2 CHO CSI E 2 ELISA FSH GnRH hcg hmg ICSI IVF IU LH MHH OHSS P 4 PCOS PRL r-hfsh SD TSH u-hfsh WHO チャイニーズハムスター卵巣 (Chinese Hamster Ovary) 企業中核安全性情報 (Core Safety Information) エストラジオール (Oestradiol) 固相酵素免疫検定法 (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) 卵胞刺激ホルモン (Follicle Stimulating Hormone) ゴナドトロピン放出ホルモン (Gonadotropin Releasing Hormone) ヒト絨毛性ゴナドトロピン (Human Chorionic Gonadotropin) ヒト閉経期ゴナドトロピン (Human Menopausal Gonadotropin) 卵細胞質内精子注入法 (Intracytoplasmic Sperm Injection) 体外受精 (In vitro Fertilization) 国際単位 (International Unit) 黄体形成ホルモン (Luteinizing Hormone) 低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症 (Male Hypogonadotropic Hypogonadium) 卵巣過剰刺激症候群 (Ovarian Hyperstimulation Syndrome) プロゲステロン (Progesteron) 多嚢胞性卵巣症候群 (Polycystic Ovary Syndrome) プロラクチン (Prolactin) 遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン (Recombinant Human Follicle Stimulating Hormone) 標準偏差 (Standard Deviation) 甲状腺刺激ホルモン (Thyroid Stimulating Hormone) 尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン (Urine derived Human Follicle Stimulating Hormone) 世界保健機関 (World Health Organization)

3 用語一覧 ART ICSI IVF FbIU FbM 生殖補助医療 (Assisted Reproductive Technology) 妊娠成立を目的としてヒトの卵子や精子または受精卵の体外操作を含めたすべての治療や処置のこと 現在のところ限定されてはいないが 体外受精と経頸管的胚移植 配偶子卵管内移植 接合子卵管内移植 卵管内胚移植 配偶子と受精卵の凍結保存 卵子と受精卵の提供そして代理懐胎が含まれる ART にはパートナーや精子提供者の精子を用いた補助的な授精 ( 人工授精 ) は含まれない 卵細胞質内精子注入法 (Intracytoplasmic Sperm Injection) 単一精子を透明帯を通して卵子内へ注入する IVF 手技 体外受精 (In vitro Fertilization) 体外での授精を用いる ART 手技 生物活性に基づいて充てん (Filled by IU) ゴナールエフ製剤化において 有効成分であるホリトロピンアルファの充てん量を生物活性で規定する製造方法 蛋白質量に基づいて充てん (Filled by Mass) ゴナールエフ製剤化において 有効成分であるホリトロピンアルファの充てん量を蛋白質量で規定する製造方法 ホリトロピンアルファの比活性のバッチ間の均一性により 充てん量を蛋白質量で規定することが可能となった 活性測定法に比べて HPLC による蛋白質量測定は測定法の誤差が小さいため 製剤バッチ間の生物活性のばらつきが小さい ホリトロピンアルファ INN: Follitropin alfa JAN: ホリトロピンアルファ ( 遺伝子組換え ) SJ-0021 販売名 : 国内 : ゴナールエフ皮下注用 ゴナールエフ皮下注ペン 外国 :GONAL-f 精製 u-hfsh INN: Urofollitropin, purified JAN: 精製下垂体性性腺刺激ホルモン 販売名 : 国内 : フェルティノーム P 注 (2008 年 4 月販売中止 ) 外国 :Fertinex u-hfsh INN: Urofollitropin 販売名 : 外国 :Metrodin

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5 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 目次 目次 製品開発の根拠 薬理学的分類 目標適応症 科学的背景 臨床開発計画 規制当局によるガイダンス 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 有効性の概括評価 試験デザイン 非劣性限界 試験対象集団の人口統計学的特性及び無排卵障害の診断 有効性の評価結果 有効性の結論 安全性の概括評価 FSH 曝露状況 有害事象の考察 安全性の結論 ベネフィットとリスクに関する結論 参考文献 i -

6 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 目次 - ii -

7 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 本臨床概括評価では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発及び頻発月経を含む ) 及び多嚢胞 性卵巣症候群 (PCOS) の不妊女性患者におけるホリトロピンアルファの有効性及び安全性に関 連する臨床データ ( 第 2.7 項で記述 ) に基づく重要な分析と考察を述べる 製品開発の根拠 薬理学的分類 ホリトロピンアルファは ゴナドトロピン療法として用いられる薬剤の一つであり 海外では GONAL-f 国内ではゴナールエフとして市販されている ホリトロピンアルファ 遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン (r-hfsh) は ヒト下垂体から分泌される天然型のホルモンと同じ 92 個のアミノ酸から構成されるαサブユニットと 111 個のアミノ酸から構成されるβサブユニットからなる糖蛋白ホルモンであり 天然型ホルモンと同様の糖鎖結合部位及び糖鎖パターンを有している したがって その標的器官及び標的受容体も天然型ホルモンと同じであり 治療効果及び安全性プロファイルも天然型 FSH の生理学的作用や薬理学的作用と同様であることが期待される 目標適応症 目標適応症は 視床下部 - 下垂体機能障害又は多嚢胞性卵巣症候群に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発 である 科学的背景 ホリトロピンアルファの薬理作用卵胞刺激ホルモン (FSH) はαサブユニットとβサブユニットが非共有結合したヘテロ二量体の糖蛋白である αサブユニットは 下垂体から分泌される黄体形成ホルモン (LH) 甲状腺刺激ホルモン (TSH) 胎盤から分泌されるヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG) 及び FSH からなる糖蛋白ホルモンファミリー全 4 種類に共通している このαサブユニットは 92 個のアミノ酸から形成され 5 個のジスルフィド結合がその三次構造形成を支えている βサブユニットは 111 個のアミノ酸から形成され 6 個のジスルフィド結合を有する βサブユニットのアミノ酸配列は 上記 4 種類の糖蛋白ホルモンでそれぞれ異なっており 各ヘテロ二量体の特異的な生物学的特性を生み出している FSH には Asn 結合型糖鎖結合部位 ;Asn-X-Thr/Ser が αサブユニットに 2 ヵ所 (Asn 52 及び Asn 78) とβサブユニットに 2 ヵ所 (Asn 7 及び Asn 24) の合計 4 ヵ所存在する 糖鎖の存在及び組成が 各ホルモンの生物活性に影響を及ぼしている FSH は ヒトをはじめとする哺乳類の雌雄いずれにおいても 生殖機能を調節する重要なホルモンの 1 つである このホルモンは 雌では卵母細胞を内包する卵胞の形成を促進し 雄では精子形成を促進する FSH は下垂体前葉のゴナドトロピン細胞によって合成される これらの細胞から分泌された FSH は血液循環により卵巣や精巣の標的細胞に到達する FSH の合成及び分泌はゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) と呼ばれる視床下部ペプチドの刺激により引き起こされる 標的器官に到達すると FSH は卵巣顆粒膜細胞及び精巣セルトリ細胞の形質膜に局在する蛋 - 1 -

8 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 白成分である FSH 受容体に結合する FSH 受容体との結合により ステロイド産生 細胞複製 及び配偶子形成を調節する特定蛋白及び成長因子の発現を制御する細胞内メカニズムが惹起される ホリトロピンアルファの精巣 FSH 受容体への親和性は 下垂体由来 FSH 及び尿由来 FSH 製剤と同様であった ラットの卵巣重量測定法 (Steelman-Pohley 法 ) や卵巣顆粒膜細胞アロマターゼ法の試験系において ホリトロピンアルファは尿又は下垂体由来のヒト FSH と差がないことが示された また ホリトロピンアルファは性成熟前ラットでの排卵機能の維持並びに hcg との併用での正常月経周期のサルにおける卵胞の発達 ステロイド合成 黄体機能を維持する作用について u-hfsh と定性的にも定量的にも差は認められなかった 更に ホリトロピンアルファは r-hlh との併用で GnRH 拮抗薬の投与により LH を抑制したサルにおいて卵胞発育を促進させた 無排卵症排卵とは 卵巣より受精可能な卵母細胞が放出されることである これは 下垂体由来の性腺刺激ホルモンである卵胞刺激ホルモン (FSH) 及び黄体形成ホルモン (LH) によって 周期的かつ連続的に卵巣が刺激された結果として起こる生理現象である 1) 無排卵症では 視床下部- 下垂体 - 卵巣系の正常な機能に障害が生じ その結果 不規則な排卵 希発排卵又は無排卵が起こり 不妊症の原因となる 排卵障害による不妊は 不妊症例の約 20% にみられるといわれており 2) 一般的には 長期間にわたる不規則な月経による不妊と関連づけられるが 規則的な月経が見られる場合でも無排卵周期である場合がある 国内での無排卵症の分類日本人女性における第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 及び多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の分類及び治療 3) について 図 に示す - 2 -

9 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 図 日本人における排卵障害患者の分類 診断及び治療 無排卵周期症 無月経 第一度無月経 ゲスターゲンテスト 出血 (+) 出血 (-) クロミフェン療法 エストロゲン - ゲスターゲンテスト 排卵 (+) 視床下部性排卵障害 排卵 (-) 第二度無月経 LH, FSH, PRL 測定 出血 (+) 出血 (-) 子宮性無月経 LH, FSH 正常または低値 LH, FSH 正常, PRL 高値 LH 高値, FSH 正常 LH, FSH 高値 視床下部下垂体性高 PRL 血症 PCOS 卵巣性無月経 排卵障害の治療的鑑別診断法 ( 苛原 ) ) 第 1 度無月経とは プロゲステロン製剤の投与 ( ゲスターゲンテスト ) によって消退出血が誘発されるタイプの無月経である プロゲステロンは エストロゲンの前作用なしにはその作用を発揮できないので 第 1 度無月経患者では 内因性エストロゲン分泌能力が完全に損なわれておらず ある程度維持されていると考えられる 無排卵周期症の診断は 月経がほぼ正常な状態であるにもかかわらず 無排卵であったり 基礎体温が一相性に低い場合に下される 正常な状態では FSH の刺激により卵胞の発育が促され エストロゲンが分泌されるが FSH 刺激が不十分である場合やアンドロゲンの存在下では閉鎖卵胞に陥り排卵が起こらないので 黄体も形成されず 血清中プロゲステロン濃度が上昇しない 4) しかしこの場合でも 子宮内膜が低濃度のエストラジオール分泌に反応して十分発達していれば 月経が起こることがある このような場合 プロゲステロン製剤を投与することにより子宮内膜が分泌期状態へ移行し 脱落して月経となり 消退出血が起こると考えられている 無排卵周期症は 月経周期が異常に延びる希発月経 若しくは 24 日以内に月経を繰り返す頻発月経を伴うことが多い 一方で 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) はその原因が明確でなく 複雑な症状や排卵誘発治療後の副作用の発現率が高いことから医療管理が難しいため 最新の生殖医療ガイドライン 2007 ( 日本生殖医学会編 ) では 第 1 度無月経や無排卵周期症といった視床下部 - 下垂体性排卵障害とは別のカテゴリーとして扱われている 5) - 3 -

10 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 海外での無排卵症の分類海外では 無排卵症に関しては内因性エストロゲン活性の度合と関連兆候に基づいた WHO 分類システムが適用されており グループ I II 及び III に分けられる 6) WHO グループ I: 内因性エストロゲン活性がわずかであるか 全く認められない無月経の女性 (a) 低ゴナドトロピン性卵巣不全症 (b) 下垂体全体又は部分的下垂体機能低下症 (c) 下垂体 - 視床下部性機能障害 WHO グループ II: 内因性エストロゲン活性が明らかに認められ 尿中及び血清中ゴナドトロピン濃度の変化も正常範囲内で変動し 無排卵であるが規則的な自発月経が認められる場合もある様々な月経周期異常 ( 無月経を含む ) の女性 WHO グループ III: 内因性エストロゲン活性が低く 血清中及び尿中ゴナドトロピン濃度の異常な上昇を伴った原発性卵巣不全の女性 国内で使用されている無排卵症の分類法は WHO 分類法と異なっているが 本邦における第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 患者は WHO グループ II に含まれる希発又は無排卵症患者に相当する いずれの分類法においても 定義されている排卵障害を持つ患者はゲスターゲンテストで消退出血があることから エストロゲン分泌機能があり よって 抗エストロゲン療法に対する良好な反応が期待される患者グループである この中には 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者も含まれる 排卵誘発療法クエン酸クロミフェンなどを用いる抗エストロゲン療法は 大多数の無排卵性不妊症患者に対して用いられる最初の治療法である クエン酸クロミフェンを使用した最初の臨床試験では 対象患者の 80% に排卵が起こり そのうち半数が試験期間中に妊娠したことが報告されている 7) クエン酸クロミフェン作用下では エストロゲンの負のフィードバック作用が低下し 通常の代償メカニズムが作動する これにより 視床下部からのゴナドトロピン放出ホルモン (GnRH) 分泌が上昇し 下垂体からのゴナドトロピン放出が増えることによって卵胞の活性化が引き起こされる 8) 抗エストロゲン療法によっても排卵が起こらないか 排卵が起こっても妊娠に至らない場合の次の治療としては 外因性ゴナドトロピン投与による排卵誘発が考えられる 本邦における排卵障害患者及び多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者に対する排卵誘発法の選択指針 5) をそれぞれ図 及び図 に示す - 4 -

11 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 卵巣性 ( 有効な方法なし ) 図 排卵障害患者に対する排卵誘発法の選択指針 第 1 度無月経無排卵周期症希発月経 クロミフェン療法 (6 周期 ) ゴナドトロピン (FSH) 療法 (6 周期 ) 排卵障害 視床下部 - 下垂体性 第 2 度無月経 ゴナドトロピン (hmg) 療法 (6 周期 ) 多嚢胞性卵巣症候群 図 2 排卵障害患者に対する排卵誘発法の選択指針 2 * 高プロラクチン血症 図 3 排卵障害患者に対する排卵誘発法の選択指針 3 ** ゴナドトロピン単独欠損症 GnRH パルス療法 5) 日本生殖医学会最適な不妊治療の選択指針図 1. 排卵障害患者に対する排卵誘発法の選択指針 1 *: 図 2 は図 に示す **: 図 3 は掲載せず 図 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者に対する排卵誘発法の選択指針 多嚢胞性卵巣症候群の排卵誘発 Step 1 クロミフェン療法妊娠しない排卵しない グルコルチコイド - クロミフェン療法 プロラクチン高値例ドパミン作動薬 - クロミフェン療法 主として空腹時インスリン高値例メトフォルミン療法 主として肥満例, 空腹時インスリン高値例メトフォルミン-クロミフェン療法 Step 2 Step 3 低用量漸増 FSH 療法 hcg キャンセル例 OHSS 発症例 腹腔鏡下卵巣焼灼術 FSH-GnRH パルス療法 5) 日本生殖医学会最適な不妊治療の選択指針図 2. 多嚢胞性卵巣症候群に対する排卵誘発法の選択指針 ( 排卵障害患者に対する排卵誘発法の選択指針 2) 無排卵が機能的なものであり かつ 卵巣性機能障害によるものではない希発又は無排卵を伴う不妊症患者に対して ゴナドトロピン療法は有効的な治療法であることが長年認められている 既述したように FSH は その特異的標的器官 ( 卵巣 )/ 細胞 ( 顆粒膜細胞 )/ 受容体 (G 蛋白 - 5 -

12 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 質共役受容体 ) に働きかけ 生殖活動における不可欠なホルモンである 9) 慎重に用量調節しながら FSH を投与すると FSH の刺激下で一部の卵胞が発育し始め 成熟していく 超音波を用いて卵胞発育をモニターすることで 卵胞数や発育速度 主席卵胞サイズなど FSH 投与量の調節に必要な全てのデータが得られる 女性患者におけるゴナドトロピン治療の第一のリスクは 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) と多胎妊娠である OHSS は 血管内体液透過性上昇 血管外液貯留 血液濃縮を伴う卵巣腫大や 血栓を引き起こすリスクの増加といった一連の症候群である 治療期間中に注意深くモニタリングを実施することにより これらのリスクを減少させることが可能になったが 現時点では発現を皆無にするには至っていない しかしながら 単一主席卵胞の発育及び排卵を目的とする 注意深いコントロール下での排卵誘発治療を実施することにより OHSS や多胎妊娠のリスクを最小限に抑えることができる OHSS や多胎妊娠のリスクに対処するために 近年 排卵誘発に必要な FSH 閾値範囲内の用量を至適用量と考える低用量漸増法が開発された 10, 11, 12, 13, 14) この用法は まずゴナドトロピン 1 日投与量 75 IU の低量で治療を開始し 7~14 日間にわたり投与を継続する その後 増量幅を 37.5 IU という少ない単位で調節し 効果が表れるまで 7 日間毎に増量を行う 臨床開発計画希発又は無排卵性不妊症患者における排卵誘発を目的とするホリトロピンアルファの第 III 相比較試験は 海外で 3 試験実施された 参考資料としたこれらの臨床試験を表 にまとめた 国内では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 不妊症患者を対象とした第 II 相用量設定試験と第 III 相比較試験の 2 試験が実施された 本承認申請の評価資料としたこれらの試験を表 にまとめた - 6 -

13 - 7 - 試験番号 試験施設数場所 試験 36 施設 米国及びアルゼンチン 5642 試験 23 施設欧州 5727 試験 23 施設米国 試験実施期間計画登録症例数 20 年月 ~20 年月 合計 240 例当初 519 例を計画 19 年月 ~19 年月合計 220 例 19 年月 ~19 年月合計 200 例 試験デザイン対照の種類 第 III 相無作為化評価者盲検実薬対照比較試験 第 III 相多施設共同無作為化実薬対照オープン比較試験 第 III 相多施設共同無作為化実薬対照オープン比較試験 表 海外で実施された排卵誘発試験方法の要約 ( 参考資料 ) 被験薬及び対照薬投与量 投与経路及び投与方法 投与期間 新規ホリトロピンアルファ製剤 * 既存のホリトロピンアルファ製剤及び精製 u-hfsh 製剤 : 開始用量 75 IU で 14 日間連続皮下投与し 十分な卵巣反応が認められない場合 14 又は 21 日目に 37.5 IU 増量 3 サイクルまで可 ホリトロピンアルファ製剤及び u-hfsh 製剤 開始用量 75 IU で 14 日間連続皮下投与し 十分な卵巣反応が認められない場合 又は 28 日目に 37.5 IU 増量 3 サイクルまで可 ホリトロピンアルファ製剤及び u-hfsh 製剤 開始用量 75 IU で 14 日間連続皮下投与し 十分な卵巣反応が認められない場合 又は 28 日目に 37.5 IU 増量 3 サイクルまで可 試験目的 ( 有効性 ) 新規ホリトロピンアルファ製剤の既存のホリトロピンアルファ製剤の有効性対する非劣性の検討 クエン酸クロミフェン療法で排卵又は妊娠しなかった WHO グループ II** の無排卵患者の排卵誘発に対するホリトロピンアルファの皮下投与の有効性を u-hfsh の筋肉内投与と比較 クエン酸クロミフェン療法が無効であった WHO グループ II** の希発又は無排卵の不妊患者の排卵誘発に対するホリトロピンアルファの皮下投与の有効性を u-hfsh の筋肉内投与と比較 被験者集団 希発又は無排卵性不妊症 (WHO グループ II**) 年齢 18~39 歳 BMI 35 kg/m 2 以下 ゴナドトロピンが無効のサイクルが連続 2 サイクル以下 WHO グループ II** の無排卵患者 年齢 18~38 歳 BMI 35 kg/m 2 以下 ゴナドトロピンの治療が 3 サイクル以下 希発又は無排卵性不妊症 (WHO グループ II**) 年齢 18~38 歳 BMI 35 kg/m 2 以下 ゴナドトロピンの治療が 3 サイクル以下 主要評価項目 主な副次的評価項目 第 1 サイクルに 累積排卵率おける排卵率 臨床的妊娠率排卵の定義 : 黄 hcg 投与キャ体期中期の P 4 濃ンセル率度 10 ng/ml 以上又は妊娠 3 サイクルにお 臨床的妊娠率ける排卵率 生児出産率排卵の定義 : 黄 hcg 投与率体期中期の P 4 濃度が 10 ng/ml 以上 3 サイクルにお 臨床的妊娠率ける排卵率 生児出産率排卵の定義 : 黄 hcg 投与率体期中期の P 4 濃度が 10 ng/ml 以上 投与基準 : hcg 投与 / キャンセル基準 平均径が 17 mm 以上の卵胞が少なくとも一個 かつ血清中 E 2 濃度が許容範囲 ( 成熟卵胞一個当たり 150 pg/ml) キャンセル基準 : 平均径が 17 mm 以上の卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 濃度が 2000 pg/ml を超える 投与基準 : 平均径が 17 mm 以上の卵胞が一個 かつ 16 mm 以上の卵胞一個当たりの血清中 E 2 濃度が 150 pg/ml 以上キャンセル基準 : 平均径が 16 mmを超える卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 濃度が 900 pg/ml を超える投与基準 : 平均径が 17 mm 以上の卵胞が一個 かつ成熟卵胞一個当たり血清中 E 2 濃度が約 200~ 250 pg/ml キャンセル基準 : 平均径が 16 mmを超える卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 濃度が 2000 pg/ml を超える * 新規ホリトロピンアルファ製剤は蛋白質量に基づいて充てんされた製剤 既存の製剤は生物活性に基づいて充てんされた製剤 ** 内因性エストロゲン活性が明らかに認められ 尿中及び血清中ゴナドトロピン濃度の変化も正常範囲内で変動し 無排卵であるが規則的な自発月経が認められる場合もある様々な月経周期異常 ( 無月経を含む ) の女性 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠

14 - 8 - 試験番号 試験施設数場所 試験 22 施設 国内 試験 21 施設国内 試験実施期間計画登録症例数 20 年月 ~20 年月 合計 195 例 ( 各群 65 例 ) 20 年月 ~20 年月 合計 240 例 ( 各群 120 例 ) 試験デザイン対照の種類 第 II 相無作為化二重盲検用量設定試験 第 III 相無作為化単盲検実薬対照比較試験 表 国内で実施された排卵誘発試験方法の要約 ( 評価資料 ) 被験薬及び対照薬投与量 投与経路及び投与方法 投与期間 ホリトロピンアルファ製剤 : 開始用量 : 低用量群 (L)37.5 IU 中用量群 (M)75 IU 高用量群 (H)150 IU 7 日間連続皮下投与し 主席卵胞平均径が 11 mm 未満であった場合 8 15 又は 22 日目に 37.5 IU 増量 1 サイクル ホリトロピンアルファ製剤 精製 u-hfsh 製剤 : 開始用量 75 IU で 7 日間連続皮下投与し 主席卵胞平均径が 11 mm 未満であった場合 8 15 又は 22 日目に 37.5 IU 増量 1 サイクル 試験目的 ( 有効性 ) 排卵誘発に対するホリトロピンアルファの至適開始用量及び用法の検討 ホリトロピンアルファ製剤の精製 u-hfsh 製剤に対する有効性の非劣性を検証 被験者集団 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 多嚢胞性卵巣症候群の合併は問わない 年齢 20~39 歳 BMI 17.0 ~28.0 kg/m 2 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 多嚢胞性卵巣症候群の合併は問わない 年齢 20~39 歳 BMI 17.0 ~28.0 kg/m 2 主要評価項目 主な副次的評価項目 主席卵胞の平均 排卵率径が 18 mm 以上排卵の定義 :hcg に達するまでの投与 8 日後の黄体投与期間 ( 日 ) 期中期の P 4 濃度 5 ng/ml 以上又は基礎体温の高温相 生化学的妊娠率 hcg 投与キャンセル率 排卵率 排卵の定義 :hcg 投与後 6±1 日目又は 9±1 日目の P 4 濃度が 5 ng/ml 以上 臨床的妊娠率 hcg 投与キャンセル率 hcg 投与 / キャンセル基準 投与基準 : 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上 又は 28 日間にわたる FSH 投与後の主席卵胞の平均径が 16 mm 以上 キャンセル基準 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 濃度が 2000 pg/ml を超える 投与基準 : 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上 又は 28 日間にわたる FSH 投与後の主席卵胞の平均径が 16 mm 以上キャンセル基準 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠

15 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 ホリトロピンアルファは海外第 III 相比較試験 (5642 試験 5727 試験 ) の終了後 希発又は無排卵 (WHO グループ II) 患者の排卵誘発を目的とした治療薬として 海外の多くの国において承認された 海外第 III 相比較試験 (22240 試験 ) の結果に基づき 蛋白質量に基づいて充てんされた新規ホリトロピンアルファ製剤が従来の生物活性充てん製剤に代わって市場に導入された 本邦では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) の患者を対象として 日本人における排卵誘発治療の至適開始用量及び用法を検討するために 第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) が実施された この試験結果から ホリトロピンアルファの至適開始用量を 75 IU として ホリトロピンアルファの有効性及び安全性を精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 製剤と比較することを目的とした第 III 相比較試験 (26648 試験 ) が国内で実施された この第 III 相比較試験の主要評価項目は排卵率であり 主な副次的評価項目は妊娠率とした なお 国内試験では多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の合併の有無は問わないこととした 規制当局によるガイダンスメルクセローノ株式会社は 日本国内でのホリトロピンアルファの臨床開発に際し について 医薬品医療機器総合機構と治験相談を行った WHO グループ II 排卵障害患者におけるホリトロピンアルファの有効性及び安全性を示す海外データが存在するが 機構の助言に従い 日本人の患者による第 III 相比較試験 (26648 試験 ) を実施した この試験では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 患者を対象とし 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 製剤を対照薬としてホリトロピンアルファの有効性及び安全性を確認することを目的とした 本申請資料は この第 III 相比較試験終了後に作成された - 9 -

16 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 生物薬剤学 生物薬剤学に関する概括評価 本申請資料の臨床試験成績に関する項には 評価資料である国内で実施された 4 試験 ( 第 I 相 試験の 2 試験に加えて 表 に示す第 II 相用量設定試験及び第 III 相比較試験 ) さらに参考 資料である海外第 III 相比較試験の 3 試験 ( 表 参照 ) の結果及び考察を示した これらの臨 床試験では 力価が異なる 3 つのホリトロピンアルファ製剤 37.5 IU 75 IU 及び 150 IU 製剤を 使用した ホリトロピンアルファ 75 IU 及び 150 IU 製剤は 現在 国内で市販されている製剤で ある ホリトロピンアルファ 75 IU 製剤と 150 IU 製剤の生物学的同等性試験 (24185 試験 ) は すで に承認された低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症 (MHH) を適応症とした前回の申請資料の 中で提示された 37.5 IU 製剤は 国内で実施された第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 及び米国 とアルゼンチンで実施された第 III 相比較試験 (22240 試験 ) で使用されている このため 37.5 IU 製剤と 75 IU 製剤とを比較した生物学的同等性試験 (25391 試験 ) が実施され 両製剤をそれぞれ 300 IU 投与したときの生物学的同等性が示された 国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) では 無血清工程により製造したホリトロピンアルファ製 剤を使用した 従来の血清を用いる工程により製造した原薬と 新規の無血清工程により製造した原薬の同質性 / 同等性については 詳細に検討し確認されている この新規工程に係る一変申請は 2008 年 8 月 11 日に既に承認されている よって 本申請資料で述べられている臨床試験で使用したホリトロピンアルファ製剤はすべて生物学的に同等である なお ゴナールエフ皮下注ペンは本申請資料に用いた臨床試験では使用されていないが ゴナールエフ皮下注用との間の生物学的同等性は ゴナールエフ皮下注ペンの剤形追加申請時に提出した生物学的同等性試験 (25936 試験 ) において示されている

17 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 臨床薬理 臨床薬理に関する概括評価 前回の申請から後に実施された臨床薬理試験はない 過去に 国内外において 健康成人男女 を対象として実施された臨床薬理試験はすべて 低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症 (MHH) を適応症として承認された前回の申請資料に含まれている 本申請の目的は 女性患者を対象とした適応追加であることから 健康日本人女性被験者にお ける ホリトロピンアルファの単回及び反復投与後の薬物動態の評価を目的とした過去の 2 試験 (20493 試験及び 試験 ) の結果を評価資料として本申請資料に含めた ホリトロピンアルファ 150 IU 又は 300 IU を単回皮下投与したときの薬物動態は 用量依存性 を示した また ホリトロピンアルファ 150 IU を 1 日 1 回 7 日間反復皮下投与した場合でも 薬 物動態プロファイルに大きな変化はなかった

18 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 有効性の概括評価 本申請資料では 評価資料とする国内での 2 試験 第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 及び第 III 相比較試験 (26648 試験 ) から得られたデータに基づいて有効性の評価を行った これらのデ ータは 参考資料である海外で実施された第 III 相比較試験 (22240 試験 ) の結果を追認するもの である 海外における他の第 III 相比較試験 2 試験 (5642 試験 5727 試験 ) のデータについては 使用された対照薬が高純度に精製されていない尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン (u-hfsh) であった ことから 有効性評価の対象外とした しかしながら 第 項で述べる安全性評価では これ らの試験で得られたデータも対象とした 試験デザイン第 項で詳細に述べているように 異なる時期及び異なる地域で実施されたにもかかわらず 有効性の評価に用いた上記 3 試験は デザイン及び対象集団において極めて類似している 主な相違点は 排卵の定義と投与方法であった 排卵の定義国内で実施された 試験及び 試験において 排卵は 黄体期中期の P 4 濃度が 5 ng/ml 以上であると定義されたのに対して 海外の試験では 10 ng/ml 以上とされた 排卵後に卵胞が黄体化した場合にプロゲステロンが分泌されることから プロゲステロンの分泌そのものが黄体形成 ひいては 排卵の指標となる 国内の試験では non-ria 法によるホルモン測定を行った岩佐らの報告で 健常女性における黄体期中期 ( 最高濃度付近 ) での P 4 濃度の平均から 2 標準偏差を引いた値 (P 4-2SD) が 5 ng/ml を超えていた 15) ことから 排卵を示す P 4 濃度を 5 ng/ml 以上 (P 4 5 ng/ml) に設定した 海外の試験で設定された P 4 濃度閾値 (P 4 10 ng/ml) は 黄体機能が十分に働いており かつ排卵を確認できる値であると一般に考えられている 16) 用法用量 国内での第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の結果から 低用量漸増法におけるホリトロピンアルファの至適開始用量は 75 IU であることが示された これは 排卵率のみならず 中止率 増量回数 卵胞刺激に必要とした期間なども考慮して出された結論である 国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) では この初回投与量と用法の有効性及び安全性が検証された 国内での対照薬 ( 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン製剤 ) の投与方法は様々である 松崎らは 通常の投与方法 (150 IU の反復投与 ) に比べて低用量漸増法を用いたところ 平均成熟卵胞数が有意に少なく 多胎妊娠及び卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発現率が低下すると報告している 17) 日本生殖医学会による最新の生殖医療ガイドラインでも 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) 患者に対しては開始用量を 75 IU とする低用量漸増法を推奨している 5) 国内第 Ⅲ 相試験の対照薬の開始用量も 75 IU とした 19 年代及び 2000 年代初期に実施された海外試験 ( 参考資料 ) では Buvat らが報告している 18) 長期低用量漸増法が使用されたのに対して 国内で実施された試験では 最近の研究に多く報

19 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 19, 告されているより柔軟な投与方法 20) が使用された この漸増投与方法では 治療のより早い段階での増量を行うことにより 個々の被験者の治験薬に対する反応に柔軟に対応できる 国内で実施された 2 試験 (22377 試験 試験 ) では 投与開始から 8 日目に最初の増量が行われたのに対して これ以前に実施された海外での試験では 投与開始から 15 日目に初めて増量が行われた 排卵誘発を目的としたゴナドトロピン療法はサイクル単位で行われる 1サイクルの治療には 卵胞の発達と成熟を促す外因性卵胞刺激ホルモン (FSH) の投与とヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) 投与による排卵誘発が含まれる 国内で実施された臨床試験では 1 サイクルのみの治療がおこなわれたが 海外での臨床試験では 妊娠に至らなかった被験者は 3 サイクルまで治療が認められていた 非劣性限界国内第 III 相比較試験における主要評価項目である排卵率は 第 II 相用量設定試験の結果に基づいて ホリトロピンアルファ投与群で 85% 対照薬( 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ; 精製 u-hfsh) 投与群で 84% であると推定された これらの排卵率の推定方法に関する詳細は 添付資料 (26648 試験の総括報告書 ) に記載されている 本試験における臨床的に意味のある非劣性限界 (Δ) を設定する際 プラセボ群と対照薬群との主要評価項目の差の 1/3~1/2 をこの限界の基準値とすることを考慮した 21) 排卵誘発を目的としたホリトロピンアルファ製剤又は尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン製剤を投与した臨床試験において 未投与群女性被験者の排卵率に関する臨床データは存在しない そこで 抗エストロゲン療法を用いる一次治療について評価したクロスオーバー試験で 投与を受けなかった被験者の排卵率 (33%) 22) を その推定値とした この推定値を第 III 相比較試験に適用することにより 臨床的に意味のある非劣性限界を 15% と設定した この値は 51%(84%-33%=51%) を 3 で割って得られる値 17% に比べて厳しい値であった 試験対象集団の人口統計学的特性及び無排卵障害の診断 有効性の評価に用いた全試験 ( 国内試験 ;22377 試験 試験 海外試験 ;22240 試験 ) の被験者の人口統計学的特性及び無排卵障害の診断の内訳を表 に示す

20 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 表 人口統計学的特性及び対象疾患特性 国内試験 海外試験 a 試験 試験 試験 ホリトロピンアルファ (N=191) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ (N=177) 精製 u-hfsh (N=98) 年齢中央値 ( 歳 ) BMI 中央値 (kg/m 2 ) 第 1 度無月経患者率 (%) NA b NA b 無排卵周期症患者率 (%) NA b NA b WHO グループ II 患者率 (%) NA b NA b PCOS 患者率 (%) NA c NA c a 試験においては 開始用量 75 IU で投与された被験者のみが含まれる b 試験に登録された被験者は WHO グループ II に分類され 試験及び 試験に登録された被験者は国内の基準に従って分類された c 試験では PCOS かどうかの判定は行わなかった 国内試験において ホリトロピンアルファを投与された被験者と 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) を投与された被験者で 人口統計学的特性及び対象疾患特性は類似していた しかしながら ホリトロピンアルファを投与された被験者集団では多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) と診断された被験者の割合が高く そのため この群における卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) 及びその合併症のリスクが高くなった可能性がある 海外試験の被験者集団と比較すると 国内試験の被験者集団はやや高齢で BMI がかなり低い傾向が認められた これらの因子は 海外試験 (22240 試験 ) と国内試験 (22377 試験 試験 ) の間で 妊娠率や薬剤使用量に差が生じる原因となる可能性がある 有効性の評価結果 排卵率 全試験を通じての評価国内で実施された試験 (22377 試験 試験 ) においては 開始用量 75 IU での投与を受けた被験者の排卵率を 海外試験 (22240 試験 ) では第 1 サイクルの排卵率を表 に示す

21 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 表 排卵率 国内試験 海外試験 a 試験 試験 b 試験 ホリトロピンアルファ (N=191) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ c (N=177) 精製 u-hfsh (N=98) 排卵率 (P 4 5 ng/ml) 82.7% 82.6% 81.4% 73.5% a 開始用量 75 IU で投与された被験者のみが含まれる b 第 1 サイクル治療結果 c 充てん方法に関係なく ホリトロピンアルファ投与を受けた全被験者が含まれる 国内試験において 開始用量 75 IU を投与された被験者の排卵率は ホリトロピンアルファと精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) で類似していた 国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) において 両薬剤間の排卵率の差の 95% 信頼区間より ホリトロピンアルファの精製 u-hfsh 製剤に対する非劣性が示された ( 第 項 表 参照 ) 海外試験(22240 試験 ) のホリトロピンアルファ投与においても同様の排卵率が認められたが 精製 u-hfsh 投与での排卵率はやや低かった 国内第 II 相用量設定試験と第 III 相比較試験において 75 IU で投与を開始した被験者の排卵率について 対象疾患別に検討を加えたが 第 1 度無月経患者ではホリトロピンアルファと精製 u-hfsh でそれぞれ 80.7% 80.0% 無排卵周期症患者でそれぞれ 83.6% 83.3% となり 両群間に臨床的に意味のある差は認められなかった ( 第 項 表 参照 ) 排卵率と開始用量との関係 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) における排卵率と開始用量の関係について検討した結果を表 に示す 表 開始用量別の排卵率 (22377 試験 ) 排卵率 (P 4 5 ng/ml) 37.5 IU (N=62) ホリトロピンアルファの開始用量 75 IU (N=62) 150 IU (N=60) 83.9% 90.3% 50.0% 検討された 3 用量のうち 開始用量 75 IU の投与群で最も高い排卵率が認められた これに対して 開始用量 37.5 IU の投与群の排卵率はわずかに低い程度であったが 開始用量 150 IU の投与群の排卵率は明らかに低かった 75 IU 群と比較して 37.5 IU 群の排卵率がやや低いのは FSH 刺激に対して卵胞発育の反応が不十分であったためと考えられる 第 項の表 に示すように この 37.5 IU 群の 4.8% がヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) 投与基準に達しなかったのに対して 75 IU 群のすべての被験者が十分な反応を示した 更に 37.5 IU 群では 半数以上の被験者が少なくとも 1 回の増量を必要

22 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 とした 一方 150 IU 群で排卵率が低かったのは 多数の被験者 (35.0%) が治験薬に過剰に反応し 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) などのリスクを避けるため hcg 投与を中止したためである 上記の第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の結果に基づき ホリトロピンアルファの至適開始用量は 75 IU とした この結論は 開始用量 75 IU 群の排卵率がほかの開始用量群に比べて高かったことだけでなく 卵胞の発育が不十分なために試験を中止した被験者が少なかったことや用量増加の必要性が低かったことも考慮された上で出された 有効性の持続性 海外試験 (22240 試験 ) のサイクル別の排卵率を表 に示す 国内試験では 1 サイクルのみ実施された 表 サイクル別の排卵率 (22240 試験 ) 排卵率 (P 4 5 ng/ml) ホリトロピンアルファ投与を受けた被験者 ( 非累積 ) 第 1 サイクル (N=177) 第 2 サイクル (N=125) 第 3 サイクル (N=81) 81.4% 75.2% 86.4% 上記の表に見られるように 個々のサイクルごとの排卵率は比較的一定した値を示しており 第 1 サイクルの結果からの第 2 第 3 サイクルの結果の変動幅は約 ±5% であった これらのデータは 複数サイクルにわたりホリトロピンアルファを投与したときに 有効性に大きな違いはないことを示唆するものである 妊娠率 国内試験 (26648 試験 試験 ) では 75 IU で投与を開始した被験者の妊娠率を 海外試験 (22240 試験 ) では第 1 サイクルの妊娠率を表 に示す

23 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 表 妊娠率 国内試験 海外試験 a 試験 試験 b 試験 ホリトロピンアルファ (N=62) ホリトロピンアルファ (N=129) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ c (N=177) 精製 u-hfsh (N=98) 生化学的妊娠率 17.7% 17.8% 15.2% 28.2% 21.4% 臨床的妊娠率 NA d 17.1% 14.4% 24.9% 20.4% a 開始用量 75 IU で投与された被験者のみが含まれる b 第 1 サイクル治療結果 c 充てん方法に関係なく 第 1 サイクルでホリトロピンアルファ投与を受けた全被験者が含まれる d 試験では 臨床的妊娠率の評価は行わなかった 国内試験 (22377 試験 試験 ) でホリトロピンアルファ投与を受けた被験者における生化学的妊娠率は極めて類似していた 第 III 相比較試験 (26648 試験 ) で精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 投与を受けた被験者の妊娠率は ホリトロピンアルファ投与群よりわずかに低かった 第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) では 臨床的妊娠率の評価は行わなかった 試験においては 各投与群の臨床的妊娠率は 生化学的妊娠率に比べてわずかに低く 生化学的流産率が低かったことを示している 海外試験 (22240 試験 ) では 国内試験に比べて生化学的妊娠率及び臨床的妊娠率が全体として高めであった これは 被験者年齢がやや低かったことに起因しているとも考えられるが 被験者集団の不妊症治療歴に強く関連していると思われる 試験では試験参加条件として 過去に妊娠が達成されず失敗に終わった連続したサイクル数が 2 回以下とされていたが 国内試験では 同様の制限は設けられていなかった したがって 試験の被験者集団では 過去に失敗に終わったサイクル数が少ないことから 本試験の治療に対してより反応しやすかった可能性がある ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) 投与中止率 国内第 II 相用量設定試験及び第 III 相比較試験 (22377 試験及び 試験 ) におけるヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) 投与中止率及び投与中止理由を表 に示す

24 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 有効性 表 hcg 投与中止率及び理由 ( 国内試験 ) 37.5 IU (N=62) 試験 試験 ホリトロピンアルファ ホリトロピンアルファ 精製 u-hfsh 75 IU 150 IU 75 IU 75 IU (N=62) (N=60) (N=129) (N=132) hcg 投与中止率 9.7% 4.8% 45.0% 14.0% 13.6% 投与中止理由 hcg 投与基準を満たしていない ( 反応不十分 ) 4.8% 0% 0% 4.7% 1.5% 過剰反応 (OHSS リスク ) 0% 3.2% 35.0% 7.0% 7.6% その他 4.8% 1.6% 10.0% 2.3% 4.5% 国内試験の被験者が hcg 投与を受けるためには 最長 28 日間の FSH の投与中に十分な卵胞の成熟 すなわち平均径が 18 mm 以上の主席卵胞が認められるか 若しくは 29 日目の時点で平均径 16 mm 以上の主席卵胞が存在することが条件として求められた 卵胞は平均径が 17~18 mm に成熟すれば hcg 投与により排卵する可能性が高い 23) 卵巣過剰刺激症候群(OHSS) 及び多胎妊娠のリスクを低下させるため 国内試験の治験実施計画書では 平均径が 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上存在する場合 hcg 投与を中止することとした これは 現行の日本生殖医学会の治療ガイドライン 5) と一致している 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) では 開始用量 75 IU 群における hcg 投与中止率が低かった この 75 IU 群と比べて開始用量 37.5 IU 群では 反応不十分による中止率が高く 開始用量 150 IU 群では 過剰反応による中止率がきわめて高かった 国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) で認められた hcg 投与中止率は 第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の開始用量 75 IU 群における中止率より高かった これは 第 II 相用量設定試験が用量設定を目的とし より厳密にモニタリングされているのに対して 第 III 相比較試験は一般的に現行の治療現場に近い状況で実施されていることを考慮する必要がある 注目すべきは 試験におけるホリトロピンアルファ群と精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 群間の hcg 投与中止率や中止の理由に顕著な差が認められなかったことである 有効性の結論国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) において開始用量 75 IU の低用量漸増法でホリトロピンアルファを投与した場合 現在医療現場で使われている精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 製剤と比較して 排卵率の点で劣っていないことから ホリトロピンアルファの開始用量及び投与方法が適切であることが確認された ホリトロピンアルファ群の妊娠率は 精製 u-hfsh 群の妊娠率に比べてやや高かった 国内試験の被験者集団で得られた有効性の結果は 海外試験で得られた結果と極めて類似していた

25 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 安全性の概括評価 本申請では 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 及び第 III 相比較試験 (26648 試験 ) の 2 試験 ( 評価資料 ) で得られたデータに基づいて安全性を評価した さらに 海外第 III 相比較試験 ( 試験 ) の 3 試験 ( 参考資料 ) で得られた結果も示した FSH 曝露状況これら 5 試験全体で被験者 1174 例 ( 国内試験 :445 例 海外試験 :729 例 ) が少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた 国内試験 (22377 試験 試験 ) では 被験者 313 例がホリトロピンアルファ製剤の投与を受け 132 例が精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) 製剤の投与を受けた また 海外試験 ( 試験 ) では 被験者 405 例がホリトロピンアルファ製剤の投与を受け 324 例が u-hfsh 製剤又は精製 u-hfsh 製剤の投与を受けた 表 FSH 曝露状況 ホリトロピンアルファ (N=191) 国内試験 海外試験 a 試験 試験 精製 u-hfsh ホリトロピンアルファ c (N=405) b 精製 u-hfsh (N=132) (N=98) FSH 投与日数中央値 ( 日 ) FSH 平均 1 日投与量中央値 (IU) FSH 総投与量中央値 (IU) a 開始用量 75 IU で投与された被験者のみが含まれる b u-hfsh( 高純度に精製されていない u-hfsh 製剤 ) の投与を受けた被験者は除外する c 充てん方法に関係なく ホリトロピンアルファの投与を受けた全被験者が含まれる 国内試験のホリトロピンアルファの投与を受けた被験者と精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) の投与を受けた被験者で 投与日数中央値 平均 1 日投与量中央値 総投与量中央値は ほぼ同様であった 国内試験では 海外試験に比べて FSH 投与日数の中央値が低かった これは 国内試験でより柔軟な投与法が適用され 開始用量に反応しなかった被験者の増量が 15 日目 ( 海外試験 ) ではなく 8 日目 ( 国内試験 ) に行われたことによるものと考えられる 同様に 国内試験で FSH 総投与量が少なかった理由も この投与方法によるものと考えられるが 国内試験に参加した被験者の BMI 値が低かったことも一因であると考えられる ( 表 参照 ) 有害事象の考察 比較的よく見られる有害事象国内試験において ホリトロピンアルファ 75 IU を投与開始量とした被験者に比較的よく見られた有害事象 (2% 以上の発現率 ) を下記に列記した

26 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 胃腸障害 : 腹部膨満 (10.5%) 下腹部痛 (7.3%) 腹痛 (4.7%) 便秘 (4.7%) 腹水 (4.2%) 悪心 (2.6%) 下痢 (2.1%) 生殖系および乳房障害 : 卵巣過剰刺激症候群 (6.3%) 卵巣腫大 (3.7%) 性器出血 (3.1%) その他 : 鼻咽頭炎 (8.4%) 頭痛 (5.8%) これらの中で いくつかの有害事象は 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) に比べて ホリトロピンアルファ投与でより高い頻度で発現した 特に 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) は 精製 u-hfsh 投与での発現率 (3.8%) に比べて ホリトロピンアルファ ( 開始用量 75 IU) 投与では 6.3% と高かった ホリトロピンアルファの開始用量別に検討した場合 開始用量と OHSS 発現率の間に用量反応関係が認められ 用量 37.5 IU 75 IU 及び 150 IU で投与を開始した被験者における発現率はそれぞれ 1.6% 6.3% 及び 15.0% であった 腹部膨満 悪心 腹痛及び乳房不快感といった副作用は ホリトロピンアルファ投与で高頻度に報告されたが OHSS に随伴する症状であると考えられた 海外試験において ホリトロピンアルファ投与で比較的良く見られた有害事象は その発現率の点で精製 u-hfsh と同程度又はそれ以下であった 特に ホリトロピンアルファ投与での OHSS 発現率 (5.2%) は精製 u-hfsh での発現率 (6.1%) と類似しており 国内試験におけるホリトロピンアルファ ( 開始用量 75 IU) での発現率 (6.3%) と同程度であった 海外試験で このほかの比較的良く見られた有害事象で発現率 2% 以上で報告された事象は 生殖系および乳房障害 ( 卵巣嚢胞 OHSS 乳房圧痛 不正子宮出血 腟出血) 胃腸障害( 悪心 腹部膨満 下痢 腹痛 下腹部痛 ) 感染症および寄生虫症( 鼻咽頭炎 上気道感染 副鼻腔炎 尿路感染 ) 並びに頭痛 注射部位疼痛 発熱 咽喉頭疼痛 背部痛 及びざ瘡であった 重篤な有害事象及び治療中止例国内試験又は海外試験のいずれにおいても 死亡例の報告はなかった 国内試験において開始用量 75 IU で投与を受けた被験者で報告された重篤な有害事象の総発現率は ホリトロピンアルファ (1.0%) と精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh)(0.8%) でほぼ差がなかった 開始用量 75 IU で投与を受けた被験者 323 例中 3 件で重篤な有害事象が報告され その内訳は

27 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS)2 件 ( ホリトロピンアルファ :1 例 精製 u-hfsh:1 例 ) 子宮外妊娠 1 件 ( ホリトロピンアルファ :1 例 ) であった これは OHSS 及び妊娠合併症が FSH 投与の際に最も高頻度に認められる重篤な有害事象であるという海外試験のデータと合致している また 海外試験で 3 サイクルまで投与が継続されても 重篤な有害事象の発生率が特に上昇することはなかった 抗体検査を含む臨床検査値の評価少数の被験者で卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) 又は妊娠に関連すると思われる白血球数増加が認められたものの 全試験を通して 臨床検査値に特記すべき異常はなかった 抗 FSH 抗体検査を行った 4 試験の全被験者において セロコンバージョン ( 投与前後での陰性から陽性への変化 ) は起こらなかった これらの 4 試験では ホリトロピンアルファ 精製 u-hfsh あるいは u-hfsh 製剤が投与され 海外試験で複数サイクルの治療を受けた被験者も含まれている 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の被験者 2 例において 抗 CHO 抗体に関して境界域での陽性結果が得られた しかしながら 抗 CHO 抗体測定に用いた免疫測定法は ウシ由来の蛋白に対する抗体 ( 抗 FBS 抗体 ) と培養細胞蛋白に対する抗体 ( 抗 CHO 抗体 ) を識別できる方法ではなかった ELISA 分析を実施するのに使用した抗原 ( 抗原 A) 中に混入する主な蛋白分画はウシ由来のものであり 培養細胞由来蛋白の割合は低い また ホリトロピンアルファのような高純度製剤の投与を受けたヒトでチャイニーズハムスター卵巣 (CHO) 細胞由来の蛋白に対する抗体が発現する可能性は低い このことは 国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) のすべての試料が抗 CHO 抗体に関して陰性であったという事実が示している 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発現率を表 に示す 表 OHSS 発現率 国内試験 海外試験 a 試験 試験 ホリトロピンアルファ a (N=191) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ (N=405) 精製 u-hfsh (N=98) OHSS 発現率 a 75 IU で投与を開始した被験者のみが含まれる 国内試験においては 産婦人科及び周産期医療の専門家から構成される OHSS 判定委員会を設置し OHSS の診断基準の作成及び症例の重症度判定を行った 海外試験では 治験実施計画書に記載されている基準に従って OHSS 診断及び重症度を治験責任医師が判断した 各試験におけるより詳しい OHSS 診断基準及び重症度判定方法を第 項に記述した 国内試験におけるホリトロピンアルファ投与での OHSS 発現率は 精製尿由来ヒト卵胞刺激ホ

28 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 ルモン ( 精製 u-hfsh) に比べて高かったが その発現率は海外試験の両薬剤投与で認められた発現率と同様であった 国内試験のホリトロピンアルファの投与を受けた被験者では 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者の割合が高かったため ( 表 参照 ) 精製 u-hfsh 群に比べて OHSS リスクが高くなった可能性もある 国内では OHSS の発現率が高いと報告されており 国内の医療機関からの報告はこれを支持している 例えば 倉智らによる報告では OHSS 発現率は 10.3% であり 五十嵐らは 28.3% と報告している 24, 25) 国内試験において 開始用量 75 IU で投与を受けた被験者における OHSS の総発現率 (6.3%) は こうした文献で報告されている発現率と同程度又はそれ以下であった 多胎妊娠国内第 III 相比較試験 (26648 試験 ) 及び海外試験における臨床的妊娠率及び超音波画像上で確認された胎嚢数別の被験者の割合を表 に示す 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) では 臨床的妊娠率の評価を行わなかった 表 臨床的妊娠率及び多胎妊娠率 国内試験 海外試験 試験 試験 ホリトロピンアルファ (N=129) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ * (N=405) 精製 u-hfsh (N=98) 臨床的妊娠率 (%) 胎嚢数別被験者割合 (%) 胎嚢数 胎嚢数 胎嚢数 * 注 : ホリトロピンアルファ群の臨床的妊娠症例 15 例で胎嚢数データが不完全であった 国内試験 (26648 試験 ) 及び海外試験 ( 試験 ) のいずれにおいても 各試験の妊娠率は ホリトロピンアルファの投与を受けた被験者と精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) の投与を受けた被験者で同程度であった ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) の投与条件として 成熟卵胞数に制限を設けたことが 多胎妊娠率の低下につながった 大部分の妊娠が単胎であり 双胎妊娠の頻度はかなり低く 三胎妊娠は稀であった いずれの試験においても 四胎以上の多胎妊娠は認められなかった 国内試験 (26648 試験 ) のホリトロピンアルファ群の多胎妊娠率は低く (13.6% 臨床的妊娠 22 例中 3 例 ) 国内全国調査で報告されている多胎妊娠率 (17.2%) を下回っていた 26) 妊娠転帰 生児出産 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) 及び海外試験 (

29 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 試験 ) における生児出産率及び出生児数別の被験者の割合を表 に示す ホリトロピンアルファ 37.5 IU (N=62) 表 生児出産率及び多児出産率 国内試験 海外試験 試験 試験 試験 ホリトロピンホリトロピンホリトロピン 精製 ホリトロピン 精製 アルファ アルファ アルファ u-hfsh アルファ u-hfsh 75 IU 150 IU (N=62) (N=60) (N=129) (N=132) (N=405) (N=98) 生児出産率 (%) * 9.1* 出生児数別被験者割合 (%) 単生児 * 7.5* 双生児 * 1.6* 三生児 *: 国内 試験は 臨床的妊娠 41 例中 出産の転帰の調査ができた 32 例の結果 試験においては 生化学的妊娠 ( 臨床的妊娠については評価せず ) の大部分が生児出産に至り (25 例中 20 例 (80%) 第 項 表 及び表 参照 ) これらの大部分が単児出産であった ホリトロピンアルファ各開始用量群に それぞれ 1 症例のみ双生児出産があったが 三児出産例はなかった 試験では 臨床的妊娠が確認された 41 例のうち 出産の転帰について 32 例より結果が得られた 大部分が単児出産であり ホリトロピンアルファ群及び精製 u-hfsh 群のそれぞれ 2 例が双生児出産であり 三児出産例の報告はなかった その他の転帰国内試験 (22377 試験 試験 ) 及び海外試験 ( 試験 ) において 子宮外妊娠を含めて 有害事象として報告された妊娠合併症の発現率を表 に示す 本項においては 試験で検討された開始用量 37.5 IU 及び 150 IU 群の被験者も対象とした 表 子宮外妊娠を含む妊娠合併症率 国内試験 海外試験 試験 試験 ホリトロピンアルファ (N=313) 精製 u-hfsh (N=132) ホリトロピンアルファ (N=405) 精製 u-hfsh (N=98) 少なくとも 1 件の妊娠期 産褥期又は周産期疾患に関連する事象を報告 した被験者割合 (%) a 子宮外妊娠を経験した被験者割合 (%) a 子宮外妊娠を含む

30 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 国内試験における妊娠合併症の発現率は ホリトロピンアルファと精製尿由来ヒト卵胞刺激ホ ルモン ( 精製 u-hfsh) を投与した被験者間で同程度であった 海外試験でも同様の発現率が認め られた 子宮外妊娠に加えて 高頻度に報告された妊娠合併症は流産であった 先天性異常本申請に関わる試験内では 新生児の重篤な先天性異常が現れたケースは稀であった 現在までのところ 国内で実施された第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の出生児調査 (3 歳まで ) 及び第 III 相比較試験 (26648 試験 ) の出生児調査 ( 出生時まで ) で先天性異常は報告されていない 出生児調査データを加えた 試験の総括報告書の補遺を添付資料 に追加している 海外試験において 以下の 3 例が報告された 試験で報告された 1 例 ホリトロピンアルファ群の被験者から生まれた新生児における右室低形成 5727 試験で報告された 2 例 ホリトロピンアルファ群の被験者から生まれた新生児における先天性心臓欠陥 ( 詳細不明 ) 尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン (u-hfsh) 群の被験者から生まれた新生児における動脈管開存臨床試験においても市販後調査でも 新生児の先天性異常が報告されることは依然として稀である ( 第 項参照 ) したがって 因果関係について結論を導き出すことは困難である しかしながら 不妊症治療薬が原因である可能性は低いと考えられる なぜなら 催奇形性作用が働く場合には 器官形成期に原因となる薬剤が存在しているはずだが ゴナドトロピンは妊娠前に使用され その上 半減期も短いからである 成長及び発育国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の出生児調査で得られたデータによれば 個別の変動はあるものの 全体的に見て発達は正常であり 重篤な発達異常又は生理学的異常は報告されていない FSH の開始用量別に見ても 発育の指標に臨床的に意味のある差は認められなかった 出生児調査データを加えた 試験及び 試験の総括報告書の補遺を添付資料 及び添付資料 に追加している その他の考察事項 内因性及び外因性要因内因性要因に関する解析から 第 1 度無月経又は無排卵周期症という対象疾患はホリトロピンアルファの安全性プロファイルに影響しないことが明らかになった しかしながら 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者では 投与された製剤 ( ホリトロピンアルファ又は u-hfsh) に関係なく FSH 投与の結果として 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) のリスクが高まる可能性がある 国内試験と海外試験で報告された有害事象の比較から ホリトロピンアルファの安全性プロファイルには 地域による差がないことが示唆された

31 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 妊娠及び授乳 妊娠又は授乳中の使用は ホリトロピンアルファの適用にはない 過量投与 薬物乱用 離脱症状及び反跳現象 自動車運転又は機械操作に与える影響ホリトロピンアルファの過量投与の影響に関する評価は行われていない しかしながら 過量投与によって卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) のリスクが高まる可能性がある 過量投与が発生した場合は 患者を十分にモニターし ヒト絨毛性ゴナドトロピン (hcg) 投与は差し控え 妊娠に至る可能性がある性交を避けるよう指導する必要がある OHSS を発現した患者は速やかに対症療法を受けるべきである なお ホリトロピンアルファの既知又は潜在的な薬物乱用に関する報告はない 離脱症状及び反跳現象に関するデータはなく 自動車の運転又は機械操作時のホリトロピンアルファの影響についての試験は実施されていない 市販後調査ホリトロピンアルファは現在 100 ヵ国で登録されている 最初の市販承認日 (1995 年 10 月 20 日 ) から 2007 年 10 月 19 日までのホリトロピンアルファの累積市販後使用患者数は 100 万人を超え 治療サイクル数は 500 万サイクル以上であると推定できる 市販後調査でホリトロピンアルファ投与に関連して報告された重篤な有害事象の大多数は 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) 及びその合併症 ( 腹水 卵巣捻転及び血栓塞栓症など ) である しかし 市販後調査においては重度の OHSS 合併症はほとんど報告されていない 上記のほかに 不妊治療に関連して長年にわたり検討されてきた問題は下記のものがある 生殖器系腫瘍市販後調査によりメルクセローノ株式会社に報告されたもののうち ホリトロピンアルファに関連することが医学的に確認された生殖器系腫瘍はまだ数が少なく メタ解析や疫学的研究を含む最近の公表論文も ゴナドトロピンと腫瘍の間の因果関係を示すには至っていない 多胎妊娠多胎妊娠は 生理学的なレベルを超えた卵巣刺激の一つの現われであると考えられ そこに複数の卵胞が存在することで多胎妊娠に至る可能性がある しかし メルクセローノ株式会社の安全性データベースにはホリトロピンアルファの使用に関連した多胎妊娠は登録されていない 子宮外妊娠メルクセローノ株式会社に報告されている極めて例数の少ない子宮外妊娠は 生殖補助医療 (ART) に関連すると考えられ ART を受ける患者の子宮外妊娠歴 感染又は手術による卵管損傷 骨盤内炎症性疾患歴などが危険因子として関係していると思われる 先天性異常メルクセローノ株式会社に極めてまれに報告されている先天性異常も ARTを使用した不妊治療の方法と関係がある 即ち 先天性異常は 卵細胞質内精子注入法 (ICSI) 胚培養用培地 胚

32 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 安全性 の凍結 融解 胚低温保存 あるいは体外受精 (IVF) 時に起こる男性不妊症が原因のインプリンティングエラーなどと関連しており 不妊症治療薬との因果関係がある可能性は低いと考えられる 母体が高齢であることや不妊症自体が先天性異常のリスクを高める アレルギー反応市販後調査においてホリトロピンアルファに関連性があると唯一特定された副作用は アレルギー反応である メルクセローノ株式会社の企業中核安全性情報 (CSI) は 2005 年 12 月に更新され 望ましくない副作用として以下の通り追記された 以下の徴候/ 症状を 1 つ以上伴うアナフィラキシー様反応 : 蕁麻疹 びまん性紅斑及び浮腫 顔面腫脹 呼吸困難 安全性の結論国内試験で得られたデータから 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 及び多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の不妊女性患者に排卵誘発の目的で投与された場合 ホリトロピンアルファと精製尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) との間で 安全性プロファイルに差がないことが確認された 海外試験でも同様の結果が得られている 国内試験で新たなリスクや既知事象における過度のリスクは報告されなかった 排卵誘発のためのゴナドトロピン治療に関連する主なリスクは 依然として卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) とその合併症並びに多胎妊娠である 個々の患者の反応に合わせて用量調節を行う低用量漸増法や 投与期間を通しての慎重なモニタリングは これらのリスクを最小限に抑えるために有用である

33 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 リスクベネフィット ベネフィットとリスクに関する結論 尿由来ゴナドトロピン製剤の代りに遺伝子組換え FSH 製剤が利用できることは一般的に利点で あると見なされており 27) 尿由来製剤に混入する可能性のある感染性不純物質混入のリスクがな い代替治療を提供できる 28, 29) これに加えて遺伝子組換え製剤の利点は 工程を十分に点検 管 理 検証することにより 製剤の原料及び品質を徹底した管理下におくことが可能なため ばらつきのない安定した質の高い製剤が製造できることである 高純度精製蛋白であるホリトロピンアルファは皮下投与に適しており 注射部位の局所反応もわずかである 国内試験において 抗エストロゲン療法に反応しなかった多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 患者を含む第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 患者の排卵誘発において ホリトロピンアルファは安全かつ有効であることが示された 国内試験において 75 IU で投与を開始した被験者で認められた排卵率 (82.7%) は ヒト閉経期ゴナドトロピン (hmg) 及び u-hfsh 投与を受けたときの排卵率がそれぞれ 73.2% 及び 85.9% であったとする国内の他の試験結果と比べてほぼ同様である 25) 臨床的妊娠率(17.1%) も 推定サイクル妊娠率が 5~15% と報告する他の報告と比べて遜色がない 30, 31) 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) やその随伴症状及び多胎妊娠はゴナドトロピン治療に伴う主要リスクである 国内試験において 75 IUで治療を開始した被験者での OHSS 発現率は 6.3% であり 文献において報告されている日本人患者の発現率 (10.4~28.3%) に比べて低い 24, 25) 投与中に慎重なモニタリングを実施することは これらのリスクを最小限にするのに有効である 本申請書に提示したデータは 第 1 度無月経 無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 又は PCOS と診断された日本人女性におけるホリトロピンアルファの有用性を示すものである 海外試験で認められた有効性及び安全性と同様 日本人女性においてもホリトロピンアルファは一貫した有効性を示し 安全に使用できることが示された

34 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 参考文献 参考文献 (1) Yen SSC, et al.: Reproductive endocrinology - Physiology, pathophysiology and clinical management. W.B. Saunders, Philadelphia, 1986; p (2) 石塚文平 : 1. 不妊治療の種類と診断 A-2 卵巣性排卵障害 生殖医療ガイドライン 2007 日本生殖医学会編 金原出版 2007; p55-56 (3) 苛原稔 : 無排卵に対する排卵誘発 医学のあゆみ 2007; 223(1): 5-9 (4) Tilly JL, et al.: Inhibitors of oxidative stress mimic the ability of follicle-stimulating hormone to suppress apoptosis in cultured rat ovarian follicles. Endocrinology 1995; 136(1): (5) 吉村泰典ら : 最適な不妊治療の選択指針 生殖医療ガイドライン 2007 日本生殖医学会編 金原出版 2007; p (6) Report of a WHO Scientific Group. Agents stimulating gonadal function in the human. World Health Organization 1973; 514: 1-30 (7) Greenblatt RB: Chemical induction of ovulation. Fertility and Sterility 1961; 12(5): (8) The Practice Committee of the ASRM: Use of clomiphene citrate in women. Fertility and Sterility 2003; 80(5): (9) Erickson GF: Physiologic basis of ovulation induction. Seminars in Reproductive Endocrinology 1996; 14: (10) Seibel MM, et al.: Treatment of polycystic ovary disease with chronic low-dose follicle-stimulating hormone: biochemical changes and ultrasound correlation. International Journal of Fertility 1984; 29: (11) Buvat J, et al.: Syndrome des ovaires polykystiques: induction de l'ovulation par les gonadotrophines. Contraception-fertilité-sexualité 1989; 17: (12) Sagle MA, et al.: A comparative, randomized study of low-dose human menopausal gonadotropin and follicle-stimulating hormone in women with polycystic ovarian syndrome. Fertility and Sterility 1991; 55(1): (13) Shoham Z, et al.: Polycystic ovarian syndrome: Safety and effectiveness of stepwise and low-dose administration of purified follicle-stimulating hormone. Fertility and Sterility 1991; 55(6): (14) Meldrum D: Low dose follicle-stimulating hormone therapy for polycystic ovarian disease. Fertility and Sterility 1991; 55(6): (15) 岩佐武ら : ARCHITECT アナライザー i2000 を用いた血中エストラジオール プロゲステロンおよびテストステロン測定の臨床的検討 産科と婦人科 2006; 73: (16) Jordan J, et al.: Luteal phase defect. The sensitivity and specificity of diagnostic methods in common clinical use. Fertility and Sterility 1994; 62(1):54-62 (17) 松崎利也ら : 排卵誘発時の副作用防止 -ゴナドトロピン療法の副作用防止- 産婦人科の実際 2002; 51: (18) Buvat J, et al.: Purified follicle-stimulating hormone in polycystic ovary syndrome: Slow administration is safer and more effective. Fertility and Sterility 1989; 52(4): (19) Balen A, et al.: Highly purified FSH is as efficacious as recombinant FSH for ovulation induction in

35 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床に関する概括評価 参考文献 women with WHO group II anovulatory infertility: a randomized controlled non-inferiority trial. Human Reproduction 2007; 22(7): (20) Leader A: Improved monofollicular ovulation in anovulatory or oligo-ovulatory women after a low-dose step-up protocol with weekly increments of 25 international units of follicle- stimulating hormone. Fertility and Sterility 2006; 85(6): (21) 丹後俊郎 : 無作為化比較試験デザインと統計解析 丹後俊郎編 朝倉書店 2003; p96-99 (22) Garcia CR, et al.: Behavioral and emotional factors and treatment responses in a study of anovulatory infertile women. Fertility and Sterility 1985; 44(4): (23) Silverberg KM, et al.: Follicular size at the time of human chorionic gonadotropin administration predicts ovulation outcome in human menopausal gonadotropin-stimulated cycles. Fertility and Sterility 1991; 56(2): (24) 倉智恵一ら : HMG(Humegon )-HCG 療法による排卵誘発効果と妊娠の転帰 (5 年間累計 ) - 全国集計による 2,166 例 6,096 周期の成績 - 産科と婦人科 1983; 50(2): (25) 五十嵐正雄ら : 各種排卵障害婦人に対する高純度 FSH 製剤,SJ-1001 の排卵誘発成績 産科と婦人科 1989; 56(3): (26) 水口弘司ら : 生殖 内分泌委員会報告 [ 本邦におけるゴナドトロピン療法により成立した多胎妊娠に関する全国調査結果報告書 ] 日産婦誌 1995; 47: (27) Kempers RD: Where are we going? Fertility and Sterility 1994; 62: (28) Giudice E, et al.: Composition of commercial gonadotrophin preparations extracted from human post-menopausal urine: Characterization of non-gonadotrophin proteins. Human Reproduction 1994; 9(12): (29) van de Hooven H, et al.: Compositional analyses of a human menopausal gonadotrophin preparation extracted from urine (menotropins). Identification of some of its major impurities. Reproductive BioMedicine Online. Vol 7, No ( on web 13 Oct 2003 (30) Practice Comittee Report. Induction of Ovarian Follicle Development and Ovulation with Exogenous Gonadotropins. American Society for Reproductive Medicine, A Technical Bulletin. June (31) Speroff L, et al.: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005; p