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1 ゴナールエフ皮下注ペン 300/450/900 製造販売承認事項一部変更承認申請 CTD 第 2 部 2.7 臨床概要 メルクセローノ株式会社

2 略号一覧 ALT ART AST AUC アラニンアミノトランスフェラーゼ (Alanine aminotransferase) 生殖補助医療 (Assisted Reproductive Technology) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (Aspartate aminotransferase) 血中濃度 時間曲線下面積 (Area Under the concentration-time Curve) BMI BMI(Body Mass Index)= 体重 (kg)/( 身長 :m) 2 C max CHO CRF CSI E 2 ECG FAS FSH GCP GnRH hcg hfsh HIV hmg 最高血中濃度 (Maximum observed Concentration) チャイニーズハムスター卵巣 (Chinese Hamster Ovary) 症例報告書 (Case Report Form) 企業中核安全性情報 (Core Safety Information) エストラジオール (Oestradiol) 心電図 (Electrocardiogram) 最大の解析対象集団 (Full Analysis Set) 卵胞刺激ホルモン (Follicle Stimulating Hormone) 医薬品の臨床試験の実施に関する基準 (Good Clinical Practice) ゴナドトロピン放出ホルモン (Gonadotropin Releasing Hormone) ヒト絨毛性ゴナドトロピン (Human Chorionic Gonadotropin) ヒト卵胞刺激ホルモン (Human Follicle Stimulating Hormone) ヒト免疫不全ウイルス (Human Immunodeficiency Virus) ヒト閉経期ゴナドトロピン (Human Menopausal Gonadotropin) ICH ICSI 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 卵細胞質内精子注入法 (Intracytoplasmic Sperm Injection) ITT 予定したすべての投与 (Intent-to-Treat) 症例を対象とした集計 (ITT 解析 ) 投与開始後に 1 回以上の評価を受けた全症例 (M :22240 試験 ) IU 国際単位 (International Unit) IVF IVF-ET LH MedDRA MHH OHSS P 4 PCOS PPS PSUR Q1 Q3 体外受精 (In vitro Fertilization) 体外受精胚移植 (In Vitro Fertilisation Embryo Transfer) 黄体形成ホルモン (Luteinizing Hormone) ICH の国際医薬用語集 (Medical Dictionary for Regulatory Activities) 低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症 (Male Hypogonadotropic Hypogonadium) 卵巣過剰刺激症候群 (Ovarian Hyperstimulation Syndrome) プロゲステロン (Progesteron) 多嚢胞性卵巣症候群 (Polycystic Ovary Syndrome) 治験実施計画書に適合した解析対象集団 (Per Protocol Set) 定期的安全性最新報告 (Periodic Safety Update Report) 四分位点 (25%)(25 percentile) 四分位点 (75%)(75 percentile)

3 r-hcg r-hfsh SD SP t 1/2 t max TSH u-hcg u-hfsh WHO 遺伝子組換えヒト絨毛性ゴナドトロピン (Recombinant Human Chorionic Gonadotropin) 遺伝子組換えヒト卵胞刺激ホルモン (Recombinant Human Follicle Stimulating Hormone) 標準偏差 (Standard Deviation) 安全性解析集団 (Safety Population) 消失半減期 (Elimination half-life time) 最高血中濃度到達時間 (Time to reach maximum concentration) 甲状腺刺激ホルモン (Thyroid Stimulating Hormone) 尿由来ヒト絨毛性ゴナドトロピン (Urine derived Human Chorionic Gonadotropin) 尿由来ヒト卵胞刺激ホルモン (Urine derived Human Follicle Stimulating Hormone) INN: Urofollitropin, purified JAN: 精製下垂体性性腺刺激ホルモン世界保健機関 (World Health Organization)

4 用語一覧 ART ICSI IVF FbIU FbM 生殖補助医療 (Assisted Reproductive Technology) 妊娠成立を目的としてヒトの卵子や精子または受精卵の体外操作を含めたすべての治療や処置のこと 現在のところ限定されてはいないが 体外受精と経頸管的胚移植 配偶子卵管内移植 接合子卵管内移植 卵管内胚移植 配偶子と受精卵の凍結保存 卵子と受精卵の提供そして代理懐胎が含まれる ART にはパートナーや精子提供者の精子を用いた補助的な授精 ( 人工授精 ) は含まれない 卵細胞質内精子注入法 (Intracytoplasmic Sperm Injection) 単一精子を透明帯を通して卵子内へ注入する IVF 手技 体外受精 (In vitro Fertilization) 体外での授精を用いる ART 手技 生物活性に基づいて充てん (Filled by IU) ゴナールエフ製剤化において 有効成分であるホリトロピンアルファの充てん量を生物活性で規定する製造方法 蛋白質量に基づいて充てん (Filled by Mass) ゴナールエフ製剤化において 有効成分であるホリトロピンアルファの充てん量を蛋白質量で規定する製造方法 ホリトロピンアルファの比活性のバッチ間の均一性により 充てん量を蛋白質量で規定することが可能となった 活性測定法に比べて HPLC による蛋白質量測定は測定法の誤差が小さいため 製剤バッチ間の生物活性のばらつきが小さい ホリトロピンアルファ INN: Follitropin alfa JAN: ホリトロピンアルファ ( 遺伝子組換え ) SJ-0021 販売名 : 国内 : ゴナールエフ皮下注用 ゴナールエフ皮下注ペン 外国 :GONAL-f 精製 u-hfsh INN: Urofollitropin, purified JAN: 精製下垂体性性腺刺激ホルモン 販売名 : 国内 : フェルティノーム P 注 (2008 年 4 月販売中止 ) 外国 :Fertinex u-hfsh INN: Urofollitropin 販売名 : 外国 :Metrodin

5 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 目次 目次 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 背景及び概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 付録 臨床薬理の概要 背景及び概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 特別な試験 付録 臨床的有効性の概要 背景及び概観 個々の試験結果の要約 全試験を通しての結果の比較と解析 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 効果の持続 耐薬性 付録 臨床的安全性の概要 医薬品への曝露 有害事象 臨床検査値の評価 バイタルサイン 身体的所見及び安全性に関する他の観察項目 特別な患者集団及び状況下における安全性 市販後データ 付録 参考文献 i -

6 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 目次 個々の試験のまとめ 生物学的同等性 / 薬物動態試験 :25391 試験 国内第 I 相試験 :20493 試験 ( 健康成人女性を対象とした単回投与試験 ) 国内第 I 相試験 :21228 試験 ( 健康成人女性を対象とした反復投与試験 ) 第 II 相試験 :22377 試験 / 日本 第 III 相試験 :26648 試験 / 日本 第 III 相試験 :22240 試験 / 米国 第 III 相試験 :5642 試験 / 欧州 第 III 相試験 :5727 試験 / 米国 ii -

7 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 生物薬剤学試験 生物薬剤学及び関連する分析法の概要 背景及び概観 本項では 製剤特性及び本申請に関連する生物学的同等性試験である 試験について概説 する 本申請資料の臨床項では 国内で実施された試験 ( 評価資料 )4 試験 ( 第 I 相試験の 2 試験 第 II 相試験の 1 試験 第 III 相試験の 1 試験 ) 及び海外で実施された第 III 相試験 ( 参考資料 )3 試験 の結果を提示し 考察する これらの臨床試験では 力価が異なる 3 種類のホリトロピンアルフ ァ製剤を使用した これらの製剤組成を表 に示す 全ての製剤が凍結乾燥製剤であり 市 販で予定されている投与経路 即ち 皮下投与用の注射剤である これら 3 種類の製剤のうち 75 IU 及び 150 IU 製剤は 現在 日本国内で市販されている 表 臨床試験で使用されたホリトロピンアルファの製剤組成 成分 37.5 IU 150 IU ホリトロピンアルファ (μg) Sucrose (mg) NaH 2 PO 4 H 2 O (mg) Na 2 HPO 4 2H 2 O (mg) Tween 20 (mg) L Methionine (mg) Phosphoric acid (mg) q.s. q.s. q.s. NaOH (mg) q.s. q.s. q.s. 注射用蒸留水 1 ml 1 ml 1 ml 試験 20493( 第 I 相 単回投与 ) X* 21228( 第 I 相 反復投与 ) X* 22377( 第 II 相 ) X X X 26648( 第 III 相 ) X** 22240( 第 III 相 参考資料 ) X X 5727( 第 III 相 参考資料 ) X* 5642( 第 III 相 参考資料 ) X* q.s.: 適量 * ホリトロピンアルファは 生物活性に基づいて充てん (FbIU) されている ** ホリトロピンアルファ原薬は 2006 年 11 月 15 日に提出した製法変更に係る一変申請に従って 無 血清工程により製造されている ホリトロピンアルファ 製剤と 150 IU 製剤の生物学的同等性 (24185 試験 ) は 低ゴナドトロピン性男子性腺機能低下症 (MHH) を適応症とした過去の申請資料で既に明らかにされている 37.5 IU 製剤は 国内で実施した第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 及び米国とアルゼンチンで実施した第 III 相比較試験 (22240 試験 ) で使用されており 37.5 IU 製剤と 製剤とを比較した生物学的同等性試験 (25391 試験 ) が実施されている 白人健康男性被験者を対象として英国で実施した 試験の結果 37.5 IU 製剤と 製剤をそれぞれ 300 IU 投与したときの生物学的同等性が示された 本試験では ホリトロピンアルファ 37.5 IU 製剤を用いた 300 IU 単回投与と 製剤を用いた 300 IU 単回投与とのバイオアベイラビリティを比較し 生物学的同等性を - 1 -

8 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 生物薬剤学試験 検証した なお ゴナールエフ皮下注ペンは本申請資料に用いた臨床試験では使用されていないが ゴナールエフ皮下注用との間の生物学的同等性は ゴナールエフ皮下注ペンの剤形追加申請時に提出した生物学的同等性試験 (25936 試験 ) において示されている また 生物活性充てん製剤と質量充てん製剤間の生物学的同等性については 白人健康男性及び女性被験者を対象に実施した生物学的同等性試験によって既に示されている 試験 試験 試験及び 試験で使用した分析法及びその特性を表 に示す 表 臨床試験で使用した hfsh の免疫測定法 試験方法測定場所 試験 ( 英国 ) 免疫放射定量測定法 (IRMA 法 : 試験 SPAC-S FSH 試験 ( 英国 ) kit) 試験 ( 日本 ) ( 日本 ) 定量限界 (LOQ) 2.0 IU/L 0.5 IU/L 0.5 IU/L 精度 (%CV) 室間再現精度 : % 室内再現精度 : % 室間再現精度 : % 室内再現精度 : % 室間再現精度 : % 室内再現精度 : % ( カタログ値 ) 特異性 LH TSH hcg との有意な交差反応性なし 個々の試験結果の要約 試験 : 生物学的同等性試験 本臨床試験には ゴセレリン の皮下注射により内因性 FSH 分泌抑制に成功した被験者 18 例が登録された ホリトロピンアルファの投与量は 血清中 FSH 濃度分析法の定量下限濃度を考慮して 信頼性の高い薬物動態パラメータが得られるように 300 IU とした 第 1 期では 18 例全員にホリトロピンアルファが投与され 第 2 期では 内因性 FSH 分泌抑制が持続していた被験者 16 例に 2 回目のホリトロピンアルファ投与が実施された 第 2 期に移行しなかった 2 症例の内訳は 1 例が同意撤回のため 1 例は改めてゴセレリン を皮下注射したが 14 日目までに内因性 FSH 分泌が抑制されなかったため ホリトロピンアルファの投与が実施されなかった被験者であった 本項では 薬物動態及び生物学的同等性の結果について概説する 試験デザイン 試験方法及び安全性評価を含む試験結果の詳細については 第 項に示す 新薬承認情報提供時に置き換え - 2 -

9 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 生物薬剤学試験 薬物動態薬物動態パラメータの記述統計量を表 に示す AUC AUC last C max 及び t max の平均値 中央値及び幾何平均は 37.5 IU と の両製剤間で類似していた 両製剤の時間ごとの血清中 hfsh 濃度 ( 平均値 ±SD) の推移を図 に示す 表 試験 :r-hfsh に対する薬物動態パラメータの記述統計量 パラメータ製剤単位 N 平均値 SD 最小値中央値最大値幾何平均 CV% 幾何平均 C max 37.5 IU バイアル ( 試験製剤 ) C max バイアル ( 標準製剤 ) AUC 37.5 IU バイアル ( 試験製剤 ) AUC バイアル ( 標準製剤 ) AUC last 37.5 IU バイアル ( 試験製剤 ) AUC last バイアル ( 標準製剤 ) t max 37.5 IU バイアル ( 試験製剤 ) t max バイアル ( 標準製剤 ) NC: 算出していない IU/L IU/L IU/L IU/L IU h/l IU h/l h 16 NC NC NC NC h 18 NC NC NC NC 図 試験 : ホリトロピンアルファ 300 IU 投与後の 血清中 hfsh 濃度 ( 平均値 ±SD) 時間プロファイル - 3 -

10 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 生物薬剤学試験 生物学的同等性 生物学的同等性の判定における主要パラメータである AUC last 及び C max の両製剤間の比及びそ の 90% 信頼区間を表 に示す 表 試験 : 生物学的同等性結果の要約 パラメータ 推定比 90% 信頼区間 同等性判定基準 AUC last 満たす C max 満たす 37.5 IU 製剤と 製剤を投与したときの AUC last 及び C max について 両製剤の平均値の比 ( 試験製剤 / 標準製剤 ここでは試験製剤 =37.5 IU 製剤 標準製剤 = 製剤 ) の 90% 信頼区間を算出し 生物学的同等性の許容限界である 0.8~1.25 と比較した 結果は AUC last 及び C max のいずれにおいても生物学的同等性の判定基準を満たしていた (0.87~1.02 及び 0.94~1.16) 両パラメータともに これら 2 種類の製剤間に統計学的な有意差は認められなかった (AUC last : P=0.178 C max :P=0.517 対数変換後 ANOVA 検定 ) t max については ノンパラメトリック法である Friedman 検定を用いて解析したところ 有意差は認められなかった (P=0.763) 本試験結果から ホリトロピンアルファ 製剤と 37.5 IU 製剤の間の生物学的同等性が証明されたといえる 全試験を通しての結果の比較と解析 該当なし - 4 -

11 - { 付録 試験番号試験の目的試験デザイン 試験 ( 英国 ) 37.5 IU 製剤と無作為化 2 群 2 期 製剤とのクロスオーバー 300 薬物動態 / 生 IU 単回投与試験物学的同等性 年齢 : 平均値 ±SD( 範囲 ) C max AUC last : 平均値 ±SD t max : 中央値 ( 最小値 - 最大値 ) 表 ホリトロピンアルファの生物薬剤学試験の要約 被験者数 健康人 / 患者 ( 男性 / 女性 ) 年齢 18( 男性 ) 健康人 ( 白人 ) 30.7 ± 9.7 (21 50) 投与 37.5 IU バイアル ( 試験製剤 ) 300 IU 皮下投与 n=16 バイアル ( 標準製剤 ) 300 IU 皮下投与 n=18 C max (IU/L) 7.7 ± ± 1.9 t max (h) 15.0 ( ) 15.0 ( ) AUC last 平均値の比の信頼区間 (IU h/l) C max AUC last ± 131 ( ) ( ) 595 ± 157 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 生物薬剤学試験

12 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 臨床薬理の概要 背景及び概観 日本人女性被験者にホリトロピンアルファを投与したときの薬物動態を評価するため 単回投 与試験 (20493 試験 ) 及び反復投与試験 (21228 試験 ) の 2 試験を実施した これらの試験結果は MHH を適応症とする過去の申請における評価資料として既に提出され ている しかしながら 本申請は女性被験者を対象とした追加適応を目的としていることから 本項でもこれらの結果を再度提示する 試験及び 試験は エストロゲン-プロゲスチン合剤 (EP 錠 ) を経口投与することにより一時的にゴナドトロピン分泌が抑制された日本人健康成人女性被験者を対象として実施した ホリトロピンアルファを投与した後の血清中 FSH 濃度を測定するためには 内因性 FSH 分泌を抑制する必要があった EP 錠は 視床下部 - 下垂体 - 卵巣系のホルモン制御メカニズムの引き金となり GnRH 分泌を抑制する結果として FSH の分泌を抑制することが知られていることから これらの試験において一時的にゴナドトロピン分泌を抑制するために用いた 実測値からベースライン値を差し引くことにより補正した血清中 FSH 濃度を用いて 薬物動態パラメータを算出した 試験は EP 錠を経口投与することにより一時的にゴナドトロピン分泌が抑制された日本人健康成人女性に ホリトロピンアルファ 150 IU 又は 300 IU を単回皮下投与したときの安全性及び薬物動態を評価することを目的とした非盲検無作為化試験であった 試験は 日本人健康成人女性にホリトロピンアルファを反復皮下投与したときの安全性及び薬物動態を評価することを目的とした非盲検試験であった 経口 EP 錠を投与することにより内因性ゴナドトロピン分泌が抑制された被験者に対し ホリトロピンアルファ 150 IU を 1 日 1 回 7 日間皮下投与した この試験で採択した 1 日 1 回 7 日間という投与計画は 臨床で予定されている投与方法に対応したものである 個々の試験結果の要約 試験 : 国内で実施した第 I 相試験 ( 健康成人女性を対象とした単回投与試験 ) 本試験は 健康成人女性に 150 IU 又は 300 IU のホリトロピンアルファを単回投与したときの安全性及び薬物動態を評価するために実施した 本項では 薬物動態の結果について概説する 試験デザイン 試験方法及び安全性評価を含む試験結果の詳細については 第 項に示す ホリトロピンアルファを単回皮下投与したときの血清中 hfsh 濃度の推移を図 に示す - 6 -

13 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 図 試験 : ホリトロピンアルファ 150 IU 及び 300 IU 単回皮下投与後の 血清中 hfsh 濃度 時間プロファイル 10.0 Serum FSH concentration (miu/ml) 血清中 FSH 濃度 (miu/ml) IU treatment 投与群 (n=6 group )(n=6) 300 IU treatment group (n=6) 300 IU 投与群 (n=6 ) Time after administration 時間 (h) (h) (Mean±SD) FSH ベースライン値で補正した血清中 hfsh 濃度の薬物動態パラメータを表 に示す 150 IU 群の C max は 3.3±1.0 miu/ml AUC last は 197.6±62.7 miu h/ml であり 300 IU 群の C max は 7.7±0.9 miu/ml AUC last は 514.9±99.8 miu h/ml であった 両群間比が C max で 2.3 AUC last で 2.6 であり ほぼ投与量に比例することが確認された 150 IU 群及び 300 IU 群の t max (14.5±4.8 h 及び 12.5±2.3 h) 及び t 1/2 (28.9±8.5 h 及び 25.3±3.4 h) は類似していた 表 試験 : ホリトロピンアルファ 150 IU 及び 300 IU 単回皮下投与後の血清中 hfsh 濃度の薬物動態パラメータ パラメータ 群 C max (miu/ml) t max (h) t 1/2 (h) AUC last (miu h/ml) AUC (miu h/ml) 150 IU (n=6) 3.3 ± ± ± ± ± IU (n=6) 7.7 ± ± ± ± ± ( 平均値 ±SD) 結果として ホリトロピンアルファ 150 IU 又は 300 IU を単回皮下投与したときの薬物動態は 検討された最高用量まで用量に比例すると結論された - 7 -

14 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 試験 : 国内で実施した第 I 相試験 ( 健康成人女性を対象とした反復投与試験 ) 本試験は 健康成人女性にホリトロピンアルファ 1 日用量 150 IU を反復投与したときの安全性及び薬物動態を評価するために実施した 本項では 薬物動態の結果について概説する 試験デザイン 試験方法及び安全性評価を含む試験結果の詳細については 第 項に示す 各被験者にホリトロピンアルファ 150 IU を 7 日間反復皮下投与したときの血清中 hfsh 濃度の時間推移を図 に示す ホリトロピンアルファ最終投与後より血清中 hfsh 濃度は徐々に低下し 最終投与後 7 日間で定量限界近くにまで低下した 14.0 図 試験 : ホリトロピンアルファ反復皮下投与後の血清中 hfsh 濃度 時間プロファイル Seum FSH concentration (miu/ml) Time (h) ( 平均値 ±SD) 薬物動態パラメータを表 に示す 投与 1 日目の血清中 hfsh 濃度は 投与後 17.5±7.2 時間で C max (4.2±0.7 miu/ml) に達し AUC 0-24 は 78.8±14.2 miu h/ml であった 投与 7 日目の C max は 11.7±1.5 miu/ml t max は 150±1.9 h AUC は 250.9±24.2 miu h/ml であった C max AUC 及び t max の投与 1 日目と 7 日目のパラメータ比はそれぞれ 及び 0.4 であった - 8 -

15 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 表 ホリトロピンアルファ 150 IU を反復皮下投与したときの 血清中 hfsh 濃度の薬物動態パラメータ C max0-24 [miu/ml] t max0-24 [h] AUC 0-24 [miu h/ml] C max [miu/ml] t max [h] AUC [miu h/ml] N 平均値 SD C max /C max0-24 t (a) max /t max0-24 AUC /AUC 0-24 N 平均値 SD (a) t max から 144 時間を差し引いて算出 下記の表 に示すように 血清中 hfsh 濃度は投与後 96 時間で定常状態に達すると推定された 表 定常状態に達するまでの時間の推定 時点 N 時点間の血清中 hfsh の濃度差平均値 SD P 値 144 h vs 168 h NS 120 h vs 168 h NS 96 h vs 168 h NS 72 h vs 168 h * 48 h vs 168 h * 24 h vs 168 h * 結論として 投与 1 日目と 7 日目の薬物動態パラメータの比較から 投与 7 日目の C max 及び AUC は約 3 倍の高値を示すことが明らかになった 一方 t max は投与 1 日目に比べて 0.4 倍となった 血清中 hfsh 濃度は約 96 時間 即ち 投与 4 日後に定常状態に到達することが示された 試験 : 国内で実施した第 II 相試験本試験では 第 1 度無月経及び無排卵周期症患者にホリトロピンアルファを 1 日 37.5 IU(L 群 ) (M 群 ) 若しくは 150 IU(H 群 ) より投与を開始し 初回投与前 投与 8 日目及び投与終了 / 中止時の血清中 FSH 濃度を測定した 血清中 FSH 濃度は 臨床検査中央測定機関において SPAC-S FSH kit を用いて測定した 結果を表 に示す - 9 -

16 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 表 患者にホリトロピンアルファを 1 日 1 回反復皮下投与した時の血清中 FSH 濃度 投与群 L 群開始用量 37.5 IU/ 日 M 群開始用量 / 日 H 群開始用量 150 IU/ 日 全群 初回投与前 投与期間 8 日目 投与終了 / 中止時 N 平均 ±S.D ± ± ±9.71 中央値 範囲 N 平均 ±S.D. 8.95± ± ±3.61 中央値 範囲 N 平均 ±S.D. 9.65± ± ±4.05 中央値 範囲 N 平均 ±S.D. 9.77± ± ±6.82 中央値 範囲 ( 単位 :miu/ml) 最終投与の 1 日後 ホリトロピンアルファ投与開始前の血清中 FSH 濃度は 3 群間で同程度であった L 群及び M 群では投与期間中の血清中 FSH 濃度に大きな変化はなく 血清中 FSH 濃度中央値は初回投与前 投与 8 日目及び投与終了 / 中止時でそれぞれ 8.99 miu/ml 8.04 miu/ml 8.38 miu/ml(l 群 ) 9.13 miu/ml 8.40 miu/ml 8.49 miu/ml(m 群 ) であった 一方 H 群ではホリトロピンアルファ投与によって血清中 FSH 濃度が上昇し 投与開始前 8.05 miu/ml 8 日目 miu/ml 投与終了 / 中止時では miu/ml であった 全試験を通しての結果の比較と解析本申請に関連する臨床薬理試験は 試験 試験及び 試験であり その薬物動態成績は第 項に表形式で示す 投与された外因性 FSH の薬物動態を正確に評価するためには 内因性 FSH 分泌を抑制する必要がある 試験及び 試験は エストロゲン-プロゲスチン合剤を経口投与することで 一時的にゴナドトロピン分泌が抑制されている日本人健康成人女性被験者を対象として実施された 一方 試験においては 日本人排卵障害患者に 排卵誘発を目的にホリトロピンアルファを皮下投与したときの血清中 FSH 濃度を評価した これらの試験で使用された治験薬は 日本国内での市販製品と同一の成分を含有していた これらの製剤組成は表 に示されている 試験において ホリトロピンアルファ 300 IU 投与時の C max 及び AUC は 150 IU 投与時

17 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理 と比べて 2 倍近い高値を示したが t max 及び t 1/2 はわずかな変化であった これらの結果から ホリトロピンアルファを皮下投与したときの薬物動態は 投与量 300 IU までは線形性を示すと結論付けることができる 試験において ホリトロピンアルファを 1 日 1 回 7 日間反復投与したときの C max 及び AUC の蓄積比は約 3 であり 96 時間後に定常状態に達した 単回投与及び反復投与後の薬物動態プロファイルに線形性があるかどうか確かめるため これら 2 試験の結果を比較することとした C max 及び t max によって評価されるホリトロピンアルファ初回投与後の FSH 曝露が両試験で類似していたことから (C max :3.3±1.0 miu/ml vs 4.2±0.7 miu/ml t max :14.5±4.8 h vs 17.5±7.2 h) これら試験間に大きな違いがないことが示された 試験で単回投与したときに得られた薬物動態パラメータ (t 1/2 及び AUC) を 試験で 7 日間反復投与したときに得られた値と比較した結果 t 1/2 はそれぞれ 28.9±8.5 h と 21.9±5.7 h と類似しており 試験で単回投与後の AUC は 試験で 7 回目投与後の AUC ( 定常状態での AUC を示している ) に近く それぞれ 212.6±64.1 miu/ml 及び 250.9±24.2 miu/ml であった これらの結果により ホリトロピンアルファを反復投与後に薬物動態プロファイルにおける予想しない変化が生じることはないと推察された 結論として 日本人健康成人女性被験者にホリトロピンアルファを皮下投与したときの薬物動態は用量 300 IU まで線形性を示すこと 及び 150 IU を 1 日 1 回反復投与時にも線形性が示唆された 日本人排卵障害患者に排卵誘発を目的にホリトロピンアルファを 1 日 1 回反復皮下投与したときの血清中 FSH 濃度は 1 日 37.5 IU 若しくは から開始した群では投与前 FSH 濃度と比べて大きな変化はなく 1 日 150 IU から開始した群では投与前値よりも上昇した 特別な試験 該当なし

18 付録 試験番号 試験 ( 国内 ) 試験 ( 国内 ) 試験の目的 試験デザイン 薬物動態 非盲検 12( 女性 ) 日本人 薬物動態 非盲検 6( 女性 ) 日本人 NA: データなし (a) 最終濃度定量可能時点までの AUC (b) AUC 0-24 (c) AUC 試験番号 試験の目的 試験デザイン 健康人 / 患者被験者数年齢 : 平均 ±SD ( 男性 / 女性 ) ( 最小値 - 最大値 ) 被験者数 ( 男性 / 女性 ) 表 試験結果の要約 ( 薬物動態パラメータ ) 投与 C max (miu/ml) t max (h) AUC last (miu h/ml) 健康人 28.5 ± IU 単回皮下投与 3.3 ± ± ± 62.7 (a) (22 37) 300 IU 単回皮下投与 7.7 ± ± ± 99.8 (a) 健康人 150 IU 反復皮下投与 23 1 日目 (21 26) 150 IU 反復皮下投与 7 日目 表 試験結果の要約 ( 患者での血清中 FSH 濃度 ) 健康人 / 患者年齢 : 平均 ±SD ( 最小値 - 最大値 ) 患者 31.3 ± 3.93 (21-39) 投与 4.2 ± ± ± 14.2 (b) 11.7 ± ± ± 24.2 (c) 測定時 (a) 血清中 FSH 濃度 (miu/ml) AUC (miu h/ml) t 1/2 (h) ± ± ± ± 試験第 II 相二重盲検 195( 計画時 ) 投与前 ± 開始用量 ( 国内 ) ( 女性 ) 8 日目 ± IU/ 日日本人終了 / 中止時 ± 9.71 投与前 8.95 ± 2.33 開始用量 8 日目 8.32 ± 1.63 / 日終了 / 中止時 9.27 ± 3.61 投与前 9.65 ± 7.34 開始用量 8 日目 ± IU/ 日終了 / 中止時 ± 4.05 (a) 投与前 : 初回投与日の投与直前 8 日目 : 投与開始後 8 日目 ( 測定用採血時間の規定なし ) 終了/ 中止時 : 最終投与の 1 日後 ( 測定用採血時間の規定なし ) NA NA NA 21.9 ± 5.7 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床薬理

19 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 臨床的有効性の概要 本項では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発及び頻発月経を含む ) 及び多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) の不妊女性患者におけるホリトロピンアルファの有効性に関する成績について概説する 背景及び概観第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発及び頻発月経を含む ) の不妊治療におけるホリトロピンアルファの有効性を評価するために 以下の多施設共同試験が国内で実施された ( 評価資料 ) : 国内第 II 相臨床試験 (22377 試験 ): 第 1 度無月経又は無排卵周期症の不妊患者の排卵誘発治療における SJ-0021( ホリトロピンアルファ ) の至適用量を検討することを目的とした多施設共同 二重盲検 並行群間比較試験 国内第 III 相臨床試験 (26648 試験 ):SJ-0021( ホリトロピンアルファ ) と精製下垂体性性腺刺激ホルモン ( 精製 u-hfsh) との第 1 度無月経 無排卵周期症患者を対象とした単盲検 並行群間比較試験なお これらの国内試験においては PCOS 患者も組入れ可とした 以上の評価資料によって得られた有効性の結果に加えて WHO グループ II の希発又は無排卵性不妊女性患者を対象として海外で実施された下記の試験を参考資料とした : 海外第 III 相臨床試験 (22240 試験 ): 希発又は無排卵症患者の排卵誘発における新規ホリトロピンアルファ製剤 (FbM r-hfsh 製剤 ) と Fertinex( 精製 u-hfsh 製剤 ) 及び GONAL-f( 既存のホリトロピンアルファ製剤 ;FbIU r-hfsh 製剤 ) を比較する第 III 相 無作為化 評価者盲検 多施設共同 多国間 比較試験上記の臨床的有効性試験の要約を表 に示す

20 試験番号 試験施設数場所 国内臨床試験 ( 評価資料 ) 試験 22 施設 国内 試験 21 施設国内 試験実施期間計画登録症例数 20 年月 ~20 年月 合計 195 例 ( 各群 65 例 ) 20 年月 ~20 年月 合計 240 例 ( 各群 120 例 ) 試験デザイン対照の種類 第 II 相無作為化二重盲検用量設定試験 第 III 相無作為化単盲検実薬対照比較試験 表 臨床的有効性試験の要約 被験薬及び対照薬投与量 投与経路及び投与方法 投与期間 ホリトロピンアルファ製剤 : 開始用量 : 低用量群 (L)37.5 IU 中用量群 (M) 高用量群 (H)150 IU 7 日間連続皮下投与し 主席卵胞平均径が 11 mm 未満であった場合 8 15 又は 22 日目に 37.5 IU 増量 1 サイクル ホリトロピンアルファ製剤 精製 u-hfsh 製剤 : 開始用量 で 7 日間連続皮下投与し 主席卵胞平均径が 11 mm 未満であった場合 8 15 又は 22 日目に 37.5 IU 増量 1 サイクル 試験目的 ( 有効性 ) 排卵誘発に対するホリトロピンアルファの至適開始用量及び用法の検討 ホリトロピンアルファ製剤の精製 u-hfsh 製剤に対する有効性の非劣性を検証 被験者集団 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 多嚢胞性卵巣症候群の合併は問わない 年齢 20~39 歳 BMI 17.0 ~28.0 kg/m 2 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 多嚢胞性卵巣症候群の合併は問わない 年齢 20~39 歳 BMI 17.0 ~28.0 kg/m 2 主要評価項目 主な副次的評価項目 主席卵胞の平均 排卵率径が 18 mm 以上排卵の定義 : に達するまでの hcg 投与 8 日後投与期間 ( 日 ) の黄体期中期の P 4 濃度 5 ng/ml 以上又は基礎体温の高温相 生化学的妊娠率 hcg 投与キャンセル率 排卵率 排卵の定義 :hcg 投与後 6±1 日目又は 9±1 日目の P 4 濃度が 5 ng/ml 以上 臨床的妊娠率 hcg 投与キャンセル率 hcg 投与 / キャンセル基準 投与基準 : 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上 又は 28 日間にわたる FSH 投与後の主席卵胞の平均径が 16 mm 以上 キャンセル基準 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 濃度が 2000 pg/ml を超える 投与基準 : 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上 又は 28 日間にわたる FSH 投与後の主席卵胞の平均径が 16 mm 以上キャンセル基準 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要

21 試験番号 試験施設数場所 試験実施期間計画登録症例数 試験デザイン対照の種類 表 臨床的有効性試験の要約 ( 続き ) 被験薬及び対照薬投与量 投与経路及び投与方法 投与期間 試験目的 ( 有効性 ) 被験者集団 主要評価項目 主な副次的評価項目 hcg 投与 / キャンセル基準 海外臨床試験 ( 参考資料 ) 試験 36 施設 20 年月第 III 相無作新規ホリトロピンアルフ新規ホリトロピンア希発又は無排卵第 1サイクルに 累積排卵率投与基準 : 米国及びア ~20 年月為化評価者ァ製剤 * 既存のホリトロルファ製剤の既存の性不妊症 (WHO おける排卵率 臨床的妊娠率平均径が 17 mm 以上の卵胞ルゼンチン合計 240 例盲検実薬対ピンアルファ製剤及び精ホリトロピンアルフグループ II**) 排卵の定義 : 黄 hcg 投与キャが少なくとも一個 かつ血当初 519 例を計画照比較試験製 u-hfsh 製剤 : ァ製剤の有効性に対年齢 18~39 歳 体期中期の P 4 開始用量 で 14 日間する非劣性の検討 BMI 35 kg/m 2 ンセル率清中 E 2 濃度が許容範囲 ( 成以濃度 10 ng/ml 熟卵胞一個当たり 150 連続皮下投与し 十分な下 ゴナドトロ以上又は妊娠 pg/ml) 卵巣反応が認められないピンが無効のサキャンセル基準 : 場合 14 又は 21 日目にイクルが連続 IU 増量サイクル以下平均径が 17 mm 以上の卵胞が 4 個以上 又は血清中 E 2 3 サイクルまで可濃度が 2000 pg/ml を超える * 新規ホリトロピンアルファ製剤は蛋白質量に基づいて充てんされた製剤 既存の製剤は生物活性に基づいて充てんされた製剤 ** WHO グループ II: 内因性エストロゲン活性が明らかに認められ 尿中及び血清中ゴナドトロピン濃度の変化も正常範囲内で変動し 無排卵であるが規則的な自発月経が認められる場合もある様々な月経周期異常 ( 無月経を含む ) の女性 6) ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要

22 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 ホリトロピンアルファの有効性評価の資料とした臨床試験 3 試験 ( 試験 ) は 無作為化及び盲検試験であることなどの共通点があるが 試験が実施された地域の医療実態や試験の目的が異なることから相違点もあった 下記に主な相違点を示した 主要評価項目国内第 II 相試験 (22377 試験 ) は ホリトロピンアルファの至適開始用量を検討することを目的とした用量 用法設定試験であった 無排卵性不妊治療で期待される主な効果の指標は 排卵とその結果としての妊娠であるが これらのどちらの指標も 用量反応の検討を目的とする試験には 以下の理由により不適当と考えられた ゴナドトロピンは開始用量が異なっても 最終的に同様の治療効果が通常は得られる 異なるのは その効果に至るまでの投与期間である 治療中は FSH に対する患者の反応に合わせた投与量の調節がなされる 低用量にて投与が開始された場合は増量 ( 漸増 ) により投与量が補われるのに対して 開始用量が高い場合は減量 ( 漸減 ) を行い 最終的に同様の治療結果 ( 卵胞の成熟と排卵 ) が得られるよう投与量を調節する したがって 開始用量の有効性を評価するには 排卵率よりも卵胞の成熟 排卵に必要な FSH 投与期間がより適した指標であると考えられた そこで 試験では 主席卵胞の平均径が 18 mm に到達するまでのホリトロピンアルファ投与期間をゴナドトロピンの有効性に関する主要評価項目とし 排卵率を主な副次的評価項目とした 国内及び海外第 III 相試験 (26648 試験及び 試験 ) において 妊娠率を主要評価項目としなかった理由は 妊娠率が FSH の効用と直接的に結びついておらず どちらかといえば 年齢 男性の生殖能力 子宮内膜症の有無 子宮因子などの背景因子とより深く関連しているため 適切な主要評価項目と考えられなかったことによる 更に 各投与群間で臨床的に意味のある妊娠率の差を検出するためには 非常に多数の被験者 ( 数千人単位 ) が必要となる 排卵率は 排卵誘発のような不妊治療の重要な評価項目であると考えられており また過去に海外臨床試験の主要評価項目として使用されてきたことから これら第 III 相試験の主要評価項目として排卵率が採用された 国内試験 ( 試験 ) において 排卵の定義は 黄体期中期の P 4 濃度が 5 ng/ml 以上であるとされたのに対して 海外試験では 10 ng/ml 以上と定義された 国内第 II 相試験 (22377 試験 ) では P 4 濃度が 5 ng/ml 以上に至らない場合でも 基礎体温が上昇すれば排卵を起こしたとみなした P 4 濃度が 5 ng/ml 以上という値は 通常の患者の場合 排卵が起こったことを確認することができるとされる P 4 濃度の閾値 32) を上回っている 一方 P 4 濃度が 10 ng/ml 以上であれば 黄体機能全般が適切に働いていることを反映していると一般的に考えられている 16) 以上の理由から本申請資料では 有効性データを比較するに当たり 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) の排卵の定義 ( 黄体期中期の P 4 濃度 5 ng/ml 以上のみ 基礎体温の上昇例は排卵と見なさない ) を国内第 II 相試験 (22377 試験 ) および海外試験 (22240 試験 ) のデータに当てはめて再解析を行った この排卵の定義を用いた個々の試験の結果を第 項に 国内 2 試験を併合した解析の結果を第 項に示す 国内試験 ( 試験 ) では 中央検査施設である三菱化学メディエンス株式会社にて

23 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 P 4 分析が行われた 本分析に用いられた方法は放射免疫測定 ( チューブ固相法 ) であった 分析 範囲は 0.02~40 ng/ml であり 定量下限値は 0.2 ng/ml であった 投与計画国内試験で使用した投与方法と海外試験における投与方法の相違は 低用量 漸増 投与方法が時間を経て改良されてきたためである 初期に採用された高用量にて投与を開始後に減量を実施する 漸減 投与法は 1980 年代及び 1990 年代に 低用量で投与を開始し個々の患者の反応に合わせて増量を行う 漸増 投与法に取って代わられた 漸増投与法は FSH 閾値論 という 卵胞の発育と成熟に必要な外因性 FSH の閾値の範囲内で治療を行う という考えに基づいている 海外試験 (22240 試験 ) では Buvat ら 18) が報告している長期低用量漸増投与法が用いられたのに対して 国内試験では 最近の研究にて報告されている投与方法と一致したより柔軟な漸 19, 増投与法 20) が使用された この投与法では 被験者によってばらつきのある FSH に対する反応に適切に対処するため 投与開始後の早い段階で増量を行うことができる 国内試験 2 試験 ( 試験 ) では 投与 8 日目に初回増量が可能とされたのに対して これ以前に実施された海外試験では 開始用量で 14 日間投与した後に初めて増量が可能とされた 2 回目以降の増量は いずれの臨床試験においても 7 日間隔で行われた FSH 投与期間は 治験責任医師により卵胞の成熟が間近であると判断されるまで または 1 サイクル当たり最長 28 日間までとされた 国内試験 2 試験 ( 試験 ) では 1 サイクルのみの治療が実施されたが 実際の臨床現場では 初回の治療で排卵は認められたが妊娠に至らなかった場合 通常繰り返し治療が行われる したがって 海外試験 (22240 試験 ) では 第 1 サイクルデータに基づいて有効性解析を行い 更に第 2 及び第 3 サイクルのデータを用いた累積排卵率及び妊娠率も算出し 被験者が 3 サイクルまでの投与を受けた場合の有効性についても確認した hcg 投与及びキャンセル基準 hcg 投与を決定する基準となる主席卵胞径は 臨床試験や実際の臨床現場において異なる数値を採用している FSH の効果で卵胞が発育し 平均径が 17~18 mm に成熟した卵胞は hcg 投与により排卵する可能性が高い 23) そこで 国内試験( 試験 ) では FSH が十分に作用したことを示す卵胞径として 18 mm を選択した この卵胞径が達成されれば hcg が投与され 排卵の有無が確認された 海外試験 (22240 試験 ) では 主席卵胞径が 17 mm 以上に到達し かつ血清中 E 2 濃度が許容範囲 ( 成熟卵胞当たり約 150 pg/ml) であった場合に hcg 投与が実施された 過去には hcg 投与基準を設定する際に 卵胞サイズを補足する指標として E 2 濃度も加えられたが 最近の臨床試験では hcg 投与基準に E 2 濃度は含まれていない 19, 20) 複数の卵胞が排卵したからといって必ずしも多胎妊娠を引き起こす訳ではないが 多胎妊娠の確率を低下させるひとつの方法として hcg 投与を決定するときに成熟卵胞数を厳密に制限することがある これにより OHSS リスクも低下する hcg 投与基準と同様に hcg 投与を中止する基準にも一般的な統一見解はない しかしながら 本申請に含まれる臨床試験の hcg 投与キャンセル基準は 記載の仕方が多少違ってはいるが 基準そのものは同様である 国内で実施した両試験において 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上存在する場合は hcg 投

24 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 与を行わないこととした 海外試験では 平均径 17 mm 以上の卵胞が 4 個以上存在する場合に hcg 投与を実施しないこととした 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) 及び海外第 III 相試験 (22240 試験 ) では E 2 濃度が 2000 pg/ml 以上である場合にも hcg 投与を中止することとしたが 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) では E 2 濃度に関する制限は設定されなかった 試験では E 2 濃度が 2000 pg/ml 以上であったために 2 例で hcg 投与が中止された 両症例ともホリトロピンアルファ投与開始用量が 150 IU の被験者であった 開始用量 群で hcg 投与が中止された症例は 2 例のみであり 両症例とも 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上存在したことによるものであった これらの結果を考慮して 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) の治験実施計画書では hcg 投与の条件として E 2 濃度の制限を設定しなかった 従来 OHSS リスクに曝されている患者を特定するために E 2 濃度のモニタリングが利用されてきたが 最近の研究では E 2 濃度による OHSS リスクの評価は不確実であると考えられており 超音波検査のみ ( ホルモンのモニタリングを実施しない場合 ) でモニタリングを実施した場合でも OHSS リスクが高まらなかったと報告している 33, 34) 盲検化ホリトロピンアルファの 3 用量を比較した国内第 II 相試験 (22377 試験 ) では 二重盲検法が用いられた しかしながら 異なる薬剤の比較を行った国内第 III 相試験 (26648 試験 ) 及び海外第 III 相試験 (22240 試験 ) では 試験実施上の理由により二重盲検法を用いることが出来なかった 試験の場合 ホリトロピンアルファがバイアル剤であり 精製 u-hfsh がアンプル剤という薬剤の外観上に差があったため 二重盲検を実施するためには ダブルダミー法が必要となった この方法を用いた場合 被験者は 1 日 2 回の投与 ( 注射 ) を受ける必要があり 被験者に大きな負担となる また 評価者 ( 治験責任医師 超音波検査担当者など ) における盲検化も考えられたが 盲検化 / 非盲検化用のスタッフ数を十分に確保できない施設があったため実行不可能であった そこで バイアスを最小限に抑えるため 投与薬剤を被験者に知らせない単盲検デザインが選択された 試験でも 新規ホリトロピンアルファがバイアル剤であり 既存のホリトロピンアルファ及び精製 u-hfsh 製剤がアンプル剤と 薬剤の外観が異なるため 二重盲検を実施するためには ダブルダミー法が必要であった その場合 被験者は少なくとも 1 日 2 回の投与 ( 注射 ) を受ける必要があり 被験者に大きな負担となる そこで 投与薬剤を評価者に知らせない単盲検法を採用して バイアスを最小限にするよう試みた この試験では 被験者自身が外観の異なる FSH を注射するため 被験者の盲検化は不可能であった どのような盲検化方法が用いられたにせよ 主要評価項目である排卵は P 4 濃度の測定値というバイアスの比較的生じにくい客観的な尺度で判定された 更に 3 試験すべての治験実施計画書を通して FSH 投与の増量及び hcg 投与の決定に厳密な基準が用いられたことから 試験結果に及ぼしたであろうバイアスの影響は限られていると考えた

25 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 対照群国内試験 (26648 試験 ) 及び海外試験 (22240 試験 ) の両第 III 相試験では 実薬対照群との比較が行われた 試験における実薬の対照薬には 本邦で既に排卵誘発の承認を受けている精製 u-hfsh 製剤を使用した また 試験の実薬の対照薬は既存のホリトロピンアルファ製剤 (FbIU 製剤 ) であったが 安全性評価項目の比較を行うために 精製 u-hfsh 製剤投与群も設けられた 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) では 主要目的がホリトロピンアルファの至適開始用量を検討することであったため 対照群は設けられなかった 治験登録前の治療歴海外試験 (22240 試験 ) では 被験者として登録される条件として 過去に失敗に終わった排卵誘発あるいは妊娠に至らなかった治療歴が連続 3サイクルを超えないことと制限されていたが 国内試験では同様な制限は設けられなかった 例えば 試験の場合 治験登録以前に 1 サイクル以上の生殖補助医療 (ART) を受けた経験のある被験者の割合が高く (30% 以上 ) 中には 7 サイクル以上もの治療を受けた被験者もいた したがって 海外試験の被験者集団は国内試験に比べ 過去に妊娠にいたらなかった治療のサイクル数が僅かで 不妊治療の経験が少なかったために 妊娠に至る確率が高い傾向にあった可能性がある 個々の試験結果の要約第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発及び頻発月経を含む ) と診断された不妊女性患者の治療に ホリトロピンアルファを使用したときの有効性を検証するために実施された 国内試験 2 試験及び海外試験 1 試験の個々の試験結果を以下に概説する 各試験間における排卵の有効性に関する成績を比較するため 前述したように 共通の定義 ( 黄体期中期の P 4 濃度 5 ng/ml 以上 ) を使って個々の試験データの排卵率を再解析するとともに 主な副次的評価項目 ( 主席卵胞径が 18 mm 以上に到達した被験者割合 成熟単一卵胞が認められた被験者割合 妊娠率 生児出産率及び FSH 投与量 ) の結果も示した 排卵率や主席卵胞径などのいくつかの評価基準が 本項での比較のために採用されたものと 各治験の総括報告書 ( 添付資料 (26648 試験 ) 添付資料 (22240 試験 ) 及び添付資料 (22377 試験 )) に記述されているものとでは異なっている場合がある 国内臨床試験 ( 評価資料 ) 試験 試験は ホリトロピンアルファの第 1 度無月経 無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) の不妊患者の排卵誘発治療に対する国内第 II 相 多施設共同 二重盲検 並行群間比較用量設定試験であった 本試験では PCOS の合併の有無は問わないこととした この国内第 II 相試験は 対象となる不妊患者の排卵誘発を目的としたホリトロピンアルファ投与時の安全性を評価するとともに 至適開始用量及び投与方法を検討するために計画された 試験施設に登録された被験者は 症例登録センターを通じてホリトロピンアルファ開始用量

26 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 群 ( 開始用量 ; 37.5 IU 150 IU) のいずれかに 1:1:1 の比率で無作為に割り付けられ その開始用量に従ってホリトロピンアルファが投与された 自発月経若しくはプロゲステロン誘発性消退出血開始 3~7 日目から 割り付けられた開始用量のホリトロピンアルファを 7 日間連続して皮下投与した 日目にて超音波検査で観察された主席卵胞の平均径が 11 mm 未満であった場合は 1 日用量を 37.5 IU 単位で増量し 増量後の投与量にて 7 日間連続で投与した なお ホリトロピンアルファの用量は 3 回まで増量ができるが 減量は不可とした したがって 可能な最高用量は 37.5 IU 群 群 150 IU 群それぞれで 150 IU IU IU であった 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上に到達した時点でホリトロピンアルファの投与を終了し hcg の筋肉内投与を実施した ホリトロピンアルファの最長投与期間は 28 日間とした 投与開始後 29 日目の時点で主席卵胞の平均径が 18 mm 未満であっても 16 mm 以上であれば hcg を投与することとした 多胎妊娠及び OHSS のリスクを軽減するために hcg 投与キャンセル基準を設定し 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上確認された場合 若しくは当該被験者の E 2 濃度が 2000 pg/ml を超えている場合には hcg 投与を行わないこととした スクリーニングを受けた被験者 233 例中 201 例が登録されたが 17 例が治験薬の投与開始前に治験への参加を中止した したがって 184 例 (37.5 IU 群 :62 例 群 :62 例 150 IU 群 : 60 例 ) が少なくとも 1 回のホリトロピンアルファ投与を受けた 治験薬投与を受けたこれらの被験者のうち 148 例に hcg が投与された hcg 未投与症例のうち 3 例が 卵胞の発育が不十分であったため hcg 投与基準に該当しなかった また 33 例が早期に治験中止となったが その理由は hcg 投与キャンセル基準に抵触 (23 例 ) 有害事象(4 例 ) 治験責任医師の判断(2 例 ) 被験者の希望 (1 例 ) その他の理由(3 例 ) であった FAS は 少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた被験者全例から構成され (n=184) 開始用量別では 37.5 IU 群 :62 例 群 :62 例 150 IU 群 :60 例であった 試験の有効性に関する結果を表 に示す

27 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 試験の主な有効性結果 ホリトロピンアルファ 解析集団 評価項目 37.5 IU 150 IU 合計 (FAS: N=62) (FAS: N=62) (FAS: N=60) (FAS: N=184) FAS 主席卵胞径 18 mm n (%) 55 (88.7%) 60 (96.8%) 49 (81.7%) 164 (89.1%) 排卵 (P 4 5 ng/ml) n (%) 52 (83.9%) 56 (90.3%) 30 (50.0%) 138 (75.0%) 成熟単一卵胞 n (%) 42 (67.7%) 31 (50.0%) 6 (10.0%) 79 (42.9%) 生化学的妊娠 (a) n (%) 9 (14.5%) 11 (17.7%) 5 ( 8.3%) 25 (13.6%) 生児出産 n (%) 7 (11.3%) 9 (14.5%) 4 ( 6.7%) 20 (10.9%) FSH 総投与量 [IU] 平均値 (SD) (636.25) (581.37) (248.12) (528.36) 中央値 Q1; Q ; ; ; ; 最小値 ; 最大値 112.5; ; ; ; FSH 平均 1 日投与量 [IU] 平均値 (SD) (15.85) (11.75) (4.56) (42.68) 中央値 Q1; Q ; ; ; ; 最小値 ; 最大値 34.1; ; ; ; hcg 投与例 n (%) 56 (90.3%) 59 (95.2%) 33 (55.0%) 148 (80.4%) -ホリトロピンアルファの増量なし 27 (43.5%) 42 (67.7%) 33 (55.0%) 102 (55.4%) -ホリトロピンアルファ 1 回増量 22 (35.5%) 15 (24.2%) 0 ( 0.0%) 37 (20.1%) -ホリトロピンアルファ 2 回増量 4 ( 6.5%) 2 ( 3.2%) 0 ( 0.0%) 6 ( 3.3%) -ホリトロピンアルファ 3 回増量 3 ( 4.8%) 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 3 ( 1.6%) hcg 非投与例 n (%) 6 ( 9.7%) 3 ( 4.8%) 27 (45.0%) 36 (19.6%) -hcg 投与基準に該当せず 3 ( 4.8%) 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 3 ( 1.6%) -hcg 投与キャンセル基準に抵触 (OHSSのリスク) 0 ( 0.0%) 2 ( 3.2%) 21 (35.0%) 23 (12.5%) -その他 3 ( 4.8%) 1 ( 1.6%) 6 (10.0%) 10 ( 5.4%) (a) 試験では 臨床的妊娠率の評価は行わなかった ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要

28 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 この国内第 II 相用量設定試験の主要評価項目は 主席卵胞平均径が 18 mm に到達するまでの期間 ( 日数 ) であった 添付資料 (22377 試験の総括報告書 ) に示すように 主要評価項目では 3 投与群間に明確な用量反応関係が認められた 主席卵胞平均径が 18 mm に到達するまでの期間の中央値は 37.5 IU 群 (14.0 日 )> 群 (10.0 日 )>150 IU 群 (8.0 日 ) であった 排卵率は 群で 90.3% と最も高かったのに対して 37.5 IU 群で 83.9% 150 IU 群で 50.0% であった 同様に 主席卵胞平均径が 18 mm に到達した被験者の割合 ( 到達率 ) は 群で 96.8% と最も高く 37.5 IU 群で 88.7% 150 IU 群で 81.7% であった しかしながら 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上に成熟した時点で ほかに 14 mm 以上の卵胞を認めないことと定義される成熟単一卵胞が確認された被験者の割合 ( 成熟単一卵胞発育率 ) は 37.5 IU 群 (67.7%) で最も高く 次いで 群 (50.0%) 150 IU 群 (10.0%) であった hcg 投与率は 群で 95.2% と最も高く 37.5 IU 群で 90.3% 150 IU 群で 55.0% であった 卵胞が十分に発育し hcg 投与基準に到達するために 37.5 IU 群の被験者の半数以上が少なくとも 1 回の増量を必要としたのに対して 群では被験者の 3 分の 1 にとどまった 150 IU 群では 増量が必要な被験者はいなかった hcg 投与中止率は 群の被験者で 4.8%(3 例 ) と最も低かった 投与中止理由は OHSS リスクが 2 例 その他の理由が 1 例であった また 37.5 IU 群の被験者 6 例 (9.7%) で hcg 投与が中止され その理由は 3 例が卵胞の発育が不十分で hcg 投与基準に達しなかったためで 残りの 3 例はその他の理由によるものであった 150 IU 群の被験者の半数近く (27 例 45.0%) で hcg 投与が中止されたが その理由は主に OHSS リスク (21 例 ) であり その他の理由によるものが 6 例であった 37.5 IU 群のホリトロピンアルファ総投与量中央値 ( IU) は 群 ( IU) に比べていくらか低い値を示し 150 IU 群 ( IU) に比べて大幅に低い値を示した また 群及び 150 IU 群では 被験者 1 人当たりの平均 1 日投与量中央値は 開始用量と同量であったが 37.5 IU 群では 大部分の被験者で少なくとも 1 回の増量が必要であったため IU であった 生化学的妊娠率は 37.5 IU 群 (14.5%) 又は 150 IU 群 (8.3%) に比べて 群 (17.7%) で高かった 試験の場合 臨床的妊娠率の評価は行わなかったが 出生児調査を実施し 臨床的妊娠率に代わり 生児出産率の評価を行った 生児出産率も 37.5 IU 群 (11.3%) 又は 150 IU 群 (6.7%) に比べて 群 (14.5%) で高く この開始用量での臨床的妊娠率が最も高かったことを示唆している 試験 試験は 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発及び頻発月経を含む ) と診断された不妊症の患者を対象として ホリトロピンアルファと精製 u-hfsh を比較する国内第 III 相 多施設共同 単盲検 並行群間比較試験であった 本試験でも PCOS の合併の有無は問わないこととした この国内第 III 相試験は 排卵誘発にホリトロピンアルファを使用したときの有効性及び安全性を 精製 u-hfsh と比較評価するために計画された 試験施設で被験者が登録され 症例登録センターによりホリトロピンアルファ群又は精製 u-hfsh

29 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 群に 1:1 の比率で無作為に割り付けられた 両投与群とも開始用量 で投与が実施された 被験者は 自発月経又はプロゲステロン誘発性消退出血開始 2~5 日後から 割り付けられたホリトロピンアルファ又は精製 u-hfsh を開始用量 で 7 日間連続して皮下投与された 8 15 又は 22 日目に実施した超音波検査で観察された主席卵胞の平均径が 11 mm 未満であれば 用量を 37.5 IU 単位で増量することとした 増量後は 7 日間連続で同じ用量を投与することとした FSH 用量は 3 回まで増量可能だが 減量は不可とした 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上に到達した時点でホリトロピンアルファの投与を終了し hcg を筋肉内注射した FSH 投与は最長で 28 日間継続可能とした 29 日目の時点で主席卵胞の平均径が 18 mm 未満であっても 16 mm 以上であれば hcg を投与してもよいこととした 多胎妊娠及び OHSS のリスクを最小限に抑えるため hcg 投与キャンセル基準を設定し 平均径 16 mm 以上の卵胞が 4 個以上ある場合は hcg 投与を行わないこととした この試験には合計 300 例の被験者が登録され そのうち 265 例が無作為に割り付けられた 合計 261 例が少なくとも 1 回の治験薬投与を受け その内訳は ホリトロピンアルファ群が 129 例 精製 u-hfsh 群が 132 例であった FSH 投与を開始した被験者のうち 225 例が hcg 投与を受け その内訳は ホリトロピンアルファ群が 111 例 精製 u-hfsh 群が 114 例であった FAS は 治験薬の投与を受けた被験者全例から構成され (n=261 ホリトロピンアルファ群 129 例及び精製 u-hfsh 群 132 例 ) このうち 10 例で治験実施計画書からの重大な逸脱が認められた したがって PPS は被験者 251 例 ( ホリトロピンアルファ群 125 例及び精製 u-hfsh 群 126 例 ) から構成されている 試験の有効性に関する結果を表 に示す

30 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 試験の主な有効性結果 ホリトロピン 精製 u-hfsh 解析集団 評価項目 アルファ (FAS: N=129) (PPS: N=125) (FAS: N=132) (PPS: N=126) 合計 (FAS: N=261) (PPS: N=251) 差 (95% 信頼区間 ) PPS 排卵 (P 4 5 ng/ml) n (%) 99 (79.2%) 104 (82.5%) 203 (80.9%) -3.3% (-13.0% ; 6.4%) FAS 排卵 (P 4 5 ng/ml) n (%) 102 (79.1%) 109 (82.6%) 211 (80.8%) -3.5% (-13.0% ; 6.0%) 主席卵胞径 18 mm n (%) 117 (90.7%) 125 (94.7%) 242 (92.7%) 成熟単一卵胞 n (%) 43 (33.3%) 57 (43.2%) 100 (38.3%) 生化学的妊娠 n (%) 23 (17.8%) 20 (15.2%) 43 (16.5%) 臨床的妊娠 n (%) 22 (17.1%) 19 (14.4%) 41 (15.7%) 生児出産 * n (%) 15 (11.6%) 12 ( 9.1%) 27 (10.3%) FSH 総投与量 [IU] 平均値 (SD) (645.14) (478.54) (571.53) 中央値 Q1; Q ; ; ; 最小値 ; 最大値 150.0; ; ; FSH 平均 1 日投与量 平均値 (SD) (12.64) (10.92) (11.83) 中央値 Q1; Q ; ; ; 最小値 ; 最大値 60.0; ; ; hcg 投与例 n (%) 111 (86.0%) 114 (86.4%) 225 (86.2%) hcg 非投与例 n (%) 18 (14.0%) 18 (13.6%) 36 (13.8%) -hcg 投与基準に該当せず 6 ( 4.7%) 2 ( 1.5%) 8 ( 3.1%) -hcg 投与キャンセル基準に抵触 (OHSS のリスク ) 9 ( 7.0%) 10 ( 7.6%) 19 ( 7.3%) -その他 3 ( 2.3%) 6 ( 4.5%) 9 ( 3.4%) * 臨床的妊娠 41 例中 出産の転帰の調査ができた 32 例の結果 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要

31 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 FASにおける排卵率は 2つの投与群間で大差なく ホリトロピンアルファ群で 79.1% 精製 u-hfsh 群で 82.6% であった PPS についても 同様の結果が得られた 両 FSH 製剤群間における排卵率の差の信頼区間より FAS 及び PPS のいずれの解析でも ホリトロピンアルファの排卵効果は 精製 u-hfsh に比べ劣らないことが確認された 主席卵胞平均径が 18 mm に到達した被験者の割合は ホリトロピンアルファ群 (90.7%) と精製 u-hfsh 群 (94.7%) で大きな差はなかった 主席卵胞の平均径が 18 mm 以上に成熟した時点で ほかに 14 mm 以上の卵胞を認めないことと定義とされる成熟単一卵胞が確認された被験者の割合は 精製 u-hfsh 群 (43.2%) に比べてホリトロピンアルファ群 (33.3%) で低かった FSH 総投与量中央値は u-hfsh 群 (768.) に比べて ホリトロピンアルファ群 ( IU) で高かった しかしながら 平均 1 日投与量の中央値は両投与群で IU と同じであった hcg 投与中止率は両投与群でほぼ差がなく ホリトロピンアルファ群で 14.0% 精製 u-hfsh 群で 13.6% であった そのうち OHSS リスクによる hcg 投与キャンセル率はホリトロピンアルファ群と u-hfsh 群で それぞれ 7.0% 及び 7.6% であった ホリトロピンアルファ群の被験者の 17.8% 及び 17.1% でそれぞれ生化学的妊娠及び臨床的妊娠が達成されたのに対して 精製 u-hfsh 群の被験者ではそれぞれ 15.2% 及び 14.4% であった 臨床的妊娠が確認された 41 例のうち 出産の転帰について 32 例より結果が得られた ホリトロピンアルファ群の被験者の 11.6% 精製 u-hfsh 群の被験者の 9.1% がそれぞれ生児出産し 大部分が単児出産であり ホリトロピンアルファ群及び精製 u-hfsh 群のそれぞれ 2 例が双生児出産であり 三児出産例の報告はなかった 海外臨床試験 ( 参考資料 ) 試験 試験は 第 III 相 無作為化 評価者盲検 多施設共同 多国間 比較試験であり 海外 36 施設 ( 米国 26 施設 アルゼンチン 10 施設 ) で実施された この試験は 第 1 サイクルにおける排卵率による評価で ホリトロピンアルファの既存の製剤と比較して 新規製剤が非劣性であることを示すとともに ホリトロピンアルファの安全性を精製 u-hfshと比較評価するために計画された 2 種類のホリトロピンアルファ製剤の主な相違点は 新規製剤が蛋白質量に基づいて充てんされた製剤 (FbM 製剤 ) であるのに対して 既存製剤は生物活性に基づいて充てんされた製剤 (FbIU 製剤 ) であることである なお 国内試験では FbM 製剤が使用された 被験者の登録は試験施設で行われ 症例登録センターを通して 新規ホリトロピンアルファ群 既存ホリトロピンアルファ群及び精製 u-hfsh 群に 1:1:1 の比率で無作為に割り付けられた 投与は月経の 3~5 日目から開始することとした 開始用量は とし 腹部に皮下投与した 投与 14 日目までに有意な卵巣反応が認められなかった場合 用量を 37.5 IU 増量してもよいこととした 増量の効果が認められなかった場合は 投与 21 日目に再び 37.5 IU 増量し 投与量を最大 150 IU まで増やしてもよいとした 治験薬の投与は 許容範囲内の E 2 濃度 ( 成熟卵胞当たり約 150 pg/ml) 下で少なくとも卵胞 1 個 ( ただし 3 個を超えないこと ) の平均径が 17 mm に到達するまで継続することとした これらの条件が満たされれば 遺伝子組換え hcg を単回皮下投

32 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 与した 治験責任医師により卵胞の成熟が間近であると判断される場合を除いて 最長 28 日間にわたり投与を実施することとした 随時 FSH 投与量を最低 37.5 IU まで減量してよいことになっていた 妊娠が達成されなかった被験者は 引き続き第 2 第 3 サイクルまで治療を受けることができた 後続サイクルにおける開始用量は 前サイクルで排卵が起こった場合には同じ用量を維持し 反応が不十分又は過反応であった場合はそれぞれ 増量又は減量を行った 当初 約 519 例の被験者が登録される予定であったが 治験実施計画書が修正され 有効症例数 216 例 ( 各投与群 72 例 ) が達成されるように 約 240 例を登録することとした 合計 277 例の被験者が無作為に割り付けられ 275 例が少なくとも 1 回の治験薬投与を受けた なお被験者の内訳は 新規ホリトロピンアルファ群が 83 例 既存ホリトロピンアルファ群が 94 例 精製 u-hfsh 群が 98 例であった 第 1 サイクルで治験薬投与を受けた被験者 275 例中 199 例が第 2 サイクルまで 139 例が第 3 サイクルまで治療を継続した 全体として 被験者 228 例が試験を完了し うち 115 例 (41.8%) が妊娠の達成による完了であり 113 例 (41.1%) が妊娠には至らなかったが 3 サイクル終了による完了であった 更に 試験完了前に中止となった被験者 3 例 ( 既存ホリトロピンアルファ群 2 例 精製 u-hfsh 群 1 例 ) が治験薬投与中止前に妊娠に至った 有害事象のため試験を中止した被験者は 2 例 ( 新規ホリトロピンアルファ群 1 例及び既存ホリトロピンアルファ群 1 例 ) で 両症例とも子宮外妊娠であった また 1 例 ( 精製 u-hfsh 群 ) が臨床的に重要な OHSS のため 1 例 ( 精製 u-hfsh 群 ) が第 1 サイクルで OHSS リスクが認められたため試験を中止した これに加えて 24 例 (8.7%) が被験者からの申し出により 4 例 (1.5%) が治験実施計画書からの逸脱により 2 例 (0.7%) が治療実施上の理由により 13 例 (4.7%) が その他 の理由により試験を中止した FAS は 少なくとも 1 回は治験薬の投与を受けた被験者全例から構成され (n=275) このうち 177 例がいずれか一方のホリトロピンアルファの投与を受け 98 例が精製 u-hfsh 製剤の投与を受けた 本申請書では 2 つのホリトロピンアルファ群のデータをプールし 解析した 試験の有効性に関する結果を表 に示す

33 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 試験の主な有効性結果 ホリトロピン 精製 u-hfsh サイクル番号 評価項目 アルファ * (FAS: N=177) (FAS: N=98) 合計 (FAS: N=275) 第 1 サイクル 排卵 (P 4 5 ng/ml) 144 (81.4%) 72 (73.5%) 216 (78.5%) 主席卵胞径 18 mm 131 (74.0%) 72 (73.5%) 203 (73.8%) 成熟単一卵胞 13 ( 7.3%) 3 ( 3.1%) 16 ( 5.8%) 生化学的妊娠 50 (28.2%) 21 (21.4%) 71 (25.8%) 臨床的妊娠 44 (24.9%) 20 (20.4%) 64 (23.3%) 第 2 サイクル 被験者数 排卵 (P 4 5 ng/ml) 94 (75.2%) 55 (74.3%) 149 (74.9%) 主席卵胞径 18 mm 93 (74.4%) 61 (82.4%) 154 (77.4%) 成熟単一卵胞 11 ( 8.8%) 6 ( 8.1%) 17 ( 8.5%) 生化学的妊娠 28 (22.4%) 12 (16.2%) 40 (20.1%) 臨床的妊娠 24 (19.2%) 11 (14.6%) 35 (17.6%) 第 3 サイクル 被験者数 排卵 (P 4 5 ng/ml) 70 (86.4%) 53 (89.8%) 123 (87.9%) 主席卵胞径 18 mm 63 (77.8%) 49 (84.5%) 112 (80.6%) 成熟単一卵胞 5 ( 6.2%) 8 (13.6%) 13 ( 9.3%) 生化学的妊娠 10 (12.3%) 13 (22.0%) 23 (16.4%) 臨床的妊娠 9 (11.1%) 11 (18.6%) 20 (14.3%) 第 2 サイクル 被験者数 ( 累積 ) 排卵 (P 4 5 ng/ml) 161 (91.0%) 86 (87.8%) 247 (89.8%) 主席卵胞径 18 mm 152 (85.9%) 85 (86.7%) 237 (86.2%) 成熟単一卵胞 23 (13.0%) 9 ( 9.2%) 32 (11.6%) 生化学的妊娠 76 (42.9%) 33 (33.7%) 109 (39.6%) 臨床的妊娠 68 (38.4%) 31 (31.6%) 99 (36.0%) 第 3 サイクル 被験者数 ( 累積 ) 排卵 (P 4 5 ng/ml) 163 (92.1%) 90 (91.8%) 253 (92.0%) 主席卵胞径 18 mm 157 (88.7%) 90 (91.8%) 247 (89.8%) 成熟単一卵胞 27 (15.3%) 16 (16.3%) 43 (15.6%) 生化学的妊娠 85 (48.0%) 46 (46.9%) 131 (47.6%) 臨床的妊娠 77 (43.5%) 42 (42.9%) 119 (43.3%) * 充てん方法に関係なく ホリトロピンアルファ投与を受けた全被験者が含まれる 注 : オリジナルの治験実施計画書では 黄体期中期の P 4 濃度が 10 ng/ml 以上であることを排卵と定義し hcg 製剤を投与するためには 主席卵胞径が 17 mm に到達していることが必要とされた しかしながら 本項の目的から 国内試験の結果と比較するため 国内試験と同じ定義 (P 4 濃度が 5 ng/ml 以上を使用 ) を用いて再解析した 更に 新規 既存ホリトロピンアルファ製剤両群のデータをまとめた 第 1サイクルにおける排卵率は いずれか一方のホリトロピンアルファ群 (81.4%) が精製 u-hfsh 群 (73.5%) に比べてやや高く 生化学的妊娠率 (28.2% vs. 21.4%) 及び臨床的妊娠率 (24.9% vs. 20.4%) についても 同様の結果であった 主席卵胞平均径が 18 mm 以上に到達した被験者の割合は ホリトロピンアルファ群で 74.0% 精製 u-hfsh 群で 73.5% と同程度であり 成熟単一卵胞が確認された被験者の割合は 精製 u-hfsh 群 (3.1%) に比べて ホリトロピンアルファ群 (7.3%) では 2 倍以上であった 第 2 サイクルでは 排卵率 (75.2% vs. 74.3%) 生化学的妊娠率(22.4% vs. 16.2%) 及び臨床的妊娠率 (19.2% vs. 14.9%) と同様の結果であった 第 3 サイクルでは 排卵率 (86.4% vs. 89.8%)

34 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 生化学的妊娠率 (12.3% vs. 22.0%) 及び臨床的妊娠率 (11.1% vs. 18.6%) と精製 u-hfsh 群でやや高かった 生化学的妊娠率及び臨床的妊娠率は サイクルを重ねることで徐々に低下していた 表 に示されているように ホリトロピンアルファ群及び精製 u-hfsh 群において 第 2 及び第 3 サイクルの累積排卵率及び累積妊娠率に上昇が認められた 第 3 サイクル終了時には 累積排卵率は 90% を超え 累積臨床的妊娠率はそれぞれ約 44% 及び約 43% であり 投与群間における差は認められなかった 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団国内臨床試験 ( 評価資料 ) 国内試験 ( 試験 ) のいずれにおいても PCOS 患者を含む第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) 不妊女性患者を対象とした 本邦における標準的な医療習慣を治験に反映させるため 被験者の登録条件として 過去に受けた抗エストロゲン療法 ( クエン酸クロミフェン療法など ) の効果がなく 排卵が起こらなかったか 排卵が起こっても妊娠に至らなかった経歴があることが求められた また 自発月経の有無 あるいはゲスターゲンテストで消退出血の有無を調べることにより エストロゲン活性が正常であることを確認した 更に 肥満や痩せ過ぎが原因の無排卵又は無月経症の被験者を避けるため BMI を 17.0~28.0 kg/m 2 に制限した 加えて 年齢が 39 歳を超えると妊娠率が有意に低下することから 39 歳までに制限した 卵巣機能不全 高プロラクチン血症又は下垂体腫瘍が原因と考えられる不妊患者は除外した 試験及び 試験に登録された被験者集団が類似していたことから 2 試験のデータをプールし 解析集団とすることは適当であると考えられた 国内試験の被験者の人口統計学的特性を表 に示す

35 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 国内試験 ( 試験 ) の被験者の人口統計学的特性 ホリトロピンアルファ 精製 u-hfsh 特性 37.5 IU 150 IU 合計 (SP: N=62) (SP: N=191) (SP: N=60) (SP: N=132) (SP: N=445) 年齢 ( 歳 ) 平均値 (SD) 31.6 (3.8) 31.4 (3.9) 31.2 (4.1) 31.6 (3.8) 31.5 (3.8) 中央値 Q1; Q3 29.0; ; ; ; ; 35.0 最小値 ; 最大値 24; 39 21; 39 23; 39 21; 39 21; 39 年齢分布 ( 歳 ) n(%) n( 欠測数 ) 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0) <25 1 ( 1.6%) 5 ( 2.6%) 3 ( 5.0%) 4 ( 3.0%) 13 ( 2.9%) (27.4%) 55 (28.8%) 20 (33.3%) 33 (25.0%) 125 (28.1%) (40.3%) 81 (42.4%) 24 (40.0%) 61 (46.2%) 191 (42.9%) >34 19 (30.6%) 50 (26.2%) 13 (21.7%) 34 (25.8%) 116 (26.1%) 体重 (kg) 平均値 (SD) (8.86) (8.08) (8.42) (8.71) (8.40) 中央値 Q1; Q ; ; ; ; ; 最小値 ; 最大値 38.0; ; ; ; ; 80.4 身長 (cm) 平均値 (SD) (4.67) (5.17) (5.61) (5.30) (5.19) 中央値 Q1; Q ; ; ; ; ; 最小値 ; 最大値 144.0; ; ; ; ; BMI(kg/m 2 ) 平均値 (SD) (3.24) (2.86) (2.70) (3.12) (2.97) 中央値 Q1; Q ; ; ; ; ; 最小値 ; 最大値 17.0; ; ; ; ; 28.0 BMI 分布 (kg/m 2 ) n(%) n( 欠測数 ) 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0) <=20 26 (41.9%) 85 (44.5%) 17 (28.3%) 57 (43.2%) 185 (41.6%) >20 - <=25 25 (40.3%) 80 (41.9%) 36 (60.0%) 53 (40.2%) 194 (43.6%) >25 - <=30 11 (17.7%) 26 (13.6%) 7 (11.7%) 22 (16.7%) 66 (14.8%) 対象疾患の種類 n(%) n( 欠測数 ) 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0) 第 1 度無月経 19 (30.6%) 57 (29.8%) 26 (43.3%) 30 (22.7%) 132 (29.7%) 無排卵周期症 43 (69.4%) 134 (70.2%) 34 (56.7%) 102 (77.3%) 313 (70.3%) PCOS 患者 n(%) n( 欠測数 ) 62 (0) 191 (0) 60 (0) 132 (0) 445 (0) あり 23 (37.1%) 59 (30.9%) 22 (36.7%) 34 (25.8%) 138 (31.0%) なし 39 (62.9%) 132 (69.1%) 38 (63.3%) 98 (74.2%) 307 (69.0%) ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要

36 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 ゴナドトロピン治療では 患者の年齢と BMIが治療効果に大きく影響を及ぼすと考えられる 35) 被験者の年齢 体重 身長及び BMI は各薬剤及び開始投与量にかかわらず比較的均等に分布していることが示された 国内試験に参加した被験者全体の年齢中央値は 31.0 歳であり ホリトロピンアルファを投与された被験者と精製 u-hfsh を投与された被験者の間でほとんど差は認められなかった 同様に BMI 中央値は全体で kg/m 2 であり 各薬剤及び開始投与量を通して見ると 20.29~21.06 kg/m 2 の範囲であった このように 年齢及び BMI に関して ホリトロピンアルファを投与された被験者と u-hfsh を投与された被験者ではほぼ差がなかった 被験者の対象疾患も適度に均等に分布し 各薬剤及び開始投与量にかかわらず第 1 度無月経患者が約 30% 無排卵周期症患者が約 70% であったが ホリトロピンアルファ 150 IU で投与を開始した被験者では 第 1 度無月経患者の割合がやや高く 無排卵周期症患者の割合がやや低かった 全体として 被験者の 31.0% が PCOS 患者であった 海外臨床試験 ( 参考資料 ) 試験では 希発又は無排卵性不妊患者 (WHO グループ II) が登録された 被験者の選択基準として 自発月経があること あるいはゲスターゲンテストで消退出血が起こることとし エストロゲン活性が正常であることを条件とした また 肥満が原因の無排卵症の患者を避けるため BMI を 35.0 kg/m 2 以下に制限した 更に 年齢が 39 歳を超えると妊娠率が有意に低下することから 39 歳までに制限した 卵巣機能不全又は高プロラクチン血症によると考えられる不妊患者は除外するとともに 連続 3 回以上のゴナドトロピン療法に対する反応が不良であった患者や流産の経歴のある患者も除外した 海外試験の被験者の人口統計学的特性を表 に示す

37 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 特性 表 海外試験 (22240 試験 ) の被験者の人口統計学的特性 ホリトロピンアルファ * (FAS: N=177) 精製 u-hfsh (FAS: N=98) 合計 (FAS: N=275) 年齢 ( 歳 ) 平均値 (SD) 30.0 (3.8) 30.4 (3.9) 30.2 (3.8) 中央値 Q1; Q3 28.0; ; ; 33.0 最小値 ; 最大値 19; 39 21; 39 19; 39 年齢分布 ( 歳 ) n(%) n( 欠測数 ) 177 (0) 98 (0) 275 (0) <25 13 ( 7.3%) 7 ( 7.1%) 20 ( 7.3%) (38.4%) 36 (36.7%) 104 (37.8%) (39.5%) 37 (37.8%) 107 (38.9%) >34 26 (14.7%) 18 (18.4%) 44 (16.0%) 体重 (kg) 平均値 (SD) (14.23) (13.36) (13.94) 中央値 Q1; Q ; ; ; 最小値 ; 最大値 43.0; ; ; 身長 (cm) 平均値 (SD) (6.95) (7.47) (7.13) 中央値 Q1; Q ; ; ; 最小値 ; 最大値 139.7; ; ; BMI(kg/m 2 ) 平均値 (SD) (4.72) (4.68) (4.70) 中央値 Q1; Q ; ; ; 最小値 ; 最大値 17.2; ; ; 35.7 BMI 分布 (kg/m 2 ) n(%) n( 欠測数 ) 168 (9) 96 (2) 264 (11) <=20 9 ( 5.4%) 11 (11.5%) 20 ( 7.6%) >20 - <=25 66 (39.3%) 34 (35.4%) 100 (37.9%) >25 - <=30 48 (28.6%) 27 (28.1%) 75 (28.4%) >30 45 (26.8%) 24 (25.0%) 69 (26.1%) 試験の対象疾患は WHO グループ II であった * 充てん方法に関係なく ホリトロピンアルファ投与を受けた全被験者が含まれる 海外試験 (22240 試験 ) は米国とアルゼンチンで実施されたが 大部分の被験者は米国にて登 録された これらの国の人口特性と一致して 体重 身長及び BMI などが 国内試験の人口統計 学的特性に比べて高かった 肥満は月経不順 自然排卵及び排卵誘発療法に対する反応性に有意な影響を及ぼすとの報告 36) がある一方 BMI が 35 kg/m 2 未満までであれば 体重によってゴナドトロピンの必要量は変わるが 排卵誘発治療の全般的な結果には影響しないとの報告 37) もある したがって BMI 中央値は国内試験に比べてかなり高かったが 有効性結果に影響すると考えられるほどの水準ではないと考えられる また 上述したこれらの対象被験者特性は ホリトロピンアルファ群と精製 u-hfsh 群間でほぼ均等に分布していた 海外試験に参加した被験者の年齢中央値は ホリトロピンアルファ群と精製 u-hfsh 群でほぼ差がなかったが 国内試験の年齢中央値に比べてやや低かった 海外試験と国内試験の年齢上限は 39 歳で同様であったが 年齢分布を見ると 34 歳を超える被験者の割合は国内試験の方が高かった この差が主要評価項目である排卵率に影響するとは考えにくいが 国内試験被験者の高めの年齢が妊娠率にマイナスに働き 参考 評価資料間の差となった可能性がある 上述したように 国内試験と海外試験の対象集団の間には 特筆する相違点はないが 対象疾

38 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 患の診断名が異なっている 海外試験に登録された被験者は WHO グループ II の無排卵性不妊症に分類されたのに対して 国内試験では 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) と診断された患者が登録された WHO グループ II には 無月経を含む様々な月経周期異常の女性が含まれる これらの患者には 内因性エストロゲン活性が明らかに認められ 尿中及び血清中ゴナドトロピン濃度の変化も正常範囲内で変動し 無排卵であるがほぼ規則的な自発月経 ( 月経周期 35 日未満 ) がある場合もある 6) 国内で 第 1 度無月経又は無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) と診断された患者は この WHO グループ II の希発又は無排卵患者に相当する いずれの分類法においても 定義されている排卵障害を持つ患者では エストロゲン分泌能が保たれており 抗エストロゲン療法に対する良好な反応が期待される患者グループである この中には PCOS 患者も含まれる 全有効性試験の結果の比較検討国内臨床試験 ( 評価資料 ) 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) の結果に基づいて 第 III 相試験 (26648 試験 ) の開始用量を に設定した これら 2 試験では 対象集団及び投与方法が同様であるため 有効性データを FSH の開始用量別にまとめて検討することは妥当であると考えられた 国内での第 II 相 第 III 相試験の排卵率を表 に示す また 妊娠率及び生児出産率を表 に示す 既に述べたように 試験では臨床的妊娠率の評価は行われず 試験の出産の転帰データは収集が進行中である これらの理由により 妊娠率及び生児出産率は個別に集計した また 排卵率 妊娠率又は生児出産率に関する群間差の統計学的検定は実施しなかった 表 国内試験 ( 試験 ) の排卵率 ホリトロピンアルファ精製 u-hfsh 37.5 IU 150 IU 評価項目 (FAS: N=62) (FAS: N=191) (FAS: N=60) (FAS: N=132) 排卵 (P 4 5 ng/ml) 52 (83.9%) 158 (82.7%) 30 (50.0%) 109 (82.6%)

39 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 国内試験 ( 試験 ) の妊娠率及び生児出産率 試験 試験 ホリトロピン 精製 u-hfsh ホリトロピンアルファ アルファ 評価項目 37.5 IU 150 IU (FAS: N=62) (FAS: N=62) (FAS: N=60) (FAS: N=129) (FAS: N=132) 生化学的妊娠 9 (14.5%) 11 (17.7%) 5 ( 8.3%) 23 (17.8%) 20 (15.2%) (a) 臨床的妊娠 N/A N/A N/A 22 (17.1%) 19 (14.4%) (b) 生児出産 7 (11.3%) 9 (14.5%) 4 ( 6.7%) 2 ( 1.6%) 2 ( 1.5%) (a) 試験では 臨床的妊娠率の評価は行わなかった (b) 試験の出産の転帰データの収集が進行中である 国内試験において ホリトロピンアルファ で投与を開始した被験者の排卵率 82.7% は 精製 u-hfsh で投与を開始した被験者の排卵率 82.6% と同程度であった 試験及び 試験において ホリトロピンアルファ で投与を開始した被験者の生化学的妊娠率はそれぞれ 17.7% 及び 17.8% で差がなかったが 試験において精製 u-hfsh 75 IU で投与を開始した被験者の生化学的妊娠率 15.2% に比べてやや高かった 試験では 臨床的妊娠率に関する評価を行わなかったので 試験のみで臨床的妊娠データに関する評価を行った 試験でホリトロピンアルファ投与を受けた被験者の臨床的妊娠率は 17.1% であり 精製 u-hfsh 投与を受けた被験者の臨床的妊娠率は 14.4% であった 本資料提出時点で 試験の出産の転帰データの収集が進行中のため 現時点において ホリトロピンアルファ投与と精製 u-hfsh 投与の間で出産率を比較するのに十分なデータは入手されていない 海外臨床試験 ( 参考資料 ) 試験の第 1 サイクルにおける排卵率及び妊娠率 並びに第 2 及び第 3 サイクルにおける累積排卵率及び累積妊娠率を第 項 表 に示す いずれかのホリトロピンアルファ製剤の投与を受けた被験者の第 1 サイクルにおける排卵率 81.4% は 精製 u-hfsh 製剤投与を受けた被験者の排卵率 73.5% に比べてやや高く 生化学的妊娠率 (28.2% vs. 21.4%) 及び臨床的妊娠率 (24.9% vs. 20.4%) についても同様の結果であった 両投与群において 第 2 及び第 3 サイクルで全体的に高い累積排卵率及び累積妊娠率が認められた 第 3 サイクル終了時までに 累積排卵率は 90% を超え 累積臨床的妊娠率は約 43% となり 投与群間でほとんど差は認められなかった 国内試験に比べて 海外試験でより高い妊娠率が認められたのは この 試験の治験実施計画書において 日本に比べて海外でより一般的な子宮腔内授精という選択肢が認められていたことに一因があるとも考えられる また 海外試験の対象集団年齢 ( 中央値 30.0 歳 ) が 国内試験の対象集団年齢 ( 中央値 31.0 歳 ) に比べてやや低かったことにも関係している可能性がある 更に 国内試験の治験実施計画書では 失敗に終わった過去のゴナドトロピン治療回数を制限する除外基準が設けられていなかった したがって 海外試験の対象集団には 治療に対するより良い反応 少なくとも妊娠に至る可能性の高い被験者が多く含まれていた可能性がある

40 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 全有効性試験 国内試験及び海外試験の排卵率の点推定値及び 95% 信頼区間を図 に示す 図 国内試験 ( 試験 ) 及び海外試験 (22240 試験 ) の排卵率 ( 第 1 サイクル ) の点推定値及び 95% 信頼区間 図 に見られるように 排卵率は試験 薬剤 開始用量にかかわらず大差がなかったが 国内第 II 相用量設定試験 (22377 試験 ) のホリトロピンアルファ 150 IU 開始用量群は例外であった この 150 IU 群の排卵率の低さは hcg 投与前に投与を中止した被験者若しくは hcg 投与キャンセル基準に抵触した被験者数が多かったことに起因していた 国内第 II 相試験 (22377 試験 ) において 37.5 IU 群の排卵率は 群に比べてわずかに低いだけであったが 排卵率に加えて hcg 投与中止率や増量回数などの因子も考慮して 至適開始用量を とした 37.5 IU 群の低めの排卵率は FSH 刺激に対する不十分な反応と関連している 表 に示すように 37.5 IU で投与を開始した被験者の 4.8% が hcg 投与基準に該当しなかったのに対して 群の全例で十分な卵胞反応が認められた 更に 37.5 IU 群の症例の半数以上が少なくとも 1 回の増量を必要とした 以上の結果より 至適開始用量を 75IU とした 国内第 II 相試験で決定した至適開始用量 75IU を用い 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) では 排卵率においてホリトロピンアルファ群の精製 u-hfsh 群に対する非劣性を検証した 国内第 III 相試験 (26648 試験 ) と海外第 III 相試験 (22240 試験 ) の排卵率は 地域ごとに対象集団や医療実態に差があるにもかかわらず 差がなかった

41 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 部分集団における結果の比較国内での第 II 相及び第 III 相試験の被験者は 第 1 度無月経と無排卵周期症 ( 希発又は頻発月経を含む ) の 2 つの対象集団から構成されていた いずれの対象集団においても PCOS が含まれていた 第 1 度無月経とは プロゲステロン製剤の投与 ( ゲスターゲンテスト ) によって消退出血が誘発される無月経である プロゲステロンは エストロゲンの前作用なしにはその作用を発揮できないので 第 1 度無月経患者では 内因性エストロゲン分泌能力が完全に損なわれておらず ある程度維持されていると考えられる 無排卵周期症の診断は 月経がほぼ正常であるにもかかわらず 無排卵であったり 基礎体温が一相性に低い場合に下される 正常な状態では FSH の刺激により卵胞の発育が促され エストロゲンが分泌されるが FSH 刺激が不十分である場合やアンドロゲンの存在下では閉鎖卵胞に陥り 排卵が起こらないので 黄体も形成されず 血清中 P 4 濃度が上昇しない しかしこの場合でも 子宮内膜が低濃度のエストラジオール分泌に反応して十分発達していれば 月経が起こることがある このような場合 プロゲステロン製剤を投与することにより子宮内膜が分泌期状態へ移行し 脱落して月経となり 消退出血が起こると考えられている 無排卵周期症は 月経周期が異常に延びる (1 ヵ月 ~39 日 ) 希発月経 若しくは 24 日以内に月経を繰り返す頻発月経を伴うことが多い PCOS の診断は 月経異常 多嚢胞卵巣 ホルモン値異常の 3 項目の存在により行われる 月経異常として無月経 希発月経 無排卵周期症のいずれかが存在し 多嚢胞卵巣所見として超音波断層法にて両側卵巣に多数の小卵胞が見られ 少なくとも一方の卵巣に 2~9 mm の小卵胞が 10 個以上存在する また ホルモン値異常としては 血中男性ホルモン高値 又は LH 基礎値高値かつ FSH 基礎値正常を示す 国内試験の排卵率を対象疾患別に表 ( 第 1 度無月経又は無排卵周期症別 PCOS の有無を問わない ) 及び表 (PCOS を合併していない第 1 度無月経 PCOS を合併していない無排卵周期症 PCOS の別 ) に示す 表 国内試験 ( 試験 ) における対象疾患別の排卵率 (1) 対象疾患の種類評価項目 ホリトロピンアルファ 37.5 IU (FAS: N=62) ホリトロピンアルファ (FAS: N=191) ホリトロピンアルファ 150 IU (FAS: N=60) 精製 u-hfsh (FAS: N=132) 第 1 度無月経 排卵 (P 4 5 ng/ml) 15 / 19 (78.9%) 46 / 57 (80.7%) 9 / 26 (34.6%) 24 / 30 (80.0%) 無排卵周期症 排卵 (P 4 5 ng/ml) 37 / 43 (86.0%) 112 / 134 (83.6%) 21 / 34 (61.8%) 85 / 102 (83.3%)

42 ゴナールエフ皮下注ペン 300 / 450 / 臨床概要 臨床的有効性の概要 表 国内試験 ( 試験 ) における対象疾患別の排卵率 (2) 対象疾患の種類 PCOS 第 1 度無月経 PCOS 合併を含まない 無排卵周期症 PCOS 合併を含まない 評価項目排卵 (P 4 5 ng/ml) 排卵 (P 4 5 ng/ml) 排卵 (P 4 5 ng/ml) ホリトロピンアルファ 37.5 IU (FAS: N=62) ホリトロピンアルファ (FAS: N=191) ホリトロピンアルファ 150 IU (FAS: N=60) 精製 u-hfsh (FAS: N=132) 20 / 23 (87.0%) 47 / 59 (79.7%) 9 / 22 (40.9%) 27 / 34 (79.4%) 9 / 11 (81.8%) 23 / 29 (79.3%) 6 / 17 (35.3%) 19 / 22 (86.4%) 23 / 28 (82.1%) 88 / 103 (85.4%) 15 / 21 (71.4%) 63 / 76 (82.9%) 第 項で既に述べたように 対象疾患の分布は 約 30% が第 1 度無月経 約 70% が無排卵周期症であった 第 1 度無月経患者群で ホリトロピンアルファ で投与を開始した被験者の排卵率 (80.7%) は 精製 u-hfsh で投与を開始した被験者の排卵率 (80.0%) と同程度であった 同様に 無排卵周期症患者の場合 ホリトロピンアルファ で投与を開始した被験者の排卵率 (83.6%) は 精製 u-hfsh で投与を開始した被験者の排卵率 (83.3%) と同程度であった PCOS 患者では ホリトロピンアルファ で投与を開始した被験者の排卵率 (79.7%) は 精製 u-hfsh 75 IU で投与を開始した被験者の排卵率 (79.4%) と同程度であった このように 対象疾患に関係なく 開始用量 でホリトロピンアルファを投与することにより 精製 u-hfsh を投与した被験者と同様の排卵率が得られた ホリトロピンアルファ 150 IU で投与を開始した被験者の排卵率は 無排卵周期症患者 (61.8%) と第 1 度無月経患者 (34.6%) で差が見られた その理由は不明であるが 150 IU 群では hcg 投与中止率 (45.0%) が高かったことの影響が考えられる 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析既に述べたように 国内第 II 相試験 (22377 試験 ) はホリトロピンアルファの至適開始用量を設定するために実施され 開始用量 37.5 IU 及び 150 IU が検討された 無排卵性不妊治療で期待される主な効果の指標は 排卵とその結果としての妊娠であるが これらのどちらの指標も 用量反応の検討を目的とする試験には 以下の理由により不適当と考えられた ゴナドトロピンは開始用量が異なっても 最終的に同様の治療効果が通常は得られる 異なるのは その効果に至るまでの投与期間である 治療中は FSH に対する患者の反応に合わせた投与用量の調節がなされる 低用量にて投与が開始された場合は増量 ( 漸増 ) により投与量が補われるのに対して 開始用量が高い場合は減量 ( 漸減 ) を行い 最終的には同様の治療結果 ( 卵胞の成熟と排卵 ) が得られるよう投与量を調節する したがって 開始用量の有効性を評価するには 排卵率よりも卵胞の成熟 排卵に必要な FSH 投与期間がより適した指標であると考えられた そこで 試験では 主席卵胞の平均径が 18 mm に到達するまでのホリトロピンアルファ投与期間をゴナドトロピンの有効性に関する主要評価項目とし 排卵率を主な副次的評