276_?????????

Transcription

1 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) Org の不妊症の女性に対する有効性と安全性を精製下垂体性性腺刺激ホルモンを対照 薬として評価する無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 0004) 試験の概要 表 試験の概要 有効成分名 Org 32489( フォリトロピンベータ ) 治験のデザイン 治験実施計画書番号 0004 治験責任医師 治験実施施設 非盲検, 無作為化, 多施設共同, 群間比較 治験調整医師 : 産婦人科教室 医学専門家 : 治験期間 20 年月 -20 年月 開発フェーズ 第 Ⅲ 相試験 他 15 施設 他 15 名 目的 Org の WHO グループⅡの不妊患者 ( 第 1 度無月経, 無排卵周期症,PCOS など ) に対する有効性及び安全性について精製下垂体性性腺刺激ホルモンを対照薬として評価する. 患者数 ( 合計及び各群 ) 計画時 : 計 100 例 (1 群 50 例 ) 各薬剤群で評価可能な症例が 50 例あり, その排卵率が 60~80% であると仮定すると, 排卵率は約 6~7% の精度 ( 標準誤差 ) で推定することができる. 薬剤群間差については, ±9% の精度になることを意味する. すなわち, 両群の排卵率が 70% であるとすると, その差の 95% 信頼区間は ±(-18%,+18%) であることを意味している. 実施症例数 : 計 116 例 (Org 群 59 例,uFSH-HP 群 57 例 ) 診断及び主要な組入れ基準 WHO グループⅡの不妊患者選択基準 : スクリーニング時の年齢が 20 歳以上 39 歳以下である者 無排卵又は希発排卵* の者 * 月経周期の長さが 41 日以上, 若しくは無月経 ( 年に 3 周期以下 ) で無排卵が想定される者. 月経周期の長さが 40 日以下の場合は患者データ ( 例えば基礎体温の記録, プロゲステロン値及び経腟超音波断層検査での測定結果 ) により無排卵を確認し, 記録しなければならない. 精神的, 肉体的に健康で挙児を希望する者 最近(3 年未満 ) の子宮卵管造影検査又は腹腔鏡検査によって少なくとも一側の卵管に通過性があり, かつ骨盤内炎症が認められない者 最近(3 年未満 ) の子宮鏡検査又は子宮卵管造影検査若しくはスクリーニング時の経腟超音波断層検査によって子宮腔が正常である者 血清中総テストステロン値が 5.0 nmol/l (1.4 ng/ml) 未満の者 同意取得前に 3 周期以上のクロミフェン療法で妊娠が認められない者 BMI (kg/m 2 ) が 18 以上 30 以下である者 黄体ホルモン投与により消退出血が認められる者, 又は自発月経を有する者 治験登録前少なくとも 1 年間は不妊である者 スクリーニング前 2 年間に実施された男性配偶者の精液検査で自発運動能力のある精子数が /ml 以上である者 治験薬投与開始の少なくとも 30 日前にクロミフェン又はゴナドトロピンなど不妊症に対する治療薬の投与を受けていない者 文書により同意を得られる者 50

2 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 表 試験の概要 ( 続き ) 診断及び主要な組入れ基準除外基準 : ( 続き ) 卵巣過剰刺激症候群(OHSS) による入院歴がある者 治療を受けていない高プロラクチン血症(15 ng/ml 以上 ) のある者 卵巣, 乳房, 子宮, 下垂体若しくは間脳に腫瘍がある者 妊娠若しくは授乳中の者 原因不明の性器出血のある者 ゴナドトロピン製剤に対し過敏症のある者 原発性卵巣不全の者 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) に起因しない卵巣嚢腫若しくは卵巣肥大のある者 妊娠不可能な性器奇形のある者 妊娠に不適切な子宮筋腫のある者 アルコール依存症又は薬物依存症の既往(12 ヵ月以内 ) のある者 スクリーニング前の 6 ヵ月以内に治験薬の投与を受けている者 その他, 治験責任医師又は治験分担医師が本治験の被験者として不適当と判断する者治療期間治験薬投与期間は最長 28 日とし,1 周期のみに限定. 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 対照治療, 用量及び投与方法, ロット番号 評価基準 統計手法 Org 32489(recFSH, フォリトロピンベータ ):1 バイアル中にフォリトロピンベータ 50 IU/0.5 ml(lot No. CU 164), 又は 100 IU/0.5 ml(lot No. CU 144) を含有する注射剤. 自発月経又は黄体ホルモン投与による消退出血発来後 3 日以内に, 治験薬の投与を開始した. 初期投与量 50 IU/ 日を 7 日間皮下投与し, 平均径 12 mm 以上の卵胞が 1 個も認められない場合は 2 週目より 1 週間間隔で 50 IU ずつ増量した. 平均径 18 mm 以上の卵胞が 1 個以上確認されるまで投与を継続し, 最大投与量は 1 日 150 IU とした. 排卵は hcg5000 IU 又は IU にて誘発した. 平均径 15 mm 以上の卵胞が 4 個以上確認された場合は治験薬の投与を中止し,hCG 投与をキャンセルすることとした. ufsh-hp( 精製下垂体性性腺刺激ホルモン,,Lot No , 日本オルガノンより提供 ):1 アンプル中に FSH 75 IU を含有する凍結乾燥製剤. 初回投与量 75 IU/ 日を 7 日間皮下投与し, 平均径 12 mm 以上の卵胞が 1 個も認められない場合は 2 週目より 1 週間間隔で 75 IU ずつ増量した. 平均径 18 mm 以上の卵胞が 1 個以上確認されるまで投与を継続し, 最大投与量は 1 日 150 IU とした. 排卵は hcg 5000 IU 又は IU にて誘発した. 平均径 15 mm 以上の卵胞が 4 個以上確認された場合は治験薬の投与を中止し,hCG 投与をキャンセルすることとした. 有効性評価主要評価 : 排卵率 排卵の判定 : 黄体期中期に, 血清中プロゲステロン値を 2 回測定する.2 回の測定のうち少なくとも 1 回のプロゲステロン値が 25 nmol/l(7. 9 ng/ml) 以上であれば, 排卵あり とする. プロゲステロン値からの判定が困難な場合には, 他の排卵の証跡 ( 例えば経腟超音波断層検査 ) により判定してもよい. 副次評価 : 単一卵胞周期率 ; 卵胞発育不良又は卵胞発育過剰による治験薬投与中止率 ; 治験薬総投与量 ; 治験薬投与日数 ;hcg 投与日の平均径 12 mm 以上の卵胞数 ;hcg 投与日の血清中 E 2,FSH 及び LH 値 ; 治験薬最終投与時の用量 ; 妊娠継続率 ; 多胎妊娠率. 有効性は All-Subject-Treated (AST) 及び Per-Protocol (PP) データセットを用いて評価した. 安全性評価安全性評価として有害事象 ( 卵巣過剰刺激症候群など ) の発現状況, 血液生化学検査, 血液検査, 尿検査, バイタルサインの結果を評価した, さらに抗 FSH 抗体 / 抗 CHO 抗体の産生について検討した. 安全性は AST データセットを用いて評価した. 連続変数については, 平均値, 中央値, 標準偏差, 最大値, 最小値などの要約統計量及び必要に応じ欠測値の頻度を治験施設及び投与群毎に算出した. 類別変数については頻度並びに百分率を治験施設及び投与群毎に算出した. 検定においては治験施設間の調整は行わなかった.P 値 (2 値変数には正規分布を採用 ) が 0.05 以下の場合に統計的に有意といい, 差の 95% 信頼区間が 0 を含んでいないことと同等である. 適用規制本治験は, 治験実施計画書, ヘルシンキ宣言 ( 治験実施時最新版 ), 薬事法第 14 条第 3 項及び第 80 条の 2 に規定する基準並びに GCP を遵守して実施した. 51

3 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 治験対象患者 症例の構成計 116 例が無作為に Org 群 (59 例 ) と ufsh-hp 群 (57 例 ) に割付けられた. 割付けられた症例のうち Org 群の 53 例,uFSH-HP 群の 55 例が治験薬の投与を受け, これらのうち Org 群の 43 例 (81.1%),uFSH-HP 群の 47 例 (85.5%) が hcg の投与を受けた. 表 症例の内訳 Org 群 ufsh-hp 群合計症例 n % n % n % 無作為化された症例 FSH の投与を受けた症例 hcg の投与を受けた症例 中止 脱落 Org 群 ufsh-hp 群 無作為化された症例 中止 脱落理由 未投与例 (n=6) 未投与例 (n= 2) 投与前に妊娠に至った (Org 群 2 例,uFSH-HP 群 1 例 ) WHO グループ II の不妊患者ではない (Org 群 1 例 ) 甲状腺機能障害 (Org 群 1 例 ) 高血圧 (Org 群 1 例 ) 個人的な理由 (Org 群 1 例 ) 指定以外の治験薬の投与 (ufsh-hp 群 1 例 ) FSH 投与症例 中止 脱落例 (n=10) 中止 脱落例 (n=8) OHSS のリスク (Org 群 8 例,uFSH-HP 群 4 例 ) 卵巣の反応が不十分 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 1 例 ) 自然排卵 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) 個人的な理由 (ufsh-hp 群 1 例 ) hcg 投与症例 図 中止 脱落例 治験薬未投与例全割付け症例のうち 8 例が治験薬の投与開始前に治験を中止した. このうち 6 例は Org 群の症例であり,2 例が ufsh-hp 群であった.3 例 (Org 群 2 例,uFSH-HP 群 1 例 ) では治験薬投与開始前に自発排卵し妊娠が認められた.Org 群の 3 例が不適格な症例であることが無作為化の後に判明した. この内 1 例は WHO グループⅡ 不妊症ではなかった. 他の 1 例は甲状腺機能障害の患者であり, 残る 1 例は高血圧症であった. さらに,Org 群の 1 例が個人的理由 ( 患者の両親の入院に伴い通院が困難となった ) で治験を中止した.uFSH-HP 群の 1 例は治験依頼者が提供していない ufsh-hp の投与を受けたため治験責任医師の判断で治験薬の投与が行われなかった. 52

4 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 治験薬投与例 FSH が投与された 108 例のうち 18 例 (Org 群 10 例,uFSH-HP 群 8 例 ) が hcg 投与前に治験を中止した.12 例 (Org 群 8 例,uFSH-HP 群 4 例 ) が OHSS 発症の危険性があるため,FSH 投与を中止した.2 例 ( 各群 1 例 ) が卵巣の反応性が不十分であると判断されたため中止に至った.3 例 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) が治験薬投与期間中に自然排卵した. 他に,uFSH-HP 群の 1 例が個人的理由 ( 転居で通院が困難となった ) で治験を中止した 治験実施計画書からの逸脱治験実施計画書からの重大な逸脱例を表 に示した.Org 群の 2 症例は 1 件以上の治験実施計画書から重大な逸脱を示したため, 有効性を評価する際 PP 解析から除外した. 表 治験実施計画書からの重大な逸脱症例 分類 投与スケジュール 排卵誘発手順 逸脱の内容 11 日目,12 日目の投与時に 100 IU 投与すべきところを 50 IU 投与 Org 群 ufsh-hp 群 例数 ( 症例番号 ) 例数 1(5401) 0 卵胞期初期から Org 投与開始せず 1(4901) 0 卵胞径 15 mm 以上の卵胞が 4 個以上あるにも 1(5401) 0 かかわらず hcg を投与 治験実施計画書からの軽微な逸脱を表 に示した. 軽微な逸脱として, 選択基準, 投与スケジュール 及び 併用薬 に関するものが認められた. これらの逸脱は PP 解析から除外しなかった. 表 治験実施計画書からの軽微な逸脱症例 分類 逸脱の内容 Org 群 ufsh-hp 群例数例数 選択基準 自発運動性のある精子数が不十分 4 2 投与スケジュール 自発月経あるいは黄体ホルモン投与による消退出血発来 1 3 後 4 又は 5 日目に治験薬の投与開始 治験薬が被験者の都合で投薬されなかった 0 1 併用薬 排卵を確認する前に黄体期管理のために hcg を投与 1 0 FSH 投与期間終了後, 不許可のホルモン剤を使用 2 1 催奇形性の疑いのある薬剤の使用

5 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 解析に用いたデータセット 表 に各データセットにおける症例数を示した. 表 データセットの内訳 Org 群 ufsh-hp 群合計データセット n n n 無作為化された症例 AST 1) PP 2) ) AST (All-subjects-treated): 治験薬の投与を少なくとも 1 回以上受けた症例 2) PP (Per protocol): 治験実施計画書からの重大な逸脱のなかった症例 患者背景 患者背景因子スクリーニング時の年齢, 身長, 体重及び BMI に関して, 両群間で類似していた ( 表 ). 表 患者背景因子 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 年齢 ( 歳 ) 身長 (cm) 体重 (kg) BMI(kg/m 2 ) 不妊に関連する患者特性対面助言後の調査に基づく不妊患者の診断名の内訳を表 に示した. 不妊患者の診断名について,2 群間で明らかな差はなかったが,Org 群で希発月経の患者の割合が若干高かった. 表 診断名の内訳 (AST) 1) 診断名 Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) n (%) n (%) n (%) WHO ク ルーフ Ⅱ 第 1 度無月経 18 (34.0) 22 (40.0) 40 (37.0) 無排卵周期症 6 (11.3) 10 (18.2) 16 (14.8) 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 19 (35.8) 24 (43.6) 43 (39.8) 希発月経 21 (39.6) 13 (23.6) 34 (31.5) 黄体機能不全 0(0.0) 1(1.8) 1(0.9) 2) その他 2 (3.8) 1 (1.8) 3 (2.8) 1) 1 例で 2 つ以上の診断名を有する症例もある 2) その他の 3 例はいずれも高プロラクチン血症. 54

6 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 月経周期特性 表 にスクリーニング時の月経周期特性を示した. 月経周期特性に両群間で差は認められなか った. 表 月経周期特性 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) n % n % n % 無月経 月経周期 41 日以上 月経周期 40 日以下で規則性 月経周期 40 日以下で不規則性 不妊特性 不妊期間の平均値は Org 群で 3.7 年,uFSH-HP 群で 3.8 年であり, その他, 流産の経験, 子宮 外妊娠の経験あるいは出産歴に両群間で差は認められなかった. 表 不妊特性 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 早期流産の経験 ( 回数 ) 後期流産の経験 ( 回数 ) 子宮外妊娠の経験 ( 回数 ) 出産経歴 ( 回数 ) 不妊期間 ( 年 ) 経腟超音波断層検査 13 例 (Org 群 4 例,uFSH-HP 群 9 例 ) に左右どちらかの卵巣に異常が認められた スクリーニング時のホルモン値 スクリーニング時における各血清ホルモン値について表 に示した. 各ホルモン値について, 両群間で差は認められなかった. 表 スクリーニング時の血清ホルモン値 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) 平均 SD 平均 SD 平均 SD プロラクチン (µg/l) TSH (mu/l) FSH (IU/L) LH (IU/L) 総テストステロン (µg/l) E 2 (ng/l) プロゲステロン (µg /L) DHEA-S (µg/dl)

7 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 投与前のクロミフェン又はゴナドトロピンによる不妊症の治療治験開始前に受けたクロミフェンによる治療の各周期における投与期間及び投与量, 治療周期数並びにゴナドトロピン療法の回数については両群間で大きな違いは認められなかった. クロミフェンによる治療周期数の平均値は Org 群で 6.9 周期,uFSH-HP 群で 4.9 周期と Org 群の値がわずかに大きかった. 治験開始前に受けたクロミフェンによる治療での排卵率には大きな違いは認められず Org 群で 66.0%,uFSH-HP 群で 65.5% であった. 治験開始前に受けたゴナドトロピン療法での排卵率は Org 群で 88.2%,uFSH-HP 群で 70.0% であった 有効性有効性に関するパラメータの解析は AST 及び PP 両データセットを用いて実施した. 全ての有効性パラメータに関する解析の結果には PP 及び AST データセット間で違いは認められなかった 排卵率排卵率は Org 群で 44 例 (83.0%),uFSH-HP 群で 48 例 (87.3%) であり, 両群間に統計的に有意な差は認められなかった. このうち 3 例 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) に自発排卵が確認された.uFSH-HP 群の 1 例で hcg 投与後に排卵が認められなかった以外は,hCG 投与を受けた症例 (Org 群 43 例,uFSH-HP 群 46 例 ) で排卵が認められた. 表 排卵率 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) n % n % 排卵例数 ( 排卵率 %) 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値 -4.3(-17.7~9.2),0.534 (Cochran-Mantel-Haenszel 法 ) 単一卵胞周期率 Org 群の 15 例 (28.3%) 及び ufsh-hp 群の 15 例 (27.3%) は単一卵胞周期 1) であった. 単一卵胞周期率については両群間に統計的に有意な差は認められなかった. 表 単一卵胞周期率 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) n % n % 1) 単一卵胞周期例数 ( 周期率 %) 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値 1.0(-15.9~17.9),0.905 (Cochran-Mantel-Haenszel 法 ) 1) 単一卵胞周期 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が正確に 1 個あり, その他に平均径 12 mm 以上の卵胞がない症例 56

8 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) FSH の投与量及び投与期間治験薬の総投与量及び投与期間を表 に示した. 総投与量の平均値では,Org 群が, ufsh-hp 群よりも低値であり, 統計的に有意な差が認められた. 投与期間では, 両群間で差は認められなかった. 表 FSH の総投与量及び投与期間 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値平均 SD 平均 SD (Cochran 法 ) 総投与量 (IU) ( ~ ),< 投与日数 ( 日 ) (-1.589~1.358), hcg 投与日における卵胞数 hcg 投与日に観察された卵胞について,4 区分 (12 mm 以上,14 mm 以上,16 mm 以上,18 mm 以上 ) の卵胞径で分類した場合の各区分における平均卵胞数を表 に示した. いずれの卵胞数においても両群間で統計的に有意な差は認められなかった. 表 hcg 投与日における卵胞数 (AST:hCG 投与例 ) 卵胞サイズ Org 群 (n=43) ufsh-hp 群 (n=47) 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値平均 SD 平均 SD (Cochran 法 ) 径 12 mm 以上の卵胞数 (-0.997~1.277),0.807 径 14 mm 以上の卵胞数 (-0.687~ 0.902),0.789 径 16 mm 以上の卵胞数 (-0.247~0.396),0.645 径 18 mm 以上の卵胞数 (-0.157~0.243), hcg 投与日における血清ホルモン値血中 FSH 濃度において ufsh-hp 群との間で統計的に有意な差が認められたが,hCG 投与日における血清中 E 2,LH 及び FSH 濃度において, 両群間で臨床的に意義のある差は認められなかった. 表 hcg 投与日における血清ホルモン値 (AST:hCG 投与例 ) Org 群 (n=43) ufsh-hp 群 (n=47) 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値平均 SD 平均 SD (Cochran 法 ) E 2 (pg/ml) ( ~ ),0.214 LH (IU/L) (-0.410~4.568),0.101 FSH (IU/L) (-5.824~-1.203),

9 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 治療周期の結果生化学的妊娠が確認された 18 例のうち,6 例 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 5 例 ) で治験期間中に流産がみられた. また,3 例 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) で子宮外妊娠が報告された. 流産及び子宮外妊娠の発現率に関し, 両群間で統計的に有意な差は認められなかった. 2 例 ( 各群 1 例 ) に双胎妊娠が認められ, 両症例でともに治験終了時に心拍している 2 胎児が確認された. 妊娠継続が計 12 例 (Org 群 5 例,uFSH-HP 群 7 例 ) に認められたが, 両群間で統計的に有意な差は認められなかった. 排卵の認められた症例における妊娠継続率は Org 群で 11.4%(44 例中 5 例 ),ufsh-hp 群で 14.6% (48 例中 7 例 ) であったが, 統計的に有意な差は認められなかった. Org 群 (n=53) 表 治療周期結果 (AST) ufsh-hp 群 (n=55) n % n % 差の推定値 (95% 信頼区間 ),p 値 (Cochran-Mantel-Haenszel 法 ) 妊娠継続 (-15.1~8.5),0.585 流産 (-15.6~1.2),0.094 子宮外妊娠 (-7.9~4.4),0.578 双胎妊娠 (-5.0~ 5.2), 安全性 有害事象有害事象の概要を表 に示す. 本治験では治験期間中に死亡例はなかった. 治験期間中に少なくとも 1 件の有害事象が報告された症例は,Org 群 22 例 (41.5%),uFSH-HP 群 26 例 (47.3%) の計 48 例 (44.4%) であった. この 48 例中 9 例 (Org 群 3 例 (5.7%),uFSH-HP 群 6 例 (10.9%)) で重篤な有害事象が報告されたが, 有害事象による治験の中止例はなかった.Org 群 2 例 (3.8%) 及び ufsh-hp 群 2 例 (3.6%) に既知で高度の有害事象が報告され,19 例 (Org 群 9 例 (17.0%),uFSH-HP 群 10 例 (18.2%)) で副作用 ( 治験薬と関連性 : 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり ) が認められた. 表 有害事象発現症例 (AST) 症例 Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) n % n % n % 有害事象発現症例 死亡例 重篤な有害事象発現症例 有害事象による中止例 ) 治験薬に関連する有害事象発現症例 有害事象 ( 高度 ) 発現症例 ) 治験薬との関連性が 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり に分類されるもの 58

10 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 重篤な有害事象重篤な有害事象発現症例を表 に示した. 全体で 9 例 (Org 群 3 例,uFSH-HP 群 6 例 ) 少なくとも 1 件の重篤な有害事象が発現したが, その主なものは, 女性生殖 ( 器 ) 障害 (Org 群 3 例,uFSH-HP 群 4 例 ) であり, 次に胎児障害 (ufsh-hp 群 2 例 ) であった. 表 重篤な有害事象発現症例 (AST) 処置群 症例番号 1) WHO 器官別大分類 1) WHO 基本語 程度 治験薬との関連性 治験薬処置 転帰 fe 女性生殖 ( 器 ) 障害 卵巣疾患 高度 可能性あり なし 2) 回復 Org 群 fm 女性生殖 ( 器 ) 障害 切迫流産 中等度 なし なし 2) 回復 fq 女性生殖 ( 器 ) 障害 子宮外妊娠 中等度 多分なし なし 2) 後遺症ありで回復 ff 女性生殖 ( 器 ) 障害 子宮外妊娠 高度 なし なし 2) 回復 fh 女性生殖 ( 器 ) 障害 切迫流産 中等度 なし なし 2) 回復 fi 胎児障害 流産 軽度 なし なし 2) 回復 ufsh-hp 群 fj 胎児障害 流産 軽度 なし なし 2) 回復 消化管障害 腹痛 軽度 なし なし 回復 fl 女性生殖 ( 器 ) 障害 切迫流産 中等度 なし なし 2) 未回復 fp 女性生殖 ( 器 ) 障害 子宮外妊娠 中等度 可能性あり なし 2) 回復 1) WHO-ART 1989 年 3Q 版を使用した 2) 治験薬投与期間終了後に発症したため該当せず 有害事象の内訳有害事象の内訳を表 に示した. 有害事象の発現が多かった器官別大分類は, 消化管障害 (Org 群 15 件,uFSH-HP 群 9 件 ), 女性生殖( 器 ) 障害 (Org 群 10 件,uFSH-HP 群 9 件 ) 及び 中枢 末梢神経系障害 (Org 群 6 件,uFSH-HP 群 3 件 ) であった. 両群間で有害事象の種類及び発現頻度に大きな違いはなかった. 表 有害事象一覧 (AST) 1) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) WHO 器官別大分類 2) 2) 有害事象副作用有害事象副作用 - 有害事象 ( 基本語 ) n % n % n % n % 適用部位障害 接触 ( 性 ) 皮膚炎 注射部反応 自律神経系障害嘔吐 一般的全身障害腹部腫脹 倦怠 ( 感 ) 発熱 悪寒 ) WHO-ART 1989 年 3Q 版を使用した 2) 治験薬との関連性が 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり に分類されるもの 59

11 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 1) WHO 器官別大分類 - 有害事象 ( 基本語 ) 中枢 末梢神経系障害 表 有害事象一覧 (AST)( 続き ) Org 群 (n=53) 有害事象 2) 副作用 有害事象 ufsh-hp 群 (n=55) 2) 副作用 n % n % n % n % めまい 頭痛 内分泌障害 甲状腺腫 胎児障害 流産 稽留流産 消化管障害 腹痛 便秘 下痢 消化不良 嘔気 口内炎 嘔吐 筋 骨格系障害 関節痛 女性生殖 ( 器 ) 障害 切迫流産 卵巣疾患 卵巣過剰刺激症候群 子宮外妊娠 月経異常 陰門疾患 抵抗機構障害 生殖器モニリア症 呼吸器系障害 呼吸困難 鼻炎 咽頭炎 上気道感染 皮膚 皮膚付属器障害 そう痒 ( 症 ) 陰部そう痒症 発疹 蕁麻疹 泌尿器系障害 蛋白尿 合計件数 ) WHO-ART 1989 年 3Q 版を使用した 2) 治験薬との関連性が 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり に分類されるもの 60

12 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) OHSS の発現例数を重症度別に表 に示した. 計 6 例 (5.6%) で OHSS の発現が報告された. このうち 4 例 (7.5%) は Org 群であり,2 例 (3.6%) は ufsh-hp 群であった.OHSS は全例とも 治験薬投与期間終了後に発現した. 治験薬との関連性については 多分あり と判定された 1 例を除き, 全て 明らかにあり と判断された.uFSH-HP 群の 1 例で高度の OHSS が発現した他は,2 例が中等度, 3 例が軽度であった. 全例で回復が確認された. 本治験では,OHSS が重篤な有害事象と判断された例 はなかった. 表 OHSS 発現例数 (AST) Org 群 (n=53) ufsh-hp 群 (n=55) 合計 (n=108) OHSS の程度 n % n % n % 軽度 中等度 高度 合計 臨床検査値治験期間中の血液検査及び血液生化学検査では安全域を超えた異常値が何件か報告されたが, これらについては治験責任医師によって臨床的に問題となる異常ではないことが確認された. 全ての臨床検査値について, 平均値は基準値の範囲内であった. 尿検査において一部で認められた血液及び蛋白は, 月経血の混入が原因と推測された.Org 群の 1 例において蛋白尿の有害事象が認められたが, この症例は腟帯下に起因するものと判断された. 尿の ph については異常値及び異常変動は認められなかった バイタルサイン本治験ではバイタルサインとして, 血圧, 脈拍及び体重が評価された. 血圧において一部で安全域を超える測定値が認められたが, これについては治験責任医師により臨床的に問題となる異常ではないことが確認された. バイタルサインでの異常値で有害事象として報告された例はなかった 抗 Org 抗体 / 抗 CHO 抗体 1 例に抗 CHO 抗体が検出されたが, この症例では抗 CHO 抗体が治験薬投与前の検査でも確認された. この症例では抗 Org 抗体及び抗 IgE 抗体は検出されておらず, 治験中, 有害事象及び治験薬投与開始前の徴候及び症状も認められなかった. 他の症例では何れの抗体も検出されなかった. 61

13 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004) 結論 WHO グループⅡの不妊患者において, 本剤の初期投与量を 50 IU/ 日, 初期投与量での投与期間を 7 日間とし, その後径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 50 IU/ 日ずつ増量する投与方法を, ufsh-hp 製剤 ( 初期投与量 75 IU/ 日, 増量幅 75 IU/ 日 ) による方法と比較した. 有効性の主要評価である排卵率は,Org 群で 83.0%,uFSH-HP 群で 87.3% であり, 両群間に統計的に有意な差は認められなかった. また単一卵胞周期率, 投与期間, 卵胞数, 妊娠継続率, 流産率及び子宮外妊娠の発生率についても両群間に統計的に有意な差は認められなかったが, 治験薬の総投与量において Org 群が ufsh-hp 群よりも低値であり, 統計的に有意な差が認められた. 本治験では死亡例は認められず,Org 群 22 例 (41.5%),uFSH-HP 群 26 例 (47.3%) に少なくとも 1 件の有害事象が発現した. このうち,Org 群 3 例 (5.7%),uFSH-HP 群 6 例 (10.9%) の計 9 例に重篤な有害事象の発現が認められた. 主な重篤な有害事象は切迫流産 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) 及び子宮外妊娠 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ) であった. 有害事象による治験の中止例はなかった. 副作用が Org 群 9 例 (17.0%),uFSH-HP 群 10 例 (18.2%) に発現した. 発現頻度の高かった副作用は,OHSS(Org 群 4 例,uFSH-HP 群 2 例 ), 卵巣疾患 (Org 群 1 例,uFSH-HP 群 2 例 ), 腹痛 ( 各群 1 例 ) 及び頭痛 ( 各群 1 例 ) であった. 臨床検査値, バイタルサインには臨床的に意味のある異常値は認められず, 抗 Org 抗体の産生も認められなかった. 以上, 両群間で安全性に大きな違いは認められなかった. 以上の結果より,WHO グループⅡの不妊患者において, 本剤の初期投与量を 50 IU/ 日, 初期投与量での投与期間を 7 日間とし, その後径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 50 IU/ 日ずつ増量する投与方法が, 初期投与量 75 IU/ 日, 増量幅 75 IU/ 日の ufsh-hp 製剤と同様に有効かつ安全であることが示された. 62

14 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) 出産及び出生児のフォローアップ ( 参考資料 : 調査実施計画書番号 0004-FU) 調査の概要 課題名 調査の目的 対象症例 選択基準 調査実施施設 表 調査の概要 Org の不妊症の女性に対する有効性と安全性を精製下垂体性性腺刺激ホルモンを対照薬として評価する無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 :0004) 終了後の妊娠, 分娩及び出生児に関する調査 Org の不妊症の女性に対する有効性と安全性を精製下垂体性性腺刺激ホルモンを対照薬として評価する無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 :0004) に参加し, 妊娠継続が確認された女性の妊娠, 分娩及び出生児に関する安全性の調査を行う. Org の治験 ( 治験実施計画書番号 :0004) に参加し,hCG 投与 10~12 週の間又は hcg 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された女性, 胎児及び出生児を対象に実施する. Org の治験 ( 治験実施計画書番号 :0004) に参加し,hCG 投与 10~12 週の間又は hcg 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された者 この追跡調査の参加に文書で同意が得られる者 調査実施期間 20 年月 -20 年月 調査 他 6 施設 母親 : 妊娠中の合併症, 分娩様式, 分娩時及び分娩後の合併症 出生児 : 先天性奇形を含む出生時の状況, 生後 12 カ月までの身体発育状況及び精神運動発達状況 調査の結果本試験に参加し,hCG 投与後 10~12 週の間又は,hCG 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間に, 妊娠継続が確認された女性の妊娠, 分娩及び出生児に関して安全性の調査を行った結果を以下に示した. 妊娠継続が確認された計 12 例 (Org 群 5 例,uFSH-HP 群 7 例 ) のうち, フォローアップ観察同意が得られた例数は,9 例 (Org 群 5 例,uFSH-HP 群 4 例 ) であった ( 表 ). なお,Org 群に認められた多胎 1 例は双胎であった. 表 妊娠継続が確認された例数及びその内訳 Org 群 ufsh-hp 群 単胎 多胎 単胎 多胎 妊娠継続が確認された例数 妊娠継続が確認された者のうちフォローアップ観察同意取得者数

15 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の背景因子,FSH の総投与量及び投与期間を表 に示した. ただし, 年齢及び出産経歴は 0004 試験のスクリーニング時のものである. 表 フォローアップ観察同意取得者の背景因子,FSH 総投与量及び投与期間 Org 群 ufsh-hp 群 単胎 (n=4) 多胎 (n=1) 単胎 (n=4) 年齢 ( 歳 ) 26.5 ± ± 3.7 総投与量 (IU) ± ± 投与期間 ( 日 ) 13.3 ± ± 4.5 出産経歴 n (%) n (%) n (%) なし 4 (100.0) 0 (0.0) 2 (50.0) 1 回以上 0 (0.0) 1 (100.0) 2 (50.0) 平均値 ±SD Take-home baby( 退院した児 ) 率を表 に示した. 治験薬投与例あたりの take-home baby 被験 者数は,Org 群 53 例中 5 例 (9.4%),uFSH-HP 群 52 例中 4 例 (7.7%) であった. また, 排卵例 あたりの take-home baby 率は,Org 群 11.4%,uFSH-HP 群 8.9%, 妊娠継続例あたりでは, 両群と も 100.0% であった. 表 Take-home baby 率 Org 群 ufsh-hp 群 治験薬投与例あたりの 1 例以上の生存児率 (%) 9.4 (5/53) 7.7 (4/52) 排卵例あたりの 1 例以上の生存児率 (%) 11.4 (5/44) 8.9 (4/45) 妊娠継続例あたりの 1 例以上の生存児率 (%) (5/5) (4/4) ( ) 内は 1 例以上の生存児数 / 治験薬投与例数, 排卵例数又は妊娠継続例数を示す. フォローアップ観察同意取得者において, 妊娠中 1 件以上みられた合併症の発現頻度を表 に示した.Org 群では 5 例中 3 例 (60.0%),uFSH-HP 群では 4 例中全例 (100.0%) に妊娠中の合併症が認められた. 表 妊娠中の妊娠タイプ別合併症発現頻度 Org 群 ufsh-hp 群 単胎 (n=4) 多胎 (n=1) 合計 (n=5) 単胎 (n=4) 妊娠中の合併症発現例数 2 (50.0%) 1 (100%) 3 (60.0%) 4 (100%) 64

16 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の平均在胎週数及び出産の分娩様式を表 に示した. これらの患者は全例,hCG 投与を受けていた. 自然分娩であった Org 群の単胎妊娠 1 例は, 分娩時に合併症として貧血を引き起こした. 表 平均在胎週数及び出産の分娩様式 Org 群 ufsh-hp 群 単胎 (n=4) 多胎 (n=1) 合計 (n=5) 単胎 (n=4) 在胎週数 ( 平均値 ±SD) 39.5 ± ± ± 1.7 分娩様式 n (%) n (%) n (%) n (%) 自然分娩 2 (50.0) 0 (0.0) 2 (40.0) 4 (100.0) 吸引分娩 1 (25.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 帝王切開 1 (25.0) 1* (100.0) 2 (40.0) 0 (0.0) *: 出産時低体重のため 出生児の状況 Org を投与した 1 例から生まれた多胎 ( 双胎 ) を含め 10 例の出生児について表 に示した. 出生時に先天性奇形は認められていない. 表 出生児の状況 Org 群 ufsh-hp 群 単胎妊娠により出多胎妊娠により出単胎妊娠により出出生児合計 (n=6) 生した児 (n=4) 生した児 (n=2) 生した児 (n=4) n (%) n (%) n (%) n (%) 性別男 3 (75.0) 1 (50.0) 4 (66.7) 2 (50.0) 女 1 (25.0) 1 (50.0) 2 (33.3) 2 (50.0) 体重 2500 g 以下 0 (0.0) 2 (100.0) 2 (33.3) 0 (0.0) 2500 g より重い 4 (100.0) 0 (0.0) 4 (66.7) 4 (100.0) 生後 5 分後のアプガースコア (n=4) (n=0)* (n=4) (n=4) 7 点未満 0 (0.0) -* 0 (0.0) 0 (0.0) 7 点以上 4 (100.0) -* 4 (100.0) 4 (100.0) 平均値 ±SD 平均値 ±SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 体重 (g) ± ± ± ± 身長 (cm) ± ± ± ± 1.38 頭囲 (cm) ± ± ± ± 1.47 生後 1 分後のアプガースコア 8.8 ± 0.5 -* 8.8 ± 0.5* 8.0 ± 0.0 生後 5 分後のアプガースコア 9.8 ± 0.5 -* 9.8 ± 0.5* 9.8 ± 0.5 *:2 児のアプガースコアは不明 65

17 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) 出生児のフォローアップ生後 4~8 週並びに 1 年の幼児の状況を表 に示した.Org を投与した 1 例の母体から生まれた双胎の平均体重は, 生後 4~8 週では, 少なかったものの, 生後 1 年には, 平均成長曲線の範囲内に入るようになった. また,Org 群,uFSH-HP 群の出生児ともに, 身体発育状況及び精神運動発達状況において異常の認められた者はいなかった. 表 出生児のフォローアップ Org 群 ufsh-hp 群 単胎妊娠により出生多胎妊娠により出生単胎妊娠により出生出生児合計 (n=6) した児 (n=4) した児 (n=2) した児 (n=4) 平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 生後 4~8 週体重 (g) ± ± ± ± 身長 (cm) 53.7 ± ± ± * ± 2.1 頭囲 (cm) 38.3 ± ± ± ± 0.6 生後 1 年体重 (g) ± ± ± ± 身長 (cm) 74.3 ± ± ± ± 2.6 頭囲 (cm) 46.8 ± ± ± ± 0.1 *:1 児不明のため 3 児の平均値 ± SD の値を示す. フォローアップ観察同意取得者である 9 例の母親について, フォローアップ期間中に認められた有害事象を表 に示した.Org 群 5 例中 3 例 (60.0%) に,uFSH-HP 群 4 例中全例 (100.0%) に少なくとも 1 件の有害事象が認められた. 母体の死亡例及び高度な有害事象発現例は認められなかった. 表 フォローアップ観察同意取得者 ( 母体 ) の有害事象発現例数 Org 群 (n=5) ufsh-hp 群 (n=4) n (%) n (%) 有害事象発現例数 3 (60.0) 4 (100.0) 死亡例 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 2 (40.0) 2 (50.0) 有害事象 ( 高度 ) 発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 66

18 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の出生児 10 名について, フォローアップ期間中に認められた有害事象を表 に示した.Org 群 6 名中 3 名 (50.0%) に,uFSH-HP 群 4 名中 1 名 (25.0%) に少なくとも 1 件の有害事象が認められ, これらは全て重篤な有害事象であった. 出生児の死亡例及び高度な有害事象発現例は認められなかった. 表 フォローアップ観察同意取得者の出生児の有害事象発現例数 Org 群 (n=6) ufsh-hp 群 (n=4) n (%) n (%) 有害事象発現例数 3 (50.0) 1 (25.0) 死亡例 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 3 (50.0) 1 (25.0) 有害事象 ( 高度 ) 発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) フォローアップ観察同意取得者である 9 例の母体の重篤な有害事象の内訳について表 に示した. 重篤な有害事象としてあげられたものは, すべて早産であった. 処置群 表 フォローアップ観察同意取得者 ( 母体 ) の重篤な有害事象 症例番号 WHO 器官別大分類 WHO 基本語発現日 * 回復日 * 程度 治験薬との関連性 Org 群 fm 女性生殖 ( 器 ) 障害早産 中等度なし回復 fo 女性生殖 ( 器 ) 障害早産 中等度なし回復 ufsh-hp 群 fh 女性生殖 ( 器 ) 障害早産 中等度なし回復 fn 女性生殖 ( 器 ) 障害 早産 軽度 なし回復 *FSH 投与開始日を 1 日目とした経過日数を示す. 転帰 フォローアップ観察同意取得者の出生児 10 名の重篤な有害事象の内訳について表 に示した. Org 群から生まれた双児を含む 3 名及び ufsh-hp 群から生まれた 1 名に認められた有害事象は, 治験薬との関連性はないと考えられ, すべて回復した. 処置群 表 フォローアップ観察同意取得者の出生児の重篤な有害事象 症例番号 WHO 器官別大分類 WHO 基本語 発現日 * 回復日 * 程度 治験薬との関連性 転帰 新生児 乳児障害 早産 中等度 なし 回復 新生児 乳児障害 新生児黄疸 中等度 なし 回復 fm _1 Org 群 fm _2 新生児 乳児障害 早産 軽度 なし 回復 fo _1 新生児 乳児障害 新生児黄疸 軽度 なし 回復 ufsh-hp 群 fn _1 心 血管障害 ( 一般 ) チアノーゼ 軽度 なし 回復 *FSH 投与開始日を 1 日目とした経過日数を示す. 67

19 2.7.6 個々の試験のまとめ (0004-FU; 参考資料 ) 結論出産及び出生児のフォローアップ試験の結果より, 治験薬投与例あたりの take-home baby 被験者数は, Org 群 53 例中 5 例 (9.4%),uFSH-HP 群 52 例中 4 例 (7.7%) であり, 排卵例あたりの take-home baby 率は,Org 群 11.4%,uFSH-HP 群 8.9%, 妊娠継続例あたりでは, 両群とも 100.0% であった. Org 群及び ufsh-hp 群の出生児ともに, 出生時に先天性奇形は認められていない.Org を投与した 1 例の母体から生まれた双胎の平均体重は, 生後 4~8 週では, 少なかったものの, 生後 1 年には, 平均成長曲線の範囲内に入るようになり,Org 群及び ufsh-hp 群の両群において, 生後 1 年までの身体発育状況及び精神運動発達状況において異常の認められた者はいなかった. フォローアップ観察同意取得者である母体及びその出生児において認められた有害事象は,Org 群で 3 例及び 3 例,uFSH-HP 群で 4 例及び 1 例であった. また, 両群各 2 例の母体に認められた重篤な有害事象は, 全て早産であった. フォローアップ観察同意取得者である母体及びその出生児において, 死亡及び高度な有害事象は認められなかった. 68

20 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 不妊症の女性を対象とした Org の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する 無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 :0003) 試験の概要 表 試験の概要 有効成分名 Org 32489( フォリトロピンベータ ) 治験のデザイン 治験実施計画書番号 0003 治験責任医師 治験実施施設 非盲検, 無作為化, 多施設共同, 群間比較 治験調整医師 : 産婦人科学講座 医学専門家 : 治験期間 20 年月 -20 年月 開発フェーズ 目的 第 Ⅲ 相試験 他 7 施設 他 7 名 WHO グループ Ⅱ の不妊患者 ( 第 1 度無月経, 無排卵周期症,PCOS など ) を対象とし Org の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する. 患者数 ( 合計及び各群 ) 計画時 : 計 50 例 ( 各群 25 例 ) 診断及び主要な組入れ基準 本治験の意図するところは, 初期投与量 50 IU/ 日での 25 又は 50 IU/ 日の増量幅が, 同様の有効性 ( 排卵率 ) 及び安全性 (OHSS 発現率 ) を与える結果になることを示すことである. 本治験は 25 又は 50 IU/ 日の増量幅に差がないことを確認することであるので, 本治験の症例数は統計的な根拠には基づいていない. 実施症例数 : 計 57 例 (25 IU 増量群 28 例,50 IU 増量群 29 例 ) WHO グループ Ⅱ の不妊患者 選択基準 : スクリーニング時の年齢が 20 歳以上 39 歳以下である者 無排卵又は希発排卵 * の者 * 月経周期の長さが 41 日以上, 若しくは無月経 ( 年に 3 周期以下 ) で無排卵が想定される者. 月経周期の長さが 40 日以下の場合は患者データ ( 例えば基礎体温の記録, プロゲステロン値及び経腟超音波断層検査での測定結果 ) により無排卵を確認し, 記録しなければならない. 精神的, 肉体的に健康で挙児を希望する者 最近(3 年未満 ) の子宮卵管造影検査又は腹腔鏡検査によって少なくとも一側の卵管に通過性があり, かつ骨盤内炎症が認められない者 最近(3 年未満 ) の子宮鏡検査又は子宮卵管造影検査若しくはスクリーニング時の経腟超音波断層検査によって子宮腔が正常である者 血清中総テストステロン値が 5.0 nmol/l (1.4 ng/ml) 未満の者 同意取得前に 3 周期以上のクロミフェン療法で妊娠が認められない者 BMI (kg/m 2 ) が 18 以上 30 以下である者 黄体ホルモン投与により消退出血が認められる者, 又は自発月経を有する者 治験登録前少なくとも 1 年間は不妊である者 スクリーニング前 2 年間に実施された男性配偶者の精液検査で自発運動能力のある精子数が /ml 以上である者 治験薬投与開始の少なくとも 30 日前にクロミフェン又はゴナドトロピンなど不妊症に対する治療薬の投与を受けていない者 文書により同意を得られる者 69

21 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 表 試験の概要 ( 続き ) 診断及び主要な組入れ基準除外基準 : ( 続き ) 卵巣過剰刺激症候群(OHSS) による入院歴がある者 治療を受けていない高プロラクチン血症(15 ng/ml 以上 ) のある者 卵巣, 乳房, 子宮, 下垂体若しくは間脳に腫瘍がある者 妊娠若しくは授乳中の者 原因不明の性器出血のある者 ゴナドトロピン製剤に対し過敏症のある者 原発性卵巣不全の者 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) に起因しない卵巣嚢腫若しくは卵巣肥大のある者 妊娠不可能な性器奇形のある者 妊娠に不適切な子宮筋腫のある者 アルコール依存症又は薬物依存症の既往(12 カ月以内 ) のある者 スクリーニング前の 6 ヵ月以内に治験薬の投与を受けている者 その他, 治験責任医師又は治験分担医師が本治験の被験者として不適当と判断する者治療期間治験薬投与期間は最長 28 日とし,1 周期のみに限定. 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 評価基準 統計手法 Org 32489(recFSH, フォリトロピンベータ ):1 バイアル中にフォリトロピンベータ 50 IU/0.5 ml (Lot No. CU 164),75 IU/0.5 ml (Lot No. CU 143) 又は 100 IU/0.5 ml (Lot No. CU 144) を含有する注射液剤. 自発月経又は黄体ホルモン投与による消退出血発来後 3 日以内に治験薬の投与を開始した. 初期投与量 50 IU/ 日を 7 日間皮下投与し, 平均径 12 mm 以上の卵胞が 1 個も認められない場合は 2 週目より 1 週間間隔で 25 IU(25 IU 増量群 ) 又は 50 IU(50 IU 増量群 ) ずつ増量する. 平均径 18 mm 以上の卵胞が 1 個以上確認されるまで投与を継続し, 最高用量は 25 IU 増量群で 125 IU,50 IU 増量群で 150 IU とした. 排卵は hcg 5000 IU 又は IU にて誘発した. 平均径 15 mm 以上の卵胞が 4 個以上確認された場合は治験薬の投与を中止し,hCG 投与をキャンセルすることとした. 有効性評価主要評価 : 排卵率 排卵の判定 : 黄体期中期に, 血清中プロゲステロン値を 2 回測定する.2 回の測定のうち少なくとも 1 回のプロゲステロン値が 25 nmol/l(7.9 ng/ml) 以上であれば, 排卵あり とする. プロゲステロン値からの判定が困難な場合には, 他の排卵の証跡 ( 例えば経腟超音波断層検査 ) により判定してもよい. 副次評価 : 単一卵胞周期率 ; 卵胞発育不良又は卵胞発育過剰による治験薬投与中止率 ; 治験薬総投与量 ; 治験薬投与日数 ;hcg 投与日の平均径 12 mm 以上の卵胞数 ;hcg 投与日の血清中 E 2,FSH 及び LH 値 ; 治験薬最終投与時の用量 ; 妊娠継続率 ; 多胎妊娠率. 有効性は All-Subject-Treated (AST) 及び Per Protocol (PP) データセットを用いて評価した. 安全性評価安全性評価として有害事象 ( 卵巣過剰刺激症候群など ) の発現状況, 血液生化学検査, 血液検査, 尿検査, バイタルサインの結果を評価した. さらに抗 FSH 抗体 / 抗 CHO 抗体の産生について検討した. 安全性は AST データセットを用いて評価した. 連続変数については平均値, 標準偏差, 中央値, 最小値, 最大値を含む要約統計量を投与群及び施設別に算出した. 必要に応じ欠測値の出現頻度について投与群及び施設別に算出した. 類別変数については頻度及び百分率を投与群及び施設別に算出した. 統計学的検定は実施しなかった. 適用規制本治験は, 治験実施計画書, ヘルシンキ宣言 ( 治験実施時最新版 ), 薬事法第 14 条第 3 項及び第 80 条の 2 に規定する基準並びに GCP を遵守して実施した. 70

22 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 治験対象患者 症例の構成計 58 例が無作為に 25 IU 増量群 (28 例 ) と 50 IU 増量群 (30 例 ) に割付けられた. 割付けられた症例のうち,25 IU 増量群では全例が,50 IU 増量群では 1 例を除いた 29 例が治験薬の投与を受け, これらのうち,25 IU 増量群の 24 例 (85.7%),50 IU 増量群の 21 例 (72.4%) が hcg の投与を受けた. 表 症例の内訳 25 IU 増量群 50 IU 増量群合計症例 n % n % n % 無作為化された症例 FSH の投与を受けた症例 hcg の投与を受けた症例 中止 脱落 25 IU 増量群 50 IU 増量群 無作為化された症例 中止 脱落理由未投与例 (n=0) 未投与例 (n=1) 同意撤回 (50 IU 増量群 1 例 ) FSH 投与症例 中止 脱落例 (n=4) 中止 脱落例 (n=8) ( 重篤な ) 有害事象 (25 IU 増量群 1 例,50 IU 増量群 2 例 ) OHSS の危惧 (50 IU 増量群 1 例 ) 効果不十分 (25 IU 増量群 2 例,50 IU 増量群 4 例 ) 自発排卵 (25 IU 増量群 1 例,50 IU 増量群 1 例 ) hcg 投与症例 図 中止 脱落例 治験薬未投与例 50 IU 増量群に割付けられた 1 例が本剤の投与開始前に同意を撤回したため治験薬の投与を受けなかった. この症例の同意撤回は, 治験期間中の通院が困難であるという理由によるものであった. 治験薬投与例本剤の投与を受けた症例のうち,25 IU 増量群 4 例,50 IU 増量群 8 例の計 12 例が治験を中止した. 内訳は, 有害事象の発現による中止例 3 例 (25 IU 増量群 1 例,50 IU 増量群 2 例 ), 卵巣過剰刺激症候群の危惧による中止 1 例 (50 IU 増量群 ), 効果不十分による中止例 6 例 (25 IU 増量群 2 例,50 IU 増量群 4 例 ) 及び自発排卵による中止例 2 例 ( 各群 1 例 ) であった. 71

23 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 治験実施計画書からの逸脱治験実施計画書からの重大な逸脱例を表 に示した. 本治験薬の投与を受けた全症例のうち 4 例に治験実施計画書からの重大な逸脱があった. これらの症例は Per-Protocol (PP) データセットから除外された. 表 治験実施計画書からの重大な逸脱 25 IU 増量群 50 IU 増量群分類逸脱の内容例数例数選択 除外基準 WHO グループ II に属さない不妊症 0 1 申請者側が提供したものとは異なる hcg を使用 2 0 投与スケジュール卵胞期初期から Org 投与開始せず 0 1 治験実施計画書からの軽微な逸脱例を表 に示した. これらの逸脱は本剤の評価に影響を与えないと判断した. 表 治験実施計画書からの軽微な逸脱 分類 逸脱の内容 25 IU 増量群 50 IU 増量群例数例数 BMI(kg/m 2 ) が 18 未満あるいは 30 より大きい者 0 2 選択 除外基準 不妊期間が 1 年以内の者 0 1 精液の量が不十分 2 1 治験実施計画書で規定した投与スケジュールに従って投与スケジュールいない増量 2 0 治験実施計画書の増量ではない増量 0 1 併用薬 黄体ホルモンの投与により消退出血が認められない 3 4 本剤投与期間終了後, 不許可のホルモン剤を使用 0 3 排卵誘発の過程 本剤投与最終日から 2 日経過後 hcg を投与 解析に用いたデータセット表 に投与群毎の各データセットにおける症例の数を示す. 表 データセットの内訳 データセット 25 IU 増量群 50 IU 増量群合計 n n n 無作為化された症例 AST 1) PP 2) ) AST (All-subjects-treated): 治験薬の投与を少なくとも 1 回以上受けた症例 2) PP (Per protocol): 治験実施計画書からの重大な逸脱のなかった症例 72

24 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 患者背景 患者背景因子 スクリーニング時における年齢, 身長, 体重及び BMI に関して, 両群間で差は認められなかった. 表 患者背景因子 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 年齢 ( 歳 ) 身長 (cm) 体重 (kg) BMI(kg/m 2 ) 不妊に関連する患者特性 対面助言後の調査に基づく不妊患者の診断名の内訳を表 に示した. 第 1 度無月経, 多嚢胞性 卵巣症候群及び希発月経の患者の割合は,2 群間で若干差が認められた. WHO ク ルーフ Ⅱ 表 診断名の内訳 1) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 診断名 n (%) n (%) n (%) 第 1 度無月経 1 (3.6) 5 (17.2) 6 (10.5) 無排卵周期症 6 (21.4) 9 (31.0) 15 (26.3) 多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 7 (25.0) 11 (37.9) 18 (31.6) 希発月経 19 (67.9) 10 (34.5) 29 (50.9) 黄体機能不全 1 (3.6) 0(0.0) 1 (1.8) 1) 1 例で 2 つ以上の診断名を有する症例もある 月経周期特性 スクリーニング時における月経周期特性を表 に示した.50 IU 増量群に無月経が多く認めら れた. 表 月経周期特性 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) n % n % n % 無月経 月経周期 41 日以上 月経周期 40 日以下で規則性 月経周期 40 日以下で不規則性

25 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 不妊特性 平均不妊期間は両群とも 3.3 年であり, その他の不妊特性に両群間で差は認められなかった. 表 不妊特性 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 早期流産の経験 ( 回数 ) 後期流産の経験 ( 回数 ) 子宮外妊娠の経験 ( 回数 ) 出産経歴 ( 回数 ) 不妊期間 ( 年 ) 経腟超音波断層診断 計 3 例 (25 IU 増量群 2 例,50 IU 増量群 1 例 ) において, 片側卵巣に異常が認められた スクリーニング時のホルモン値 表 にスクリーニング時における血清中の各ホルモンの測定値を示した. 測定結果に両群間で 著明な差は認められなかった. 表 スクリーニング時の血清ホルモン値 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 平均 SD 平均 SD 平均 SD プロラクチン (µg/l) TSH (mu/l) FSH (IU/L) LH (IU/L) 総テストステロン (µg /L) E 2 (ng/l) プロゲステロン (µg /L) DHEA-S (µg/dl) 投与前のクロミフェンによる不妊症の治療治験開始前に受けたゴナドトロピン療法で排卵した経験のある症例は 25 IU 増量群で 90%(20 例中 18 例 ),50 IU 増量群で 60%(20 例中 12 例 ) であった. しかし, 治験開始前に受けたクロミフェンによる不妊治療における排卵率については両群間で差は認められなかった. それぞれのクロミフェンの治療期における投与期間, 投与量, ゴナドトロピン療法を受けた治療周期数においては両群間で差は認められなかった. 74

26 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 有効性 排卵率表 に各投与群での排卵率を示した.25 IU 増量群の 24 例 (85.7%),50 IU 増量群の 22 例 (75.9%) の計 46 例 (80.7%) で排卵が認められた.2 例 ( 各群 1 例 ) で hcg によらない自発排卵が確認された.25 IU 増量群の 1 例では hcg 投与後に排卵が認められなかった. 表 排卵率 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) n % n % n % 排卵例数 ( 排卵率 %) 検定 (Fisher の直接確率法 ) a) a) 追加解析により算出 p= 単一卵胞周期率 25 IU 増量群の 11 例 (39.3%) 及び 50 IU 増量群の 7 例 (24.1%) は単一卵胞周期 1) であり,25 IU 増量群で高い単一卵胞周期率が認められた. 表 単一卵胞周期率 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) n % n % n % 1) 単一卵胞周期例数 ) 単一卵胞周期 : 平均径 16 mm 以上の卵胞が正確に 1 個あり, その他に平均径 12 mm 以上の卵胞がない症例 FSH の投与量及び投与期間本剤の総投与量の平均値は,25 IU 増量群で IU,50 IU 増量群で IU であった. 一方, 本剤の投与日数の平均値は,25 IU 増量群が 13.7 日,50 IU 増量群が 13.5 日であり, 両群間に差は認められなかった. 表 FSH の総投与量と投与期間 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 平均 SD 平均 SD Mean SD 総投与量 (IU) 投与日数 ( 日 )

27 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) hcg 投与日における卵胞数 hcg 投与日に観察された卵胞について,4 区分 (12 mm 以上,14 mm 以上,16 mm 以上,18 mm 以上 ) の卵胞径で分類した場合の各区分における平均卵胞数を表 に示した. 各区分における卵胞数には, 投与群間で差は認められなかった.25 IU 増量群の 1 例で径 12 mm 以上の卵胞が 17 個認められた. この症例では重篤な有害事象 (OHSS) が報告されている. 表 hcg 投与日における卵胞数 (AST:hCG 投与例 ) 卵胞サイズ 25 IU 増量群 (n=24) 50 IU 増量群 (n=21) 合計 (n=45) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 径 12 mm 以上の卵胞数 径 14 mm 以上の卵胞数 径 16 mm 以上の卵胞数 径 18 mm 以上の卵胞数 hcg 投与日におけるホルモン値血清中の E 2 の平均値は 50 IU 増量群で pg/ml で,25 IU 増量群の pg/ml に比べ高値であった. 計 3 例 (25 IU 増量群 1 例,50 IU 増量群 2 例 ) で,E 2 が 5000 pg/ml 以上であった. これら 3 例は, いずれも OHSS が有害事象又は重篤な有害事象として発現した.E 2,FSH 及び LH の血清中濃度には, 両群間で臨床的に意味のある差は認められなかった. 表 hcg 投与日における血清ホルモン値 (AST:hCG 投与例 ) 25 IU 増量群 (n=24) 50 IU 増量群 (n=21) 合計 (n=45) 平均 SD 平均 SD 平均 SD E 2 (pg/ml) LH (IU/L) FSH (IU/L) 治療周期の結果治験薬投与例における妊娠継続率は 25 IU 増量群で 7.1%(2 例 ),50 IU 増量群で 10.3%(3 例 ) であった. 排卵の認められた症例における妊娠継続率は 25 IU 増量群で 8.3%,50 IU 増量群で 13.6% であった. 本治験では流産が 50 IU 増量群で 1 例報告されたが, 子宮外妊娠及び多胎妊娠はなかった. 表 治療周期結果 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) n % n % n % 妊娠継続 流産 子宮外妊娠 多胎妊娠

28 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 安全性 有害事象本治験で認められた有害事象の概要を表 に示す. 本治験では死亡例はなかった. 治験期間中に少なくとも 1 件の有害事象が報告された症例は,25 IU 増量群 9 例 (32.1%),50 IU 増量群 10 例 (34.5%) の計 19 例 (33.3%) であった. この 19 例中 2 例 ( 各群 1 例 ) で重篤な有害事象 ( 卵巣過剰刺激症候群 ) が報告された. 有害事象による中止例は 3 例 (25 IU 増量群 1 例 (3.6%),50 IU 増量群 2 例 (6.9%)) 報告された. 本治験では既知で高度の有害事象は報告されておらず,9 例 (25 IU 増量群 3 例 (10.7%),50 IU 増量群 6 例 (20.7%)) に副作用 ( 治験薬との関連性 : 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり ) が発現した. 表 有害事象発現症例 (AST) 25IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) 症例 n % n % n % 有害事象発現症例 死亡例 重篤な有害事象発現症例 有害事象による中止例 ) 治験薬に関連する有害事象発現症例 有害事象 ( 高度 ) 発現症例 ) 治験薬との関連性が 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり に分類されるもの 重篤な有害事象 本治験では 2 例 ( 各群 1 例 ) に重篤な有害事象として卵巣過剰刺激症候群が発現した. 表 重篤な有害事象発現症例 (AST) 1) 処置群症例番号 WHO 器官別大分類 1) WHO 基本語 程度治験薬との関連性治験薬処置転帰 25 IU 増量群 ge 女性生殖 ( 器 ) 障害 50 IU 増量群 ga 女性生殖 ( 器 ) 障害 1) WHO-ART 1989 年 3Q 版を使用した 2) 治験薬投与期間終了後に発症したため該当せず 卵巣過剰刺激症候群 卵巣過剰刺激症候群 軽度明らかにありなし 2) 中等度明らかにありなし 2) 回復 回復 有害事象の内訳有害事象の内訳を表 に示した. 有害事象の発現が多かった器官別大分類は, 女性生殖( 器 ) 障害 (25 IU 増量群 4 件,50 IU 増量群 3 件 ), 一般的全身障害 (25 IU 増量群 1 件,50 IU 増量群 5 件 ), 適用部位障害 (25 IU 増量群 3 件,50 IU 増量群 2 件 ) 及び 消化管障害 (25 IU 増量群 3 件,50 IU 増量群 2 件 ) であった. 77

29 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 1) WHO 器官別大分類 - 有害事象 ( 基本語 ) 適用部位障害 表 有害事象一覧 (AST) 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 2) 副作用 合計 2) 副作用 n % n % n % n % 注射部疼痛 注射部反応 自律神経系障害 嘔吐 一般的全身障害 腹部腫脹 浮腫 発熱 中枢 末梢神経系障害 頭痛 胎児障害 流産 消化管障害 腹痛 消化不良 嘔吐 肝臓 胆管系障害 肝機能異常 女性生殖 ( 器 ) 障害 白帯下 卵巣疾患 卵巣過剰刺激症候群 子宮出血 腟出血 呼吸器系障害 咳 咽頭炎 上気道感染 血管 ( 心臓外 ) 障害 紫斑 ( 病 ) 合計件数 ) WHO-ART 1989 年 3Q 版を使用した 2) 治験薬との関連性が 明らかにあり, 多分あり, 可能性あり に分類されるもの 78

30 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) OHSS の発現例数を重症度別に表 に示した. 計 3 例 (25 IU 増量群 1 例,50 IU 増量群 2 例 ) で OHSS が報告された. このうち 2 例 ( 各群 1 例 ) については重篤な有害事象として報告された.25 IU 増量群の 1 例は軽度の OHSS であり,50 IU 増量群の 2 例は中等度の OHSS であった. どの症例も治験 を中止しておらず,hCG の投与を受け排卵した. このうち 50 IU 増量群の 1 例では妊娠継続が確認され た. 表 OHSS 発現例数 (AST) OHSS の程度 25 IU 増量群 (n=28) 50 IU 増量群 (n=29) 合計 (n=57) n % n % n % 軽度 中等度 高度 合計 臨床検査値治験期間中の血液検査では安全域を超えた異常値が何件か報告されたが, これらについては治験責任医師によって臨床的に問題となる異常ではないことが確認された. またこれらの異常値に関連した有害事象は報告されなかった. 血液生化学検査値では 50 IU 増量群の 1 例に GPT 及び GOT 値の上昇が認められた. この症例はこれらの値の上昇が原因で治験を中止した. この症例は以前に脂肪肝のために健康診断を受診しており, スクリーニング時に治験期間中に肝機能に関する健康診断を受診することに同意していた.GPT 及び GOT 値は治療により正常値に戻った. この他に認められた安全域を超える測定値については臨床的に問題となる異常値ではないことが治験責任医師により確認された. 50 IU 増量群の 1 例で尿検査でケトン体と蛋白に異常値が見られたがこれらはこの症例で認められた OHSS に伴うものであると推察された. この他に尿検査で認められた異常値は臨床的に問題となる異常値ではないことが治験責任医師により確認された バイタルサイン血圧で認められた数件の異常値については, 臨床的に問題となる異常値ではないことが治験責任医師により確認された. また, 脈拍数については異常値は認められなかった. 体重においても数件の異常値が認められた. これらの異常値のうち,1 例で認められた体重増加は OHSS に伴うものであることが治験責任医師により確認された. その他の異常値は臨床的に問題となる異常値ではないことが治験責任医師により確認された 抗 Org 抗体 / 抗 CHO 抗体 50 IU 増量群の 1 例に抗 CHO 抗体が検出されたが, この症例では抗 CHO 抗体が治験薬投与前の検査でも確認された. この症例では抗 Org 抗体及び抗 IgE 抗体は検出されておらず, 治験中, 有害事象及び治験薬投与開始前の徴候及び症状も認められなかった. 他の症例では何れの抗体も検出されなかった. 79

31 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003) 結論 WHO グループⅡの不妊患者において, 本剤の初期投与量を 50 IU/ 日, 初期投与量での投与期間を 7 日間とし, 径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 50 IU/ 日ずつ増量する投与方法を,7 日毎に 25 IU/ 日ずつ増量する投与方法と比較した. 有効性の主要評価である排卵率は 25 IU 増量群で 85.7%,50 IU 増量群で 75.9% であった. 単一卵胞周期率において,25 IU 増量群 (39.3%) の方が 50 IU 増量群 (24.1%) よりも高い結果が得られたが, その他の有効性評価において両群で類似した結果が得られた. 本治験では死亡例は見られず,25 IU 増量群で 9 例 (32.1%),50 IU 増量群で 10 例 (34.5%) に少なくとも 1 件の有害事象が発現した. このうち,25 IU 増量群及び 50 IU 増量群に各 1 例, 重篤な有害事象 (OHSS) が認められた.25 IU 増量群 1 例 (3.6%),50 IU 増量群 2 例 (6.9%) が有害事象のために治験を中止した. このうち 50 IU 増量群の 1 例は肝機能異常での治験中止であり, 治験薬に関連ありとされた. 高度と判定された有害事象は報告されておらず,25 IU 増量群で 3 例 (10.7%),50 IU 増量群で 6 例 (20.7%) に少なくとも 1 件の副作用が認められた. 最も報告例の多かった副作用は OHSS であった. 臨床検査値及びバイタルサインについては特に問題となるものは認められておらず, 抗 Org 抗体も検出されなかった. 以上の結果より,WHO グループⅡの不妊患者において, 本剤の初期投与量を 50 IU/ 日, 初期投与量での投与期間を 7 日間とし, 径 12 mm 以上の卵胞が認められない場合に 7 日毎に 25 IU/ 日ずつ増量する投与方法が,50 IU/ 日ずつ増量する方法と同様に有効かつ安全であることが示された. 80

32 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003-FU; 参考資料 ) 出産及び出生児のフォローアップ ( 参考資料 : 治験実施計画書番号 0003-FU) 調査の概要 課題名 調査の目的 対象症例 選択基準 調査実施施設 表 調査の概要 不妊症の女性を対象とした Org の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 :0003) 終了後の妊娠, 分娩及び出生児に関する調査 不妊症の女性を対象とした Org の異なる投与方法における有効性と安全性を評価する無作為化群間比較試験 ( 治験実施計画書番号 :0003) に参加し, 妊娠継続が確認された女性の妊娠, 分娩及び出生児に関する安全性の調査を行う. Org の治験 ( 治験実施計画書番号 :0003) に参加し,hCG 投与 10~12 週の間又は hcg 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された女性, 胎児及び出生児を対象に実施する. Org の治験 ( 治験実施計画書番号 :0003) に参加し,hCG 投与 10~12 週の間又は hcg 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間の超音波断層法にて妊娠継続が確認された者 この追跡調査の参加に文書で同意が得られる者 調査実施期間 20 年月 -20 年月 調査 他 2 施設 母親 : 妊娠中の合併症, 分娩様式, 分娩時及び分娩後の合併症 出生児 : 先天性奇形を含む出生時の状況, 生後 12 カ月までの身体発育状況及び精神運動発達状況 調査の結果本試験に参加し,hCG 投与後 10~12 週の間又は,hCG 非投与の場合は治験薬投与終了後 10~12 週の間に, 妊娠継続が確認された女性の妊娠, 分娩及び出生児に関して安全性の調査を行った結果を以下に示した. 妊娠継続が確認された 5 例 (25 IU 増量群 2 例,50 IU 増量群 3 例 ), 全例のフォローアップ観察同意が得られた. なお, この 5 例の妊娠は, 全て単胎であった.25 IU 増量群の 1 例の出生児については, 生後 1 年のフォローアップ観察時, 連絡が取れず追跡不能となったが, 生後 4~8 週時は, 母子共に健康であったことを確認している. その他の出生児に関しては, 生後 1 年までの観察が行われた. 表 妊娠継続が確認された例数及びその内訳 25 IU 増量群 50 IU 増量群 単胎 多胎 単胎 多胎 妊娠継続が確認された例数 妊娠継続が確認された者のうちフォローアップ観察同意取得者数

33 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の背景因子,FSH の総投与量及び投与期間を表 に示した. ただし, 年齢及び出産経歴は 0003 試験のスクリーニング時のものである. 表 フォローアップ観察同意取得者の背景因子,FSH 総投与量及び投与期間 25 IU 増量群 50 IU 増量群 合計 単胎 (n=2) 単胎 (n=3) 単胎 (n=5) 年齢 ( 歳 ) 32.0 ± ± ± 1.5 総投与量 (IU) ± ± ± 投与期間 ( 日 ) 10.0 ± ± ± 3.2 出産経歴 n (%) n (%) n (%) なし 1 (50.0) 3 (100) 4 (80.0) 1 回以上 1 (50.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 平均値 ±SD Take-home baby( 退院した児 ) 率を表 に示した. 治験薬投与例あたりの take-home baby 被験者数は,25 IU 増量群 28 例中 2 例 (7.1%),50 IU 増量群 29 例中 3 例 (10.3%) であった. また, 排卵例あたりの take-home baby 率は,25 IU 増量群 8.3%,50 IU 増量群 13.6%, 妊娠継続例あたりでは, 両群とも 100.0% であった. 表 Take-home baby 率 25 IU 増量群 50 IU 増量群 合計 単胎 (n=2) 単胎 (n=3) 単胎 (n=5) 治験薬投与例あたりの 1 例以上の生存児率 7.1 (2/28) 10.3 (3/29) 8.8 (5/57) 排卵例あたりの 1 例以上の生存児率 8.3 (2/24) 13.6 (3/22) 10.9 (5/46) 妊娠継続例あたりの 1 例以上の生存児率 (2/2) (3/3) (5/5) ( ) 内は 1 例以上の生存児数 / 治験薬投与例数, 排卵例数又は妊娠継続例数を示す. フォローアップ観察同意取得者 5 例のうち 50 IU 増量群の 1 例 (20.0%) に, 妊娠中の合併症が認められた. これらの合併症は, 有害事象として報告されており, 便秘及び風邪であった. 表 妊娠中の合併症発現頻度 25 IU 増量群 50 IU 増量群 合計 単胎 (n=2) 単胎 (n=3) 単胎 (n=5) 妊娠中の合併症発現例数 0 (0.0%) 1 (33.3%) 1 (20.0%) 82

34 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の平均在胎週数及び出産の分娩様式を表 に示した. これらの患者は全例,hCG 投与を受けていた. 在胎週数が 37 週未満の早産は認められなかった.50 IU 増量群 1 例は帝王切開により出産したが, その他は自然分娩により出産した. 分娩時に合併症が発現した症例は認められなかった. 表 平均在胎週数及び出産の分娩様式 25 IU 増量群 50 IU 増量群 合計 単胎 (n=2) 単胎 (n=3) 単胎 (n=5) 在胎週数 ( 平均値 ±SD) 39.7 ± ± ± 0.4 分娩様式 n (%) n (%) n (%) 自然分娩 2 (100.0) 2 (66.7) 4 (80.0) 帝王切開 0 (0.0) 1 (33.3) 1 (20.0) 出生児の状況 25 IU 増量群 2 例及び 50 IU 増量群 3 例からの出生児 5 名について表 に示した. 出生時に先天性奇形は認められていない. 表 出生児の状況 25 IU 増量群 50 IU 増量群 単胎妊娠により出生した児 (n=2) 単胎妊娠により出生した児 (n=3) 出生児合計 (n=5) n (%) n (%) n (%) 性別男 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (40.0) 女 2 (100.0) 1 (33.3) 3 (60.0) 体重 2500 g 以下 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (40.0) 2500 g より重い 2 (100.0) 1 (33.3) 3 (60.0) 生後 5 分後のアプガースコア 7 点未満 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 点以上 2 (100.0) 3 (100.0) 5 (100.0) 平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 体重 (g) ± ± ± 身長 (cm) ± ± ± 2.01 頭囲 (cm) ± ± ± 1.45 生後 1 分後のアプガースコア 9.5 ± ± ± 0.9 生後 5 分後のアプガースコア 10.0 ± ± ±

35 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003-FU; 参考資料 ) 出生児のフォローアップ出生児 5 名について, 生後 4~8 週並びに 1 年の状況を表 に示した.25 IU 増量群の 1 例の出生児については, 生後 1 年のフォローアップ観察時, 連絡が取れず追跡不能となったため, 生後 1 年のデータは 4 名のものである. また,25 IU 増量群及び 50 IU 増量群の出生児ともに, 身体発育状況及び精神運動発達状況において異常の認められた者はいなかった. 表 出生児のフォローアップ 25 IU 増量群 50 IU 増量群 単胎妊娠により出生した児 (n=2 a ) 単胎妊娠により出生した児 (n=3) 出生児合計 (n=5 b ) 平均値 ± SD 平均値 ± SD 平均値 ± SD 生後 4~8 週体重 (g) ± ± ± 身長 (cm) 53.4 ± ± ± 2.5 頭囲 (cm) 37.0 ± ± ± 1.4 生後 1 年体重 (g) ± ± 身長 (cm) ± ± 4.6 頭囲 (cm) ± ± 2.7 a: 生後 1 年のデータは 1 名のデータを示す. b: 生後 1 年のデータは 4 名のデータを示す. フォローアップ観察同意取得者である 5 例の母親について, フォローアップ期間中に認められた有害事象を表 に示した.50 IU 増量群 1 例に 2 件 ( 便秘及び上気道感染 ) の有害事象が認められたが, どちらの有害事象も軽度であり回復した ( より ). 母体の死亡例及び高度な有害事象発現例は認められなかった. 表 フォローアップ観察同意取得者 ( 母体 ) の有害事象発現例数 25 IU 増量群 (n=2) 50 IU 増量群 (n=3) 合計 (n=5) n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例数 0 (0.0) 1 (33.3) 1 (20.0) 死亡例 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 有害事象 ( 高度 ) 発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 84

36 2.7.6 個々の試験のまとめ (0003-FU; 参考資料 ) フォローアップ観察同意取得者の出生児 5 名について, フォローアップ期間中に認められた有害事象を表 に示した.50 IU 増量群から生まれた 2 名に 3 件の有害事象が認められた.2 件は, 出産時低体重であり, 残りの 1 件は低血糖であった. これらの有害事象は, すべて軽度でありすべて回復した ( より ). 出生児の死亡例, 重篤な有害事象発現例及び高度な有害事象発現例は認められなかった. 表 フォローアップ観察同意取得者の出生児の有害事象発現例数 25 IU 増量群 (n=2) 50 IU 増量群 (n=3) 合計 (n=5) n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例数 0 (0.0) 2 (66.7) 2 (40.0) 死亡例 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 有害事象 ( 高度 ) 発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 結論出産及び出生児のフォローアップ試験の結果より, 治験薬投与例あたりの take-home baby 被験者数は, 25 IU 増量群 28 例中 2 例 (7.1%),50 IU 増量群 29 例中 3 例 (10.3%) であり, 排卵例あたりの take-home baby 率は,25 IU 増量群 8.3%,50 IU 増量群 13.6%, 妊娠継続例あたりでは, 両群とも 100.0% であった. 25 IU 増量群及び 50 IU 増量群ともに, 在胎週数が 37 週未満の早産は認められなかった. また, 両群の出生児ともに, 出生時に先天性奇形は認められず, 生後 1 年までの身体発育状況及び精神運動発達状況において異常の認められた者はいなかった. フォローアップ観察同意取得者である母体及びその出生児において認められた有害事象は,50 IU 増量群で 1 例及び 2 例であったが, すべて軽度であり回復した. フォローアップ観察同意取得者である母体及びその出生児において, 死亡及び高度な有害事象は認められなかった. 85

37 2.7.6 個々の試験のまとめ (E1725) IU 増量法と 50 IU 増量法における有効性と効率性の検討 ( 治験実施計画書番号 :E1725) 試験の概要 表 試験の概要 有効成分名 Org 32489( フォリトロピンベータ ) 治験のデザイン 治験実施計画書番号 治験責任医師 非盲検, 無作為化, 多施設共同, 群間比較 E1725 Dr. A. Leader 他 17 名 治験実施施設 Civic Parkdale Clinic( カナダ ) 他 17 施設 治験期間 ( 年数 ) 開発フェーズ 2000 年 6 月 年 1 月 第 Ⅳ 相臨床試験 目的 WHO グループ Ⅱ の不妊患者 ( 無排卵性不妊患者 ) において Org の初期投与量を 50 IU として 7 日間投与した後の増量幅の違いにおける有効性, 効率性及び安全性を評価する. 患者数 ( 合計及び各群 ) 計画時 : 計 200 例 (1 群 100 例,2 群 ) 診断及び主要な組入れ基準 各群で評価可能な症例が 90 例あり, その排卵率が 70% であると仮定すると,2 群間の差の標準誤差は約 7% である. すなわち, 差の 95% 信頼限界は ±14% である. 実施症例数 : 計 158(25 IU 増量群 80 例,50 IU 増量群 78 例 ) WHO グループ Ⅱ の不妊患者 選択基準 スクリーニング時に年齢が 18 歳から 39 歳までの者 無排卵又は希発排卵の者 * * 月経周期の長さが 41 日以上, 若しくは無月経 ( 年に 3 周期以下 ) で無排卵が想定される者. 月経周期の長さが 40 日以下の場合は患者データ ( 例えば基礎体温の記録, プロゲステロン値及び経腟超音波断層検査での測定結果 ) により無排卵を確認し, 記録しなければならない. 精神的, 肉体的に健康である者 最近(3 年未満 ) の子宮鏡検査又は子宮卵管造影検査若しくはスクリーニング時の経腟超音波断層検査によって子宮腔が正常であるという記録のある者 血清中総テストステロン値が 5.0 nmol/l 未満, 又は遊離テストステロン値が各測定施設の正常値範囲内である者 3 周期以上のクロミフェン療法で 1 回も排卵又は妊娠が認められない者 BMI(kg/m 2 ) が 18 以上 33 以下である者 黄体ホルモン投与により消退出血が認められる者, 又は自発月経を有する者 無作為化前, 少なくとも 1 年間は不妊である者 無作為化の最長 2 年前までに実施された男性配偶者の精液検査で, 自発運動能力のある精子数が /ml 以上認められる者 治験薬投与開始の少なくとも 30 日前まで, クロミフェン又はゴナドトロピンの投与を受けていない者 文書による同意を得られる者除外基準 卵巣過剰刺激症候群(OHSS) による入院歴がある者 治療を受けていない高プロラクチン血症の者 卵巣, 乳房, 子宮, 下垂体若しくは視床下部に腫瘍がある者 妊娠若しくは授乳中の者 原因不明の性器出血のある者 治験薬( 組換えヒト卵胞刺激ホルモン ) 又は賦形剤に対して過敏症のある者 原発性卵巣不全の者 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS) に起因しない卵巣嚢腫若しくは卵巣肥大のある者 妊娠不可能な性器奇形のある者 86

38 2.7.6 個々の試験のまとめ (E1725) 診断及び主要な組入れ基準除外基準 ( 続き ) 治療期間 被験薬, 用量及び投与方法, ロット番号 評価基準 統計手法 適用規制 表 試験の概要 ( 続き ) 現在又は過去 ( 最近 12 ヵ月間 ) にアルコール又は薬物を乱用したことがある者 スクリーニング前 6 カ月以内又は以前この治験に参加して未承認の薬剤を服用した者 妊娠に不適切な子宮筋腫のある者 超音波診断において卵胞径が 18 mm 以上になるまで連続投与, 最長投与期間 35 日 Org 32489( フォリトロピンベータ, オルガノン ):1 カートリッジ中にフォリトロピンベータ 300 IU) を含有する注射液剤 (Lot No. CP ,CP 及び CU183). 初期投与量として 1 日 1 回 50 IU を 1 週間皮下投与した後, 超音波診断で 12 mm 以上の卵胞が確認されない場合に,1 週間ごとに 25 IU 又は 50 IU を増量する. 径 18 mm 以上の卵胞が 1 個確認されるまで投与を継続した. 排卵は hcg にて誘発した. 径 15 mm 以上の卵胞が 4 個以上確認された場合は治験薬の投与を中止し,hCG 投与をキャンセルすることとした. 有効性評価主要評価 : 排卵率, 治験薬総投与量副次評価 : 単一卵胞周期率, 効果不十分又は過剰刺激による投与中止率, 投与日数, hcg 投与日又は hcg 投与 1-3 日前における 12 mm 以上の卵胞数及び血清ホルモン値 (E 2, FSH 及び LH), 治験薬の最終 1 日投与量, 妊娠継続率及び多胎妊娠率安全性評価 ( 重篤な ) 有害事象発現率, 卵巣過剰刺激症候群の発現率など有効性及び有用性パラメータでは両群間の差の両側 95% 信頼区間を, 非 2 値パラメータについては施設で調整して Cochran 法で,2 値パラメータについては Cochran-Mantel-Haenszel 法でそれぞれ算出した. また, 要約統計量として, 発現率又は平均値,SD, 最小値,10% 点, 中央値,90% 点, 最大値を示した. 本治験は, ヘルシンキ宣言 ( 治験実施時最新版 ),ICH-GCP, 治験実施国における国内規制 ( 治験実施時最新版 ) を遵守して実施した 治験対象患者 症例の構成計 161 例 (25 IU 増量群 83 例,50 IU 増量群 78 例 ) が無作為化された. このうち 158 例 (25 IU 増量群 80 例,50 IU 増量群 78 例 ) が治験薬の投与を受け,126 例 (25 IU 増量群 69 例,50 IU 増量群 57 例 ) が hcg の投与を受けた. 表 症例の内訳 症例 25 IU 増量群 50 IU 増量群合計 n % n % n % 無作為化された症例 FSH の投与を受けた症例 (AST 1) ) hcg の投与を受けた症例 ) AST (All-subjects-treated): 治験薬の投与を少なくとも 1 回以上受けた症例からなるデータセット 87

39 2.7.6 個々の試験のまとめ (E1725) 中止 脱落例 a 25 IU 増量群 50 IU 増量群 中止 脱落理由 (25 IU 増量群 / 50 IU 増量群 ) FSH 投与例 中止 脱落例 (n=10) 中止 脱落例 (n=21) 有害事象 / 重篤な有害事象 (2 / 1) b 効果不十分 (1 / 1) 過排卵刺激のおそれ (5 / 15) 自然排卵 (1 / 1) その他 (1 / 3) c hcg 投与症例 中止 脱落例 (n=2) 中止 脱落例 (n=7) 過排卵刺激のおそれ (0 / 1) IVF 治療への変更 (2 / 5) その他 (0 / 1) d 完了例 図 中止 脱落例 a 25 IU 増量群の 1 例は投与を完了したが,hCG を投与されなかった. b 括弧内の数値はそれぞれ 25 IU 増量群及び 50 IU 増量群において, 示された理由により中止 脱落した症例数を示す. c その他の理由 :3 例は多数の卵胞が発育したが IVF での継続が困難な例であり, もう 1 例は治験薬が使用期限切れであった. d その他の理由 :BMI が高値 治験薬未投与例 無作為化された 161 例のうち 3 例 ( いずれも 25 IU 増量群 ) は, それぞれ, 卵巣囊胞が認められたた め, 生活上の問題のため, あるいは妊娠が認められたために治験薬の投与を行なわなかった. 治験薬投与例 本剤の投与を開始した 158 例中,40 例 (25.3%) は種々の理由で投与を中止した. 主な中止理由は, 過排卵刺激のおそれ (25 IU 増量群 5 例,50 IU 増量群 16 例 ) であった. 中止 脱落理由をその他とし た 3 例は, 多数の卵胞発育が認められたが IVF での継続が困難であった例で,hCG が投与されなかった. hcg を投与された 126 例中,9 例が治験を完了しなかった.25 IU 増量群 2 例と 50 IU 増量群 5 例は IVF 治療へ変更したため, また 50 IU 増量群の 1 例は過排卵刺激のおそれのため治験を中止した.1 例 ( 症例 hk ) は hcg 投与後に子宮腔内受精を行なわずに治験を中止したが, 中止理由はその他 (BMI が高値 ) とされた. 合計で 118 例 (25 IU 増量群 68 例,50 IU 増量群 50 例 ) が試験を完了した. このう ち 1 例 ( 症例,25 IU 増量群 ) は自然排卵が認められたために hcgが投与されなかった. 3 例 (1.9%) は有害事象のために試験を中止した.2 例 ( 症例 hd,25 IU 増量群 ) の 有害事象は不規則出血で, いずれも治験薬との関連性ありと判断された.1 例 ( 症例,50 IU 増量群 ) は発熱で, 治験薬との関連性なしと判断された. 以上より,50 IU 増量群の中止例数は 25 IU 増量群の中止例数よりも多く, 主な理由は過排卵刺激の おそれであった. 88

40 2.7.6 個々の試験のまとめ (E1725) 治験実施計画書からの逸脱治験実施計画書からの逸脱は, 選択 除外基準からの逸脱と,hCG 投与基準からの逸脱に分けられる ( 表 ).22 例 (13.9%) は選択 除外基準からの逸脱であり,18 例 (11.4%) は hcg 投与基準からの逸脱であった. いずれの逸脱例も解析から除外されなかった. a 治験実施計画書からの逸脱の内容 b 選択 除外基準からの逸脱症例 表 治験実施計画書からの逸脱症例 (AST) 25 IU 増量群 (n=80) 50 IU 増量群 (n=78) 合計 (n=158) 例数 % 例数 % 例数 % 年齢が 18 歳未満又は 40 歳以上 BMI(kg/m 2 ) が 18 未満又は 33 より高い c 血清中総テストステロン値が 5.0 nmol/l 以上 不妊期間が 1 年未満 精子数が 個 /ml 未満 CRF に基づく選択 除外基準からのその他の逸脱 hcg 投与基準からの逸脱症例 最終の経腟超音波断層検査日に 18 mm 以上の径の卵胞が認められなかったが hcg を投与 最終の経腟超音波断層検査日に 15 mm 以上の径の卵胞が 3 個以上あり,IVF 治療に移行せずに hcg を投与 全逸脱症例 a 1 例の被験者が複数の治験実施計画書からの逸脱を示すこともある. b 3 周期以上のクロミフェン療法で 1 回も排卵又は妊娠が認められない者 という選択基準を除く. 計 66 例は同意取得前の 3 周期以上のクロミフェン療法で排卵が認められたが, 両群間で差はなかった (25 IU 増量群で 42.5%,50 IU 増量群で 41.0%). c 2 例 (25 IU 増量群 ) は BMI が 18 未満 ( 四捨五入後は 18) であり,6 例 (25 IU 増量群 4 例,50 IU 増量群 2 例 ) は BMI が 33 より大き かった 解析に用いたデータセット 表 に各データセットにおける症例数を示した. 表 データセットの内訳 25 IU 増量群 50 IU 増量群合計データセット n n n 無作為化された症例 FSH の投与を受けた症例 (AST)

41 2.7.6 個々の試験のまとめ (E1725) 患者背景 患者背景因子表 にスクリーニング時の患者背景因子 ( 年齢, 身長, 体重及び BMI) を示した. これらの因子は両群で類似していた. 表 患者背景因子 (AST) 25 IU 増量群 (n=80) 50 IU 増量群 (n=78) 合計 (n=158) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 年齢 ( 歳 ) 身長 (cm) 体重 (kg) BMI(kg/m 2 ) 月経周期特性スクリーニング時の月経周期特性を表 に示した. 月経周期特性は両群間で類似していた. 表 月経周期特性 (AST) 25 IU 増量群 (n=80) 50 IU 増量群 (n=78) 合計 (n=158) n % n % n % 無月経 月経周期 41 日以上 月経周期 40 日以下 不妊特性スクリーニング時における不妊特性は両群で類似していた ( 表 ). 平均不妊期間は 25 IU 増量群で 3.2 年,50 IU 増量群で 3.7 年であった. 表 不妊特性 (AST) 25 IU 増量群 (n=80) 50 IU 増量群 (n=78) 合計 (n=158) 平均 SD 平均 SD 平均 SD 早期流産の回数 後期流産の回数 子宮外妊娠の回数 出産回数 不妊期間 ( 年 )