242 Jpn. J. Clin. Immunol., 33 (5) 242~248 (2010) 2010 The Japan Society for Clinical Immunology 総説皮膚の炎症における細胞接着分子の役割門野岳史 The role of adhesion mole

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1 242 Jpn. J. Clin. Immunol., 33 (5) 242~248 (2010) 2010 The Japan Society for Clinical Immunology 総説皮膚の炎症における細胞接着分子の役割門野岳史 The role of adhesion molecules in cutaneous in ammation Takafumi KADONO Department of Dermatology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo (Received August 6, 2010) summary Adhesion molecules are critical for leukocytes migration to the skin. Leukocytes must ˆrst be captured or tethered from the owing blood allowing them to roll along the skin vessels. Leukocytes are activated by chemoattractants, which results in ˆrm adhesion and arrest and ultimately transendothelial migration into the tissue. Selectin family which consists of L selectin, P selectin, E selectin is critical for capture and rolling. Deˆciency of these molecules leads to the diminution of cutaneous in ammation. Firm adhesion is governed by b2 integrinanda4 integrin. Inhibition of b2 integrin and its ligand ICAM 1 also reduce cutaneous in ammation. Similarly, blocking of a4 integrin and its ligand VCAM 1 alleviate in ammation of the skin. Transmigration and diapedesis are mediated by various molecules such as PECAM 1, CD99, and JAM, whose inhibition also leads to amelioration of skin in ammation. Manipulating adhesion molecules might lead to novel therapy to treat dermatitis by controlling leukocytes migration into cutaneous sites of in- ammation. Key words selectin; integrin; ICAM 1; VCAM 1 抄録血球細胞はまず皮膚の血管内皮細胞によって捕獲 (capture) され, 血管に沿って転がり (rolling), 固着する (ˆrm adhesion). その後, 血管内皮細胞を通り抜け (transmigration), 血管外へと遊出し (diapedesis), 皮膚へと浸潤する. これらの過程には様々な細胞接着分子が重要であり, 例えば capture および rolling はセレクチンファミリーによって主に制御される. セレクチンファミリーは L selectin, P selectin, E selectin よりなり, これらの分子の阻害により皮膚の炎症が減弱する.Firm adhesion にはインテグリンファミリーが重要であり, その主なものとして b2 integrinとそのリガンドである ICAM 1 および a4 integrinとそのリガンドである VCAM 1 がある. これらの分子の阻害によっても皮膚の炎症は減弱する.Transmigration および diapedesis に関与する分子に関しても, PECAM 1, CD99, JAM の阻害により皮膚の炎症が改善した報告がみられている. 今後, これら様々な細胞接着因子を抑えることにより, 皮膚の炎症を制御することが期待される. はじめに皮膚の炎症には様々な種類が存在する. 皮膚の感染における炎症では, 多様な病原体に対して宿主が病原体由来の様々な分子すなわち pathogen associated molecule patterns (PAMPs) などを認識し, 免疫応答を起こすことにより生じる. また外傷や熱傷などといった物理的損傷においてもサイトカインや損傷を受けた組織から産生される danger associated molecular patterns (DAMPs) などにより東京大学大学院医学系研究科皮膚科学炎症が惹起される 1). これらの炎症は基本的には宿主が自分自身を守り, 自らを再生するために生じると考えられる. 一方, こうした免疫応答が過剰に働き, 炎症が必要以上に生じることが様々な皮膚疾患に繋がる. アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬が代表的な疾患であるが, 他にも円形性脱毛症, 尋常性白班, 自己免疫性水疱症といった多様な皮膚疾患の要因となる 2). そしてこの皮膚の炎症が起こるためには, 様々な血球細胞が主に血液中から皮膚へと浸潤することが不可欠であり, 血球細胞の移動, 浸潤は細胞接着因子およびケモカインにより主に制御されている 3).

門野皮膚炎における細胞接着分子の役割 243 I. 血球細胞が血管内から皮膚へ移行する機序 1. Capture および Rolling 血球細胞が血管内から皮膚に浸潤するためには複数のステップを経ることが必要である. 血球細胞は流血内を自由に流れているため, 最初のステップとしてこの血球細胞が血管内皮細胞と相互作用し, 減速する必要がある.

2 門野皮膚炎における細胞接着分子の役割 243 I. 血球細胞が血管内から皮膚へ移行する機序 1. Capture および Rolling 血球細胞が血管内から皮膚に浸潤するためには複数のステップを経ることが必要である. 血球細胞は流血内を自由に流れているため, 最初のステップとしてこの血球細胞が血管内皮細胞と相互作用し, 減速する必要がある. この過程は捕獲 (capture) と呼ばれ, 引き続いて血球細胞は血管内皮細胞に沿って転がる (rolling)( 図 1). この capture および rolling のステップに最も関わっているのがセレクチンファミリーである. セレクチンファミリーは L selectin (CD62L), P selectin (CD62P), E selectin (CD62E) の 3 種類からなる.L selectin は T 細胞,B 細胞, 一部の NK 細胞, 好中球, 単球, 好酸球, これらの骨髄前駆細胞に発現している. T 細胞に関してはナイーブな T 細胞には一様に発現するものの, 活性化した T 細胞の多くではその発現が消失することが知られている 4).P selectin は血小板の a 顆粒に加えて, 血管内皮細胞の Weibel Parade 体に存在し,TNF a などの刺激により, 数分で細胞表面に移動し発現する.E selectin は P selectin と同様,TNF a, IL 1b, LPS などにより活性化した血管内皮細胞に発現する.E selectin は P selectin と比較してその発現が緩徐に生じる. 例えばヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVEC) を刺激した場合は, 約 4 6 時間で出現し,24 48 時間で消失することが知られている 5). セレクチンは C タイプレクチンドメインを介して硫酸化 Sialyl Lewis X などの糖鎖によって修飾された糖蛋白をそのリガンドとする.L selectin のリガンドは主に高内皮細静脈 (HEV) などの血管内皮細胞に発現し,CD34, glycosylation dependent cell adhesion molecule 1 (GlyCAM 1), podocalyxin, mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM 1), P selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL 1) など様々な報告がある 6) ( 表 1). 一方, P selectin のリガンドとしては PSGL 1 が知られ, E selectin のリガンドとしては PSGL 1 に加えて E selectin ligand 1 (ESL 1) が知られている 7). PSGL 1 が P selectin と E selectin のリガンドとなるためには前述の Sialyl Lewis X に類似した糖鎖で修飾される必要がある. この糖鎖は HECA 452 というモノクローナル抗体によって認識される cutaneous leukocyte antigen (CLA) として知られ, 皮膚に浸潤する炎症細胞に特徴的に発現する 8). Rolling において最も重要な分子はセレクチンファミリーとそのリガンドであるが, 後述する intercellular adhesion molecule 1 (ICAM 1 :CD54) 9) や vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM 1 : CD106) 10) とそのリガンドも rolling に関して補助的な役割を果たしており, セレクチンファミリーと協奏して rolling を制御することが報告されている. 表 1 主な細胞接着因子とそのリガンド図 1 血球細胞が血管内から皮膚へ移行する模式図血管内の血球細胞はまず主としてセレクチンファミリーとそのリガンドとの相互作用により, 血管内皮細胞に捕獲され (capture), 転がる (rolling). 血球細胞は血管にそって転がりながら次第に減速した後, ケモカインによって活性化された b2 integrinや a4 integrinによって血管内皮に固着する (ˆrm adhesion). その後血球細胞はケモカインの濃度勾配に従って血管を通り抜け (transmigration), 皮膚へと移動する (diapedesis). 血球側 Capture, Rolling L selectin PSGL 1 Sialyl Lewis X を持つ糖蛋白 (PSGL 1, ESL 1 など ) Firm Adhesion LFA 1 Mac 1 a4/b1 integrin a4/b7 integrin Transmigration PECAM 1 LFA 1, Mac 1 JAM A, LFA 1 a4/b1 integrin JAM C, Mac 1 血管内皮側 Sialyl Lewis X を持つ糖蛋白 (CD3, GlyCAM 1, podocalyxin など ) P selectin E selectin ICAM 1 ICAM 1 VCAM 1 MAdCAM 1, VCAM 1 PECAM 1 ICAM 2 JAM A JAM B JAM C

3 244 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 33 No. 5) 2. Firm Adhesion 血球細胞は血管内皮細胞に沿って rolling し, セレクチンの働きによって次第に減速する. その過程で, 血管内皮細胞上に存在するケモカインなど細胞の遊走を制御する物質が血球上のケモカインレセプターと結合し, シグナルが入る. それによって血球細胞表面上のインテグリンの conformation が変化し (inside out signaling), リガンドに対する a nity と avidity が上昇する結果, 血球は血管内皮に固着する (ˆrm adhesion)( 図 1) 11). 血球細胞においてこの ˆrm adhesion に深く関わるインテグリンとして b2 integrin(cd18) および a4 integrin(cd49d) が挙げられる. インテグリンは a 鎖と b 鎖とが 1:1のヘテロ 2 量体を形成することにより作用するが, 皮膚の炎症に関与する b2 integrin としては a L /b 2 integrin (CD11a/CD18 ; leukocyte function associated antigen 1 : LFA 1) および a M /b 2 integrin (CD11b/CD18 ; macrophage antigen 1 :Mac 1) が知られている.LFA 1 および Mac 1 に対する血管内皮細胞上のリガンドとしては ICAM 1 や ICAM 2 (CD102) などの免疫グロブリンスーパーファミリーがあり,ICAM 1 は炎症に伴ってその発現量が急速に増加することが知られている 12). a4 integrinとしては a 4 /b 1 integrin (very late antigen 4 :VLA 1) および a 4 /b 7 integrin が知られている.a 4 /b 1 integrin に対する血管内皮細胞上のリガンドとしては VCAM 1 が知られている.VCAM 1 もまた炎症に伴いその発現量が増加することが知られている 13).a 4 /b 7 integrin に対する血管内皮細胞上のリガンドとしては MAdCAM 1 がよく知られ, この MAdCAM 1 は主として腸管リンパ組織の血管に高発現する 14).a 4 /b 7 integrin の別のリガンドとしては, 前述の VCAM 1 が知られ, またファイブロネクチンもそのリガンドとする報告がある 15). 3. Transmigration 血管内皮に固着した血球細胞のうち, 少なくとも単球や好中球は固着した周囲を這い回り (crawling), 血管内を通り抜けるのに最適な部位を探索する 16,17). その後血球細胞はケモカインなどの濃度勾配に基づき血管を通り抜け (transmigration) 血管外へと遊出する (diapedesis) 18).Transmigration には血管内皮細胞と内皮細胞の間をすり抜けるものと (paracellular transendothelial migration) もしくは内皮細胞自体を通り抜ける (transcellular endothelial migration) ものの 2 種類に大別される 19). Transmigration に関与する細胞接着因子としては免疫グロブリンスーパーファミリーの一つである platelet endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM 1 :CD31) が知られている.PECAM 1 は血球および血管内皮細胞に発現しホモフィリックな結合を行う. この分子が欠損すると炎症部位への白血球の浸潤が減少するという報告 20) と, 明らかな異常がみられなかったとする報告 21) があり, 他の分子によってある程度代償されていることが考えられた. 実際, 血管内皮に発現する ICAM 2 が LFA 1 もしくは Mac 1 との結合を介して PECAM 1 非依存的に transmigration を制御することも報告されている 22). また,O 型糖鎖を有する CD99 や基底膜側に存在する VE cadherin もホモフィリックな結合を介して transmigration に関わり 23), また endothelial cell selective adhesion molecule (ESAM) も主として好中球の transmigration を制御することが報告された 24).Junctional adhesion molecule (JAM) には JAM A, JAM B, JAM C があり, 免疫グロブリンスーパーファミリーに属する蛋白である.JAM は主として血管内皮細胞間に発現し, JAM は JAM 同士ホモフィリックな結合を行う一方, 血球上のインテグリンとも結合する. 具体的には JAM A は LFA 1 と,JAM B は a 4 /b 1 integrin と,JAM C は Mac 1 と結合し, 血球が血管内皮細胞の間をくぐり抜けるのに関与することが知られている 25). II. 各々の細胞接着分子の皮膚炎における役割 1. セレクチン定常状態における皮膚では血管内皮細胞における P selectin と E selectin の発現は弱く, また各々 b2 integrinおよび a4 integrinのリガンドである ICAM 1 と VCAM 1 も余り発現していない. このため炎症がない状態では皮膚に浸潤する血球は限られている. しかしながら皮膚炎症が生じることにより, これらの細胞接着因子の発現が上昇し, 血球細胞が皮膚へと浸潤する. 前述の通り, 炎症が生じるとまず P selectin の発現が上昇し, 引き続いて E selectin の発現がみられるようになる. このため炎症の初期においては血球細胞の rolling は主として P selectin に依存し, 時間の経過とともに E selec-

4 門野皮膚炎における細胞接着分子の役割 245 tin に依存する rolling が生じてくる 26).P selectin および E selectin が欠損すると皮膚炎において血球細胞の rolling が著しく減少し, それに伴って皮膚への浸潤が減少する結果, 皮膚での遅延型過敏反応が抑制される 27). また,P selectin 欠損マウスでは皮膚への炎症細胞浸潤が減少することにより, 接触性皮膚炎反応が低下していた 28). 一方,L selectin も皮膚の血管における rolling に寄与することで皮膚炎における血球細胞浸潤に関わっており, 皮膚移植に対する拒絶反応 29), 皮膚におけるアルザス反応 30), 皮膚での遅延型過敏反応 31) に重要であることが報告されている. 2. インテグリン前項で述べたように皮膚炎に関与する代表的なインテグリンとしては b2 integrin( LFA 1 および Mac 1) および a4 integrin(a 4 /b 1 integrin および a 4 /b 7 integrin) が挙げられる.b2 integrinについては, クロトンオイル塗布による好中球の浸潤が b2 integrin の欠損により著明に減少した 32). また, 皮下に空気でパウチを作製し,TNF a を注射した実験では,b2 integrinの欠損および LFA 1 の欠損により好中球の浸潤が減少したのに対して,Mac 1 を欠損した場合はむしろ好中球の浸潤が増加することが分かった 33). 一方,b2 integrinのリガンドである ICAM 1 に関しては, その欠損により contact hypersensitivity が減少することが報告されている 34). 以上より,b2 integrinに関しては主として LFA 1 が少なくとも好中球の皮膚への浸潤に寄与すると考えられる. 次に,a4 integrinに関してであるが, 一般に皮膚炎に関与すると考えられるのが a 4 /b 1 integrin であり, 実際 TNF a や LPS を皮下に注射したところ, 好中球の浸潤は a 4 /b 1 integrin の阻害により減少した 35). また,contact hypersensitivity の実験では, クロトンオイルによる一次刺激性皮膚炎では差が見られないものの,DNFB を用いた抗原特異的反応は a 4 /b 1 integrin の阻害により有意に減少し, その減少の程度は P selectin と E selectin の両者を阻害した場合と同等であった 36). 更に,delayed type hypersensitivity (DTH) 反応においては a 4 /b 1 integrin の阻害により皮膚炎および皮膚への血球細胞浸潤が減少し,LFA 1 を同時に阻害することにより一層の減少がみられた 37). 一方, 皮膚のアルザス反応においては a4 integrinのリガンドである VCAM 1 が,ICAM 1 と相補的に働き皮膚への血球の移行を司っていることが示されている 38).IgG を含む免疫複合体を皮内注射し, 注射 4 時間後の浮腫と 8 時間後の出血の範囲を検討したところ, ICAM 1 の欠損により浮腫と出血が有意に減少し ( 図 2), 好中球およびマスト細胞の浸潤も減少した ( 図 3). また,VCAM 1 の機能を中和抗体で阻害したところ,VCAM 1 単独の阻害では差が見られなかったものの,ICAM 1 の欠損と組み合わせることにより相乗的に浮腫と出血, および細胞浸潤が減少した. これらの実験は中和抗体を用いた実験であるが,a4 integrinの欠損 39) もしくは VCAM 1 の欠損 40) が致死性であるため, ノックアウトマウスを用いた検証は殆ど行われていない. 前述の通り a4 integrinには a 4 /b 1 integrin に加え図 2 皮膚アルザス反応における ICAM 1 および VCAM 1 の役割 ( 文献 38 より ) IgG を含む免疫複合体を皮内注射し, 注射 4 時間後の浮腫と 8 時間後の出血の範囲を検討したところ,ICAM 1 の欠損により浮腫と出血が有意に減少した. 更に,VCAM 1 を阻害することにより一層の減少がみられた.

246 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 33 No. 5) 図 3 皮膚アルザス反応における好中球およびマスト細胞の浸潤 ( 文献 38 より ) ICAM 1 の欠損により病変部における好中球およびマスト細胞の浸潤が有意に減少した. また,VCAM 1 の阻害を加えることにより細胞浸潤数は一層の減少がみられた.

一方, 一次刺激性皮膚炎としてクロトンオイルを耳介に塗布した場合は, 耳介の腫脹に差が見られなかった. て a 4 /b 7 integrin がある.

5 246 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 33 No. 5) 図 3 皮膚アルザス反応における好中球およびマスト細胞の浸潤 ( 文献 38 より ) ICAM 1 の欠損により病変部における好中球およびマスト細胞の浸潤が有意に減少した. また,VCAM 1 の阻害を加えることにより細胞浸潤数は一層の減少がみられた. 図 4 Contact hypersensitivity における b 7 integrin の役割 DNFB を第 0 日と第 1 日にマウス腹部に塗布し, 第 6 日に耳介に DNFB を塗布して惹起を行ったところ,b 7 integrin 欠損マウスでは惹起後の耳介腫脹が有意に減少していた. 一方, 一次刺激性皮膚炎としてクロトンオイルを耳介に塗布した場合は, 耳介の腫脹に差が見られなかった. て a 4 /b 7 integrin がある.a 4 /b 7 integrin の腸管免疫における役割は広く知られているが,a 4 /b 7 integrin は MAdCAM 1 に加えて VCAM 1 にも結合するため a 4 /b 7 integrin の皮膚炎における役割も想定される. なお b 7 鎖は a 4 鎖に加えて a E 鎖 (CD103) ともヘテロダイマーを形成するが, 興味深いことに a E 鎖が欠損したマウスは特定のバックグラウンドにおいて CD4 陽性 T 細胞と好中球の浸潤を主体とする皮膚炎を生じることが知られている 41). b 7 integrin 欠損マウスに対して,contact hypersensitivity を検討したところ, クロトンオイルによる一次刺激性皮膚炎では耳介の腫脹に差が見られないものの,DNFB を用いた抗原特異的反応では b 7 integrin 欠損により耳介の腫脹は有意に減少していた ( 図 4). また, 組織学的には皮膚への炎症細胞の浸潤が減少していた ( 図 5). 3. Transmigration に関わる細胞接着因子 Transmigration に関与する細胞接着因子について図 5 DNFB による contact hypersensitivity 惹起後の組織像 b 7 integrin 欠損マウスでは耳介腫脹が軽度であり, 皮膚への炎症細胞浸潤が減少していた. も皮膚の炎症との関連がいくつか報告されている. PECAM 1 欠損マウスにクロトンオイル塗布したところバックグラウンドにもよるが, 血管外へ移行した血球細胞数が減少していた 20). また,CD99 に関してはその阻害により遅延型過敏反応が減少することが報告されている 42). 更に JAM に関しては,

6 門野皮膚炎における細胞接着分子の役割 247 エアパウチを用いたモデルにおいて JAM A 阻害によりパウチ内への血球細胞浸潤が減少した 43). また,JAM B および JAM C に関しては contact hypersensitivity における役割が検討されている. この報告では JAM B および JAM C を各々阻害することにより耳介の腫脹が軽減し, 血球細胞浸潤が減少した. また, この両者を同時に阻害することにより, 耳介腫脹は一層の改善がみられている 44). おわりに皮膚炎に関わる細胞接着因子は多様である. 細胞接着因子を標的として皮膚炎を制御する治療の試みもおこなわれているが, 未だ満足の得る結果は出ていない. この要因として細胞接着因子に関してはある程度の redundancy があるため,1 つの分子を阻害するだけでは十分な治療効果が得られないことが考えられる. 実際, 実験モデルにおいても, 単一分子もしくは複数の分子を阻害しても細胞浸潤をほぼ完全に抑えることは困難である. 今後, 複数の分子の阻害を組み合わせることにより皮膚への炎症細胞浸潤を全体的に抑える, もしくは特定の細胞群の浸潤を制御することを通じて, 新しい治療が生まれることが期待される. 文 1) Bianchi ME. : DAMPs, PAMPs and alarmins : all we need to know about danger. J Leukoc Biol. 81 :1 5, ) Kupper TS, et al. : Immune surveillance in the skin : mechanisms and clinical consequences. Nat Rev Immunol. 4 : , ) Steeber DA, Tedder TF. : Adhesion molecule cascades direct lymphocyte recirculation and leukocyte migration during in ammation. Immunol Res. 22 : , ) Tedder TF, et al. : The selectins : vascular adhesion molecules. FASEB J. 9 : , ) Bevilacqua MP, et al. : Endothelial leukocyte adhesion molecule 1 : an inducible receptor for neutrophils related to complement regulatory proteins and lectins. Science. 243 : , ) Grailer JJ, et al. : L selectin : Role in regulating homeostasis and cutaneous in ammation. J Dermatol Sci. 56 : , ) SteegmaierM,etal.:E selectin ligand ESL 1 is a variant of a receptor for ˆbroblast growth 献 factor. Nature. 373 : , ) Fuhlbrigge RC, et al. : Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL 1 expressed on skin homing T cells. Nature. 389 : , ) Kadono T, et al. : Leukocyte rolling velocities and migration are optimized by cooperative L selectin and intercellular adhesion molecule 1 functions. J Immunol 169 : , ) Alon R, et al. : The integrin VLA 4 supports tethering and rolling in ow on VCAM 1. JCellBiol128 : , ) Rose DM, et al. : Integrin modulation and signaling in leukocyte adhesion and migration. Immunol Rev. 218 : , ) Dustin ML, et al. : Induction by IL 1 and interferon gamma : tissue distribution, biochemistry, and function of a natural adherence molecule (ICAM 1). J Immunol. 137 : , ) Osborn L, et al. : Direct expression cloning of vascular cell adhesion molecule 1, a cytokine induced endothelial protein that binds to lymphocytes. Cell. 59 : , ) Berlin C, et al. : Alpha 4 beta 7 integrin mediates lymphocyte binding to the mucosal vascular addressin MAdCAM 1. Cell. 74 : , ) RueggC,etal.:Roleofintegrinalpha4beta7/ alpha 4 beta P in lymphocyte adherence to ˆbronectin and VCAM 1 and in homotypic cell clustering. J Cell Biol. 117 : , ) Schenkel AR, et al. : Locomotion of monocytes on endothelium is a critical step during extravasation. Nat Immunol. 5 : , ) Phillipson M, et al. : Intraluminal crawling of neutrophils to emigration sites : a molecularly distinct process from adhesion in the recruitment cascade. J Exp Med. 203 : , ) Garrido Urbani S, et al. : Vascular and epithelial junctions : a barrier for leucocyte migration. Biochem Soc Trans. 36 : , ) Ley K, et al. : Getting to the site of in ammation : the leukocyte adhesion cascade updated. Nat Rev Immunol. 7 : , ) Schenkel AR, et al. : Platelet endothelial cell adhesion molecule deˆciency or blockade signiˆcantly reduces leukocyte emigration in a majority of mouse strains. J Immunol. 173 :

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第６号－２／８）最前線（大矢）最前線免疫疾患における創薬標的としてのカリウムチャネル大矢進 Susumu OHYA 京都薬科大学薬理学分野教授異なる経路を辿る１つはマイトジェンシグナル 1 はじめにを活性化し細胞増殖が促進されるシグナル伝達経路図１A 右でありもう１つはカスパーゼやエ神経筋のような興奮性細胞ではカリウムンドヌクレアーゼ活性を上昇させアポトーシスが K

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