日本内科学会雑誌第105巻第4号

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そよひのと
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1 急性副腎不全 ( 副腎クリーゼ ) 要旨急性副腎不全症 ( 副腎クリーゼ ) は, 急激に糖質コルチコイド (glucocorticoid:gc) の絶対的または相対的な欠乏が生じ, 致命的状況に陥る病態である. 既知未知の慢性副腎不全症患者に種々のストレス ( 感染, 外傷など ) が加わり, ステロイド需要量が増加した場合と治療目的で長期服用中のステロイド薬が不適切に減量中止が行われた場合の発症が多い. 症状は非特異的であり, 消化器症状や発熱が前面に出る場合があり, 急性腹症などと誤診される場合もある. 副腎クリーゼが疑われる場合は, ACTH(adrenocorticotropic hormone), コルチゾールの測定用検体を採取後, 躊躇なく治療を開始する. 治療は生理食塩水, ブドウ糖液とヒドロコルチゾンの静脈内投与を基本治療とする. 柳瀬敏彦日内会誌 105:640~646,2016 Key words 急性副腎不全, コルチゾール, 糖質コルチコイド,ACTH 試験はじめにられる相対的副腎不全症についても紹介する. 急性副腎不全症 ( 副腎クリーゼ ) は, 急激な糖質コルチコイド (glucocorticoid:gc) の絶対的または相対的な欠乏により, 循環障害を来たす致死的病態であり, 内分泌性クリーゼの代表的疾患である. 症状が非特異的であるため, 救急初診対応において病歴聴取が困難な場合には, 専門医でも診断に難渋する場合も少なくない. 多くは慢性副腎不全症患者において感染症などの身体的ストレス時に発症する. 本稿では, 最近, 日本内分泌学会から発刊された副腎 1) 不全症の診療指針に準じ, 内分泌学的診断と治療を簡単に紹介したうえで, 急性副腎不全症の病態について詳述する. なお, 特殊な病態として, 敗血症性ショックのときにしばしば認め 1. 慢性副腎不全症の診断と治療の要点慢性副腎不全症はコルチゾールの慢性的な低下によってもたらされる病態で, 原因は原発性 ( 副腎原発 ) と続発性 ( 視床下部下垂体性 ) に 1) 分類されるが, 詳細な成因は指針などの他成書を参考にしていただきたい. 副腎不全症は, 全身倦怠感, 食欲低下, 消化器症状 ( 嘔吐, 腹痛, 便秘など ), 体重減少, 低血圧, 発熱, 関節痛など, 自他覚症状や所見の特異性に比較的乏しい. そのため, 初診患者では, 疑わなければ診断に至らない場合も少なくない. 種々の不定愁訴の原因精査の結果, 該当疾患が見当たらない場合には, 甲状腺機能異常症と並んで, 一度福岡大学内分泌糖尿病内科 Endocrine and Metabolic Emergencies;Points of Initial Management. Topics:I. Acute adrenal insufficiency(adrenal crisis). Toshihiko Yanase:Department of Endocrinology and Diabetes Mellitus, Faculty of Medicine, Fukuoka University, Japan. 640 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号

2 特集内分泌代謝疾患の救急 ~ 初期対応のポイント ~ はその可能性を疑うべき内分泌疾患の代表といえる. 全身の色素沈着が明らかな症例では, 原発性副腎不全症の可能性を考慮する. 色素沈着の診断特異性は高い. また, 慢性副腎不全症患者ではやせが多いことも参考にする. 一方, 一般検査所見では低血糖, 低 Na( ナトリウム ) 血症, 高 K( カリウム ) 血症, 低コレステロール血症, 正球性正色素性貧血, 末梢血の相対的リンパ球増多, 好酸球増多などを認める場合には, 慢性副腎不全症の可能性を疑う. 副腎不全症患者はステロイドの補充下であったり, 基礎疾患 ( 膠原病, 自己免疫疾患 ) の治療のため, 薬理量のステロイドを服用していたりする場合が多く, 基礎疾患とステロイド服用歴の聴取が重要である. 該当患者では, ステロイド離脱症候群あるいはシックデイにおける相対的なステロイド服用不足の可能性を想起する. また, 薬理量のステロイド ( 多くはprednis- olone) の長期服用者では,Cushing 兆候を認めるにもかかわらず, 内因性の下垂体副腎機能に抑制により, 血中 ACTH(adrenocorticotropic hormone), コルチゾールの低値や末梢血での好中球増加, 好酸球減少などの所見を認める場合があり, 参考となる. 生化学検査では, 低ナトリウム血症を85~90% に認める. 低ナトリウム血症の機序としては, コルチゾールやアルドステロンの低下に加えて, コルチゾールによるADH (antidiuretic hormone) の分泌抑制作用が低コルチゾール血症で解除され,SIADH(syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, 不適切 ADH 分泌症候群 ) の病態を呈することも関与する. また, 原発性副腎不全症では, アルドステロン欠乏により高カリウム血症 (60~ 65%) を認めるが, 続発性では認めない. 低血糖は成人の場合, 感染, 発熱, アルコール摂取, 飢餓に伴ってしばしば顕在化するが, 小児ではより出現頻度が高い. 他, 代謝性アシドーシスや高カルシウム血症を呈する場合がある. 内分泌学的には, 本症を疑った時点で, 治療開始前のコルチゾールとACTHを測定することが重要である. コルチゾールとACTHの血中基礎値の測定により, 定型例であれば, 部位診断まで含めて, ある程度診断可能である. 原発性では, 血中コルチゾール基礎値の低値と血中 ACTH 高値を認め, 多くの場合, 副腎球状層由来の血中アルドステロン値, および網状層由来の血中 DHEA-S(dehydroepiandrosterone sulfate) 値の低下も認める. 一方, 続発性では, コルチゾールの基礎値は低値で,ACTHは正常低値を呈する.ACTH 基礎値が必ずしも低値でない場合には,CRH(corticotropin-releasing hormone) 負荷試験やインスリン低血糖試験によるACTH 分泌予備能の低下の確認が望ましい. 迅速 250 μg ACTH 試験にてコルチゾール分泌予備能の低下を確認できれば, 原発性副腎不全症の診断はほぼ確定できる. ただし, 続発性で病歴が長い症例では, 迅速 ACTH 負荷試験に対する反応性が必ずしも良好でなく, 軽症のAddison 病との鑑別が必ずしも容易でない場合がある. そのような場合には,ACTH-Z 連続負荷試験による副腎皮質予備能の確認やCRH 負荷試験によるACTHの反応性の確認を要する場合がある. 一方, 早朝血中コルチゾール基礎値の値からみたスクリーニング基準としては, 複数の臨床研究の結果から, 18 μg/dl 以上であれば, 原発性および続発性副腎皮質機能低下症はほぼ否定的であり,4 μg/dl 未満であればその可能性は極めて高い.4 μg/dl 以上,18 μg/dl 未満はグレーゾーンとして, 各種負荷試験により鑑別診断を行っていく 1). 迅速 ACTH 負荷試験 ( 合成 1-24 ACTH 250 μg を静注 ) の複数の臨床研究の結果を勘案すると,30 分ないし60 分の値が18 μg/dl 以上であれば, 副腎不全症は否定的,18 μg/dl 未満の場合は, 原発性, 続発性を含めて副腎不全症が疑われる. また, 迅速 ACTH 負荷試験において, 血中コルチゾール頂値が15 μg/dl 未満の場合は, 不全型を含め, 原発性副腎不全症の可能性が高い. 日本人健常者 (n=120) における検討で日本内科学会雑誌 105 巻 4 号 641

3 副腎皮質機能低下症を疑う臨床症状, 検査所見 ( 全身倦怠感, 低血圧, 体重減少, 低血糖, 低 Na 血症, 好酸球増多等 ) 図副腎不全症の診断フローチャート ( 案 ) ITT:insulin tolerance test 早朝コルチゾール基礎値 * <4 μg/dl( 可能性高い ) 4 以上かつ 18 未満 μg/dl 18 μg/dl 迅速 ACTH 負荷試験 (250 μg) コルチゾール頂値 18 μg/dl 副腎機能正常症例によっては潜在性副腎不全症の除外のため, 低容量 ACTH 負荷 (1μg) を施行. コルチゾール頂値 <20 μg/dl であれば疑いあり. CRH 負荷試験に進む. 必要に応じて連続 ACTH 負荷尿中遊離コルチゾール増加 No 原発性 <18 μg/dl ** 副腎不全症 ( 疑 ) CRH 負荷試験コルチゾール頂値副腎機能正常 * 血中 ACTH 基礎値も同時に参考にする. ACTH 正常高値 : 原発性 ACTH 低正常 : 続発性の可能性を想定しながら, 診断を進める. 血中 ACTH 高値を伴い, 色素沈着を認める場合は原発性副腎不全症の可能性が高い. ACTH 増加 2 倍以上 ACTH 増加 2 倍未満症例によって選択 ITT 下垂体性否定下垂体性 or 視床下部性 ( 疑 ) コルチゾール頂値 <18 μg/dl ITT 症例によって選択 No Yes Yes 視床下部性 ( 疑 ) <18 μg/dl ACTH 増加 2 倍未満コルチゾール頂値 <18 μg/dl 視床下部性 ** <15 μg/dl では原発性副腎不全症の可能性が高い. 18 μg/dl 副腎機能正常 ( 症例によって迅速 ACTH 負荷試験再検 ) 視床下部性は, 迅速 ACTH 負荷試験後, 血中コルチゾール頂値の平均は22.7±7.7 μg/dl(mean±sd) まで上昇しており 1),-SD(standard deviation) 値を考慮すると, 上記カットオフ値にある程度の妥当性を与える.ACTH 負荷試験は, 副腎不全症の診断に有用な検査であるが, これによって原発性, 続発性の鑑別診断が完全に可能であるわけではない. 血中コルチゾールやACTHの基礎値, 他の負荷試験の結果や画像診断を参考に, 総合的に責任病変の部位診断を行う. 診断アルゴリズムを図に示すが, 全てを施行する必要はなく, 症例に応じて必要な検査を選択して行う. 2. 慢性副腎不全症における補充療法 GCの過剰投与の弊害として, 相対的な死亡率の上昇, 易感染性, 健康観の障害, 種々の代謝異常症, 骨密度の低下などが報告されており, 現在の補充療法の考え方は, 副腎クリーゼのリスクには配慮しつつも, できるだけ必要最少量を継続補充していくという考え方が一般的であり, 生理的コルチゾールの分泌量と日内変動に近い至適補充療法が望まれている 1). コルチゾールの1 日あたりの産生量は5~10 mg/m 2 / 日程度とする報告があり, ヒドロコルチゾン (hydrocortisone:hc)( コートリル R )10~ 20 mg/ 日のHCの生理的補充量の設定目安となっている. 本邦では食塩摂取量が多いこともあり, コートリル R 10~20 mg/ 日のみの補充で通常十分であり,2~3 回に分割服用する. 朝と夕の2 回に分割する場合は, およそ朝 2: 夕 1にする 1). 一般的には, 続発性副腎不全症の方が原発性副腎不全症よりも相対的に軽症であることが多く, コートリル R 投与量は少なくてすむ 642 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号

4 特集内分泌代謝疾患の救急 ~ 初期対応のポイント ~ 場合が多い. 処方例を以下に示す. 1)2 分割投与の場合コートリル R 10 mg/ 日の場合朝 7.5 mg 夕 2.5 mg 15 mg/ 日の場合朝 10 mg 夕 5 mg 20 mg/ 日の場合朝 15 mg 夕 5 mg 2)3 分割投与の場合 0.12 mg 体重 (kg) で朝の投与量を決め, 朝 : 昼 : 夕を3:2:1の比率で3 分割投与すると, 血中コルチゾール値がより生理的変動に近似する 2). 感染などいわゆるシックデイ時には, 副腎クリーゼの予防のため, 通常の2~3 倍の補充を行う. 3. 急性副腎不全症 ( 副腎クリーゼ ) の病態急性副腎不全症 ( 副腎クリーゼ ) とは, 急激にGCの絶対的または相対的な欠乏が生じ, 放置すると致命的な状況に陥る病態を指す. 原因は,1) 既知未知の慢性副腎不全症患者に種々のストレス ( 感染, 外傷など ) が加わり, ステロイド需要が増加した場合と,2) 治療目的で長期服用中のステロイド薬の減量中止が不適切に行われた場合の発症が多い. また, 感染, 特に胃腸炎が発症の誘因と考えられる症例が多い 1). その他, 稀ではあるが, 原発性では副腎出血 ( 髄膜炎菌感染, ワーファリン治療, 外傷など ) や抗リン脂質抗体症候群による副腎梗塞など, また続発性では,Sheehan 症候群, 下垂体出血, 頭部外傷などが成因として挙げられる. 急性副腎不全症の病態は循環不全であり, GC 欠乏だけでなく, ミネラルコルチコイド (mineralocorticoid:mc) 欠乏によるナトリウムの喪失と体液量の減少, カテコラミンの合成と作用の低下, クリーゼ発症誘発の契機となった疾患による循環動態障害などがそれぞれ病態に関与する. 慢性副腎不全症患者における副腎クリーゼの発症頻度に関しては,GC 補償中の既知副腎不全症患者の44% が少なくとも1 回は副腎クリーゼを経験し, その頻度は6.3 件 /100 人 1) 年を推算とした報告がある. また, 加療を要した副腎クリーゼの頻度はAddison 病の8% 程度との疫学調査もある 1). 我が国の疫学調査の 3) 結果によると副腎クリーゼの誘発要因は, 感染症が63%, 手術 6%, 外傷 6% であり, インフルエンザなどの感染症時における対応に関する患者指導は極めて重要である. 4. 副腎クリーゼの主要症候と一般検査所見悪心, 嘔吐, 軽度腹痛, 体重減少, 筋関節痛, 倦怠感, 発熱, 血圧低下, 意識障害など, 多様かつ非特異的である. これら症状を複数認めた際に本症の可能性を疑う. 身体所見では, 色素沈着 ( 原発性副腎不全症のみ ), 恥毛, 腋毛の減少脱落, 耳介軟骨の石灰化 ( 長期副腎不全症例 ) の診断的価値が高い. 発症基盤としての慢性副腎不全症の存在を疑わせる. ステロイド薬の長期連用例についてはCushing 徴候を認める一方で, 副腎不全症状を訴える. なお, 乳幼児期には嘔吐, 哺乳力低下, 脱水, 脱力が主症状であり, 年長になると腹痛, 脱力, 疲労, 精神障害などを認める. どの小児年代にもショックや低血糖発作は起こり得る. 一般検査所見として, 低ナトリウム血症, 高カリウム血症, 低血糖, 貧血, 好酸球増多などを認める. 表 1に副腎クリーゼを疑う症候と検査所見の一覧を示す. 5. 副腎クリーゼの診断と治療本症が疑われれば,ACTH, コルチゾールの測定用検体を採取後, 躊躇なく治療を開始する. ストレス下の随時血中コルチゾール値を用いた副腎クリーゼの判定の目安として,3~5 μg/dl 未満なら副腎不全症を強く疑う 1). 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号 643

5 表 1 副腎クリーゼを疑う症候と検査所見表 2 副腎クリーゼ発症時の治療法 1. 脱水, 低血圧, 原因不明のショック 2. 食欲低下, 体重減少, 嘔気, 嘔吐, 下痢 3. 原因不明の腹痛急性腹症 4. 原因不明の発熱, 関節痛 5. 予期せぬ低血糖 6. 低ナトリウム, 高カリウム血症 7. 貧血, 好酸球増多 8. 高カルシウム血症,BUN 上昇 9. 色素沈着, 白斑 BUN: 尿素窒素成人の場合には, 投与するGCはHCの静脈内投与が推奨される. 表 2に副腎クリーゼ発症時の代表的な治療法を示す 3).HCを生理食塩水, ブドウ糖液とともに投与するが,200 mg/ 日を超えるHC 投与は意味がないとする意見もある 5). 小児の場合の処置例を以下に示す.1) 最初の 1 時間に 450 ml/m 2 または 20 ml/kgの 5% グルコース含有の生理食塩水を点滴, その後は24 時間かけて 3,200 ml/m 2 または 60 ml/kgの速度で点滴を続行.2)(1) を開始後,50~75 mg/ m 2 のHCを急速静注.3) 静脈ルートを確保できないときは, 迷わずHCコハク酸エステルの筋肉内注射を行う ( 日本ではHCリン酸エステルは静注適応のみ ).4) 以後は50~75 mg/m 2 / 日のHC を持続投与もしくは4 分割し, ショック症状が改善するまで6 時間ごとに投与.5) 症状改善後は経口薬に切り替え,1~4 週間程度かけて維持量まで漸減する. なお, 原発性副腎不全症患者 (1,675 名 ) の平均 6.5 年間の後ろ向き追跡調査によれば, 副腎クリーゼによる死亡は26 名 (1.5%) であったとする報告がある 1). 既知の副腎不全症であっても, 副腎クリーゼによる死亡はあり得るため, 患者教育は重要である. 一方で, 副腎クリーゼの発症は患者教育の程度と関連がなく, GC 自己注射の教育実施がその対策として重要とする意見がある 1) が, 我が国ではGC 自己注射 1. 心機能監視下に1000ml/ 時の速度で生理食塩水を点滴静注 2.ヒドロコルチゾン (HC)100mg 静注後,5% ブドウ糖液中に mgのHC 混注した溶液を24 時間で点滴静注 ( あるいは25-50mgのHCを6 時間毎に静注 ) 生理食塩水の投与量については, 年齢や病態を考慮して判断 ( 文献 3 より引用 ) は認可されていない. 6. 副腎クリーゼの予防のための患者指導副腎クリーゼ予防のための患者指導内容 ( 成人向け ) の要点を以下に示す.1) 自己判断でステロイドの内服を中断しない.2) いつもと違うストレス時, 例えばインフルエンザ, 発熱, 抜歯, 強めの運動 ( 長時間のウォークラリーなど ) などの際には, ふつうの状態よりもストレス対応ホルモンであるコルチゾールの量を多く必要とする. そのような際には, コートリル R を通常服用量の1.5~3 倍服用する.3) 万が一のときに備え, 緊急時用のカード ( 病名, 処置, 連絡先を記載 ) を携帯しておく ( 主治医にカード作成を依頼する ). 7. 特殊な病態 : 敗血症性ショックにおける相対的副腎不全症重症ウイルス感染症や敗血症性ショックなどの患者において, 重症の炎症反応を制御するには不十分な副腎機能の状態, すなわち侵襲の大きさに見合わないコルチゾール分泌状態を指して, 相対的副腎不全症という病態が提唱されている. 重篤な炎症状態に伴い, 上昇している様々な炎症性メディエーターやサイトカインが副腎機能の抑制をもたらすため, 血中コルチゾールの基礎値は通常の正常範囲内の値であっても, 病態に見合わない値と解釈されている 4). 元来, 敗血症性ショック患者における血中コル 644 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号

6 特集内分泌代謝疾患の救急 ~ 初期対応のポイント ~ チゾール基礎値は疾患重症度を反映し, 高値のものは生命予後が不良で, その閾値は45 μg/dl 以上とする報告も認められる 5). 一方で, 侵襲の大きさに見合わない血中コルチゾール基礎値, およそ血中コルチゾール基礎値 20 μg/dl 未満の患者群は, 相対的副腎不全症として, やはり生命予後不良の病態として認識されるようになり 4,5), 予後改善のための 200~300 mgのhc 投与の是非が論じられるようになった.ACTH 負荷により相対的副腎不全症を診断する試みもあり, 種々の臨床研究では250 μg ACTH 負荷における血中コルチゾールの頂値が, 負荷前値より 9 μg/dl 以上上昇したときを正常反応, それ未満を相対的副腎不全症と診断する方法も提唱されている 6). しかしながら, 相対的副腎不全症の定義そのものがそれほど明確でなく, 内分泌学的診断法として確立したものはないのが現状である.1 μg ACTH 負荷試験の方が 250 μg ACTH 負荷試験よりも, 血中コルチゾール基礎値 20 μg/dl 未満の相対的副腎不全症患者のスクリーニングにはより有用とする報告もある 5). ステロイド治療の有効性に関しては, 以下のような報告がある. フランスの19のintensive care unitsが参加した二重盲検試験 (300 症例の敗血症性ショックが対象 ) では,250 μg ACTH 負荷後の判定 ( 同上 ) に基づく相対的副腎不全群は,299 例中 229 例 (77%) と高率であった. この相対的副腎不全群では, プラセボ投与群に比し,HC 200 mg/ 日 (50 mgを 6 時間ごと, 静注 ),7 日間投与群 (taperingなし) により,28 日死亡率や入院死亡率の改善が示された. 一方, 副腎機能正常群では, このような差異は認められていない 6). その後のメタアナリシスでも上記成績の概要は支持されたが 7,8), 2008 年にNEJM(The New England Journal of Medicine) に発表された多施設 RCT(randomized controlled trial) 研究 (499 名の敗血症性ショック患者が対象 ) では, その効果が否定されている. 同研究では,250 μg ACTH 負荷後の判定に基づく相対的副腎不全群は499 例中 233 例 (47%) に認めた. しかし, 敗血症性ショックに対するHC 200 mg/ 日 (50 mgを 6 時間ごと, 静注 ) の 5 日間投与 (taperingあり) は, プラセボ投与群に比し28 日死亡率を改善せず, 相対的副腎不全群と正常副腎機能群それぞれに分けて同様の検討を行っても, プラセボ投与群に対するHCの効果は認められなかった. ただし, ショック離脱例は,HC 投与群の方がプラセボ投与群に比して有意に高かったことが報告されている 9). これら2つの臨床研究における結果の違いに関しては, 対象患者の重症度の違いやプロトコールの違いを考慮する必要があるが, 現時点では敗血症性ショックの相対的副腎不全症に対するHC 投薬による予後改善効果は限定的と思われる. ステロイドの使用は, 既存感染症のさらなる重症化や日和見感染による新規感染症の発症リスクを併せ持つことも考慮に入れるべきである. 現時点では, 個々の症例によってステロイド治療の適応を慎重に見極めたうえで使用されるべきと考えられる. おわりに副腎クリーゼは, かかりつけ医療機関における対応はそれほど困難ではないと思われるが, 全くの初診対応では, その診断は必ずしも容易ではないことは銘記すべきである. 高リスクの患者では, 万が一のときに備えて, 緊急時用のカード ( 病名, 処置, 連絡先を記載 ) を作成し, 常時携帯させておくことが重要である. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 柳瀬敏彦 ; 寄附金 ( アステラス製薬,MSD, 田辺三菱製薬, 日本イーライリリー ), 寄附講座 (MSD) 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号 645

7 文献 1 ) 柳瀬敏彦, 他 : 副腎クリーゼを含む副腎皮質機能低下症の診断と治療に関する指針. 日本内分泌学会雑誌 91 : 1 78, ) Mah PM, et al : Weight-related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol(Oxf)61 : , ) Jung C, Inder WJ : Management of adrenal insufficiency during the stress of medical illness and surgery. Med J Aust 188 : , ) Copper MS, Steward PM : Adrenal insufficiency in critical illness. J Intensive Care Med 22 : , ) Marik P, Zaloga G : Prognostic value of cortisol response in septic shock. JAMA 284 : , ) Annane D, et al : Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288 : , ) Marik PE, Zaloga GP : Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care Med 31 : , ) Siraux V, et al : Relative adrenal insufficiency in patients with septic shock : comparison of low-dose and conventional corticotropin tests. Crit Care Med 33 : , ) Sprung CL, et al : Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 358 : , 日本内科学会雑誌 105 巻 4 号

脂質異常症を診断できる高尿酸血症を診断できる C. 症状病態の経験 1. 頻度の高い症状 a 全身倦怠感 b 体重減少体重増加 c 尿量異常 2. 緊急を要する病態 a 低血糖 b 糖尿性ケトアシドーシス高浸透圧高血糖症候群 c 甲状腺クリーゼ d 副腎クリーゼ副腎不全 e 粘液水腫性昏睡

脂質異常症を診断できる高尿酸血症を診断できる C. 症状病態の経験 1. 頻度の高い症状 a 全身倦怠感 b 体重減少体重増加 c 尿量異常 2. 緊急を要する病態 a 低血糖 b 糖尿性ケトアシドーシス高浸透圧高血糖症候群 c 甲状腺クリーゼ d 副腎クリーゼ副腎不全 e 粘液水腫性昏睡糖尿病内分泌内科 ( 必修 1 ヶ月 ) GIO(General Instructive Objective: 一般目標 ) 医学及び医療の果たすべき社会的役割を認識しつつ診療を受ける者に対応する医師としての人格をかん養し一般的な診療において頻繁にかかる負傷または疾病に適切に対応できるよう基本的な診療能力を身に付ける SBO(Specific Behavioral. Objectives: