慢性毒性試験及び発がん性試験評価書 ( 案 ) 資料実験動物等における影響 (3) 慢性毒性試験及び発がん性試験 1 ア

Size: px

Start display at page:

Download "慢性毒性試験及び発がん性試験評価書 ( 案 ) 資料実験動物等における影響 (3) 慢性毒性試験及び発がん性試験 1 ア"

こうごさわい
4 years ago
Views:

1 慢性毒性試験及び発がん性試験評価書 ( 案 ) 資料実験動物等における影響 () 慢性毒性試験及び発がん性試験アクリルアミド a. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( マウス )( ) BCF マウス ( 各群匹 ) におけるアクリルアミド ( mmol/l( : mg/kg 体重 / 日 : mg/kg 体重 / 日 )) の年間飲水投与試験が行われた (NTP 0) 各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示すの. mg/kg 体重 / 日投与群及びの. mg/kg 体重 / 日以上投与群において生存率の低下がみられた散発的な体重変化がみられたが対照群と比較して変動が % を超えることはなかった飲水量についてはでは投与による影響はみられなかったがでは. mg/kg 体重 / 日投与群で週目から用量依存的な増加傾向がみられた摂餌量についてはの. mg/kg 体重 / 日投与群及びの. mg/kg 体重 / 日投与群で増加がみられた非腫瘍性病変としての. mg/kg 体重 / 日投与群及びの. mg/kg 体重 / 日以上投与群において白内障の. mg/kg 体重 / 日投与群及びの. mg/kg 体重 / 日投与群で前胃上皮の過形成の. mg/kg 体重 / 日投与群及びの. mg/kg 体重 / 日以上投与群で脾臓の髄外造血の亢進の. mg/kg 体重 / 日以上投与群で包皮腺の炎症の. mg/kg 体重 / 日投与群で局所的な肺胞上皮の過形成がみられたの.0 及び. mg/kg 体重 / 日以上投与群で卵巣のう腫がみられたがアクリルアミド投与との因果関係が不明であり用量反応性もないため長期試験のための加齢性な症状として本専門調査会としては毒性所見としないと判断した表 - マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 ) 0. 生存率低下白内障前胃上皮過形前胃上皮過形成 (..) 成脾臓髄外造血亢進肺胞上皮過形成 0. 以上包皮腺炎生存率低下白内障脾臓髄外造血 (..) 亢進 0. 以下 ( 毒性所見なし ) ( 毒性所見なし ) (.0.) 腫瘍性変化としてはでハーダー腺腫及びハーダー腺腫 / 腺癌 ( 腺腫又は腺癌 ) が全投与群で用量依存的に発生頻度が増加し及びハーダー腺腫 / 腺癌 ( 腺腫又は腺癌 ) が. mg/kg 体重 / 日以上投与群で全投与群で用量依存的に発生頻度が増加したまた肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌 ( 腺腫又は

2 0 0 癌 ) の発現頻度が. 及び. mg/kg 体重 / 日投与群で増加し前胃の扁平上皮細胞乳頭腫及び前胃の扁平上皮細胞乳頭腫 / 癌の発現頻度が. mg/kg 体重 / 日以上投与群で増加したではハーダー腺腫の発現頻度が全投与群で増加し乳腺の腺棘細胞腫 / 腺癌の発現頻度が. mg/kg 体重 / 日以上投与群で増加した乳腺の腺癌の発現頻度が. 及び. mg/kg 体重 / 日投与群で増加し乳腺腺棘細胞腫腺癌が. mg/kg 体重 / 日投与群で増加したまた肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び悪性間葉系皮膚腫瘍 ( 線維肉腫血管肉腫脂肪肉腫粘液肉腫神経線維肉腫又は肉腫 ) の発現頻度が. mg/kg 体重 / 日以上投与群で増加した前胃の扁平上皮細胞乳頭腫の発現頻度が.. mg/kg 体重 / 日投与群でから用量依存的ではあるが有意ではないな増加傾向を示しがみられた卵巣の良性顆粒膜細胞腫瘍の発現頻度が. mg/kg 体重 / 日投与群で増加した (NTP 0) 表 - マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 乳腺腺棘細胞腫良性卵巣顆粒膜細胞 (..) 腫 0. 以上ハーダー腺腫 / 腺癌前胃扁平上皮肺の肺胞 / 細気管支腺腫間葉系皮膚腫 (..) 細胞乳頭腫前胃扁平上皮細胞乳瘍 ( 線維肉腫血管肉腫脂肪肉腫頭腫 / 癌粘液肉腫神経線維肉腫肉腫 ) 0. 以上 (.0.) 肺の肺胞 / 細気管支腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌乳腺腺癌乳腺腺棘細胞腫 / 腺癌 0.0 以上 (.0.0) ハーダー腺腫ハーダー腺腫の肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌は 0. mmol/l では有意ではなかったの乳腺の腺癌は 0. mmol/l では有意ではなかった本試験を実施した NTP はこの試験からアクリルアミドが BCF マウスにおいて明らかな発がん性の証拠があるとしている (NTP 0) JECFA(0b) は Beland ら (00) の NTP で行われた年間飲水投与試験における発がん性試験からマウスのハーダー腺腫の BMDL0 を 0. mg/kg 体重 / 日としている (JECFA 0b) JECFA(0b) では NTP より提供された未発表の研究として Beland ら (00) に基づき評価をしているが本評価書案では NTP(0) の最終報告書を参照している

3 本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL はを本試験のマウスの. mg/kg 体重 / 日以上投与群における包皮腺炎に基づき.0 mg/kg 体重 / 日の. mg/kg 体重 / 日における生存率の低下及び脾臓造血細胞増殖等に基づき. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はマウスのではハーダー腺腫 / 腺癌で.0 mg/kg 体重 / 日ではハーダー腺腫で.0 mg/kg 体重 / 日であった鰐渕専門委員今井専門参考人コメント飲水量増加は腎機能や血液生化学の影響による二次的な変化と考えられるため飲水量の増加のみでは毒性所見としない摂餌量増加は毒性所見としない表 - の 0.0 mmol/l(.0 mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における卵巣のう腫については原著では 0. mmol/l は有意ではなく用量反応性もなくまた加齢性の症状と考えられるため毒性所見としない Table. Ovary Cyst mmol/l Overall rate / (%) / (0%) / (%) 0/ (%) / (%) Poly- test P=0.00 P=0.0 P=0.0 P<0.00 P<0.00 表 - の mmol/l(.0.0 mg/kg 体重 / 日 ) 投与群におけるハーダー腺癌については原著ではハーダー腺腫 / 腺癌に有意差があるが腺癌は 0 例なので毒性所見として記載しない Table. Harderian Gland: Adenocarcinoma mmol/l Overall rate 0/ (0%) 0/ (0%) 0/ (0%) / (%) / (%) Table. Harderian Gland: Adenoma or Adenocarcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P<0.00 P=0.00 P<0.00 P<0.00 P<0.00 表 - の 0.0 mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌については Table では肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌には有意差がある一方原著本文中には肺の肺胞 / 細気管支腺癌の発生率は 0~% と低くアクリルアミド投与に関連した影響とはみられないとあるが肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌の癌

4 は削除せず毒性所見として記載する表 - の 0. mmol/l(.0 mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌については原著では 0.mmol/L は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから 0.mmol/L を毒性所見として記載する Table. Lung: Alveolar/Bronchiolar Adenoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) 0/ (%) / (0%) Poly- test P<0.00 P=0. P=0.0 P=0. P<0.00 Table. Lung: Alveolar/Bronchiolar Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) 0/ (0%) / (%) / (%) / (%) Table. Lung: Alveolar/Bronchiolar Adenoma or Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (0%) 0/ (%) 0/ (%) Poly- test P<0.00 P=0. P=0.0 P=0. P< 表 - の 0. mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における乳腺の腺癌については原著では 0. mmol/l は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから 0. mmol/l を毒性所見として記載する Table.0 Mammary Gland: Adenocarcinoma mmol/l Overall rate 0/ (0%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P<0.00 P=0.0 P=0.0 P=0.0 P<0.00 b. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット )( ) F ラット ( 各群 0 匹 ) におけるアクリルアミド ( mg/kg 体重 / 日 ) の年間飲水投与試験が行われた (Johnson et al. ) 各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示すの.0 mg/kg 体重 / 日投与群でみられた良性副腎褐色細胞腫は対照群の発生率が低かったために有意となったと考えられたため本専門調査会としては毒性所見としないと判断したまたの.0 mg/kg 体重 / 日投与群でみられた下垂体腺腫も老齢の F ラットによくみられる腫瘍であるため本専門調査会としては毒性所見としないと判断した表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 ) 投与群 mg/kg 体重 / 日

5 0.0 生存率低下体重低値脛骨神経変生存率低下脛骨神経変性性口腔粘膜上皮過形成 0. 以下 ( 毒性所見なし ) ( 毒性所見なし ) 表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 投与群 mg/kg 体重 / 日.0 甲状腺濾胞細胞腺腫乳腺線維腫良性乳腺腫瘍 ( 腺腫線維腺腫線維腫 ) 脳及び脊髄の神経膠腫甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌口腔扁平上皮乳頭腫子宮腺癌陰核腺腺腫 0. 以上 0. 以下精巣鞘膜中皮腫 ( 毒性所見なし ) 0. 以下 ( 毒性所見なし ) EPA(00) は本試験から年間飲水投与試験における神経毒性の NOAEL を 0. mg/kg 体重 / 日 LOAEL を.0 mg/kg 体重 / 日としている (EPA 00) 本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL をは本試験のラットの.0 mg/kg 体重 / 日投与群における生存率低下及び神経線維の局所的腫脹等変性等に基づき NOAEL を 0. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はラットのでは精巣鞘膜中皮腫で 0. mg/kg 体重 / 日では良性乳腺腫瘍及びグリア由来中枢神経系腫瘍で.0 mg/kg 体重 / 日だった鰐渕専門委員今井専門参考人コメント表 - の.0 mg/kg 体重 / 日投与群における良性副腎褐色細胞腫についてまたの.0 mg/kg 体重 / 日投与群における下垂体腺腫については原著本文中に良性副腎褐色細胞腫は control が低かったために有意となったまた下垂体腺腫は老齢の F ラットによくみられる腫瘍であると記載があるため毒性所見としない Table. Adrenal grand Dose level (mg/kg/day) Number of tissues examined Pheochromocytoma,benign 0* Table. Pitutary gland Dose level (mg/kg/day) Number of tissues examined Adenoma, benign 0 *

6 0 0 表 - の.0 mg/kg 体重 / 日投与群における乳腺腺癌については本文には.0 mg/kg/day で増加したと記載があるが有意であったとは記載されていないため毒性所見としない今井専門参考人コメント報告された順番から c. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット ) と d. 0 週間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット ) を入れ替えた方が良い 0 週と 0 週の差は殆ど意味がないため dc.0 週間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット )( ) F ラットを用いてアクリルアミド ( : mg/kg 体重 / 日 ( 各群 ~0 匹 ) :0.0.0 mg/kg 体重 / 日 ( 各群 0~00 匹 )) の 0~0 週間飲水投与試験が行われた (Friedman et al. ) 各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示す生存率が.0 mg/kg 体重 / 日投与群ので 0 週目以降に低下したがでは変化はみられなかった体重増加抑制が.0 mg/kg 体重 / 日投与群ので週目以降及び.0 mg/kg 体重 / 日投与群ので週目からみられた表 - ラット 0 週間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 ) 投与群 mg/kg 体重 / 日.0.0 生存率低下体重増加抑制体重増加抑制 0. 以下.0 ( 毒性所見なし ) ( 毒性所見なし ) 腫瘍性病変としてでは甲状腺濾胞細胞腺腫精巣鞘膜中皮腫が.0 mg/kg 体重 / 日投与群で増加したでは乳腺線維腺腫及び乳腺線維腺腫 / 腺癌が全投与群で増加し甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌の増加が.0 mg/kg 体重 / 日投与群でみられた表 - ラット 0 週間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 投与群 mg/kg 体重 / 日.0.0 甲状腺濾胞細胞腺腫精巣鞘膜中皮腫 0. 以下.0 以上 ( 毒性所見なし ) 甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌乳腺線維腺腫乳腺線維腺腫 / 腺癌 EPA(00) は本試験から年間飲水投与試験における神経毒性の NOAEL をで 0. mg/kg 体重 / 日で.0 mg/kg 体重 / 日 LOAEL をで.0 mg/kg 体重 / 日としている (EPA 00)

7 本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL を本試験のラットの.0 mg/kg 体重 / 日投与群における生存率低下及び体重増加抑制に基づき 0. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はラットの乳腺線維腺腫及び乳腺線維腺腫 / 腺癌で.0 mg/kg 体重 / 日であった鰐渕専門委員今井専門参考人コメント表 - の.0 mg/kg 体重 / 日の.0 mg/kg 体重 / 日投与群における坐骨神経変性については原著ではにおいて対照群と比較して高用量群で増加したと記載があるが Table では対照群でも相当数出ており有意差がないので毒性所見としない Table. Sciatic nerve (Male) Dose level (mg/kg/day) No. examined Degeneration 0 Table. Sciatic nerve (Female) Dose level (mg/kg/day) 0 0 No. examined 0 Degeneration 0 0 cd. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット )( ) F/N ラット ( 各群匹 ) におけるアクリルアミド ( mmol/l( : mg/kg 体重 / 日 : mg/kg 体重 / 日 )) の年間飲水投与試験が行われた (NTP 0) 各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示す生存率についてはでは投与による影響はみられなかったがでは 0. mg/kg 体重 / 日以上投与群で生存率の低下がみられた. mg/kg 体重 / 日投与群ので 0 週目から.0 mg/kg 体重 / 日投与群ので週目から体重増加抑制がみられた摂餌量の増加傾向がで散発的にみられた飲水量の変化はではみられなかったがの.0 mg/kg 体重 / 日投与群では週目及び ~0 週目で増加した非腫瘍性病変としての. mg/kg 体重 / 日及びの. mg/kg 体重 / 日以上投与群において網膜の変性の. mg/kg 体重 / 日投与群及びの.0 mg/kg 体重 / 日投与群で坐骨神経の軸索変性の 0. mg/kg 体重 / 日以上投与群で包皮腺の腺管拡張症の頻度増加の.0 mg/kg 体重 / 日投与群で脾臓の髄外造血の亢進 (Hematopoietic Cell Proliferation) 及び骨髄造血亢進副腎皮質で

8 0 の球状帯又は束状帯の局所的な限局性肥大及び束状帯又は網状帯の限局性 / びまん性細胞質の空胞化及び骨髄造血亢進の. mg/kg 体重 / 日以上投与群で骨髄造血亢進及び卵巣の萎縮が増加した表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 ) 0.0 体重増加抑制及び最終体重低値網体重増加抑制及び最終体重低値飲 (..0) 膜変性坐骨神経軸索変性水量増加坐骨神経軸索変性脾臓髄外造血亢進副腎皮質での球状帯又は束状帯限局性肥大及び限局性 / びまん性細胞質空胞化骨髄造血亢進 0. 以上 - 網膜変性卵巣萎縮 (..) 0. 以上包皮腺腺管拡張生存率低下 ( 0. 0.) 0.0 ( 毒性所見なし ) ( 毒性所見なし ) ( 0. 0.) 腫瘍性病変としてで精巣上体の悪性中皮腫及び精巣上体 / 精巣の悪性中皮腫心臓の悪性神経鞘腫膵島の腺腫甲状腺濾胞細胞癌及び甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌の発現頻度が. mg/kg 体重 / 日投与群で増加したでは陰核腺癌の発現頻度が mg/kg 体重 / 日投与群で増加し乳腺線維腺腫が 0. mg/kg 体重 / 日以上投与群で.0 mg/kg 体重 / 日投与群では口腔粘膜扁平上皮乳頭腫及び口腔粘膜 / 舌扁平上皮乳頭腫 / 癌間葉系皮膚 ( 皮下 ) 線維腫 / 線維肉腫 / 肉腫甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌の発現頻度の増加がみられた (NTP 0) 表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 0.0 (..0) 精巣上体悪性中皮腫精巣上体 / 精巣悪性中皮腫心臓悪性神経鞘腫膵島腺腫甲状腺濾胞細胞癌甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌 0. 以上 ( 毒性所見なし ) - (..) 0. 以上乳腺線維腺腫 ( 0. 0.) 0.0 以上 ( 0. 0.) 陰核腺癌の陰核腺癌は 0. mmol/l では有意ではなかった口腔粘膜扁平上皮細胞乳頭腫口腔粘膜 / 舌扁平上皮細胞乳頭腫 / 癌皮膚 ( 皮下 ) 線維腫 / 線維肉腫 / 肉腫甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌

9 0 本試験を実施した NTP はこの試験からアクリルアミドが F/N ラットにおいて明らかな発がん性の証拠があるとしている (NTP 0) JECFA(0b) は Beland ら (00) の NTP で行われた年間飲水投与試験における発がん性試験からラットの乳腺腫の BMDL0 を 0. mg/kg 体重 / 日としている (JECFA 0b) 本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL はを本試験のラットの 0. mg/kg 体重 / 日以上投与群における包皮腺の腺管拡張症に基づき 0. mg/kg 体重 / 日の 0. mg/kg 体重 / 日群における生存率の低下に基づき 0. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はでは精巣上体悪性中皮腫及び精巣上体 / 精巣悪性中皮腫等で. mg/kg 体重 / 日ラットのでは陰核腺癌で 0. mg/kg 体重 / 日であった鰐渕専門委員今井専門参考人コメント表 - の 0.0 mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における膵島癌については原著では腺腫 / 癌に有意差があるが癌は 0 例なので毒性所見として記載しない Tale. Pancreatic Islets: Carcinoma mmol/l Overall rate 0/ (0%) 0/ (0%) 0/ (0%) / (%) 0/ (0%) Table. Pancreatic Islets: Adenoma or Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P=0.00 P=0. P=0.0 P=0. P=0.0 表 - の mmol/l(0. 0. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における陰核腺癌については原著では 0. mmol/l は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから mmol/l を毒性所見として記載する Table. Clitoral Gland: Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P=0.0 P=0.00 P<0.00 P=0. P=0.00 JECFA(0b) では NTP より提供された未発表の研究として Beland ら (00) に基づき評価をしているが本評価書案では NTP(0) の最終報告書を参照している

10 0 0 グリシドアミド JECFA(0b) によると NTP においてアクリルアミド飲水投与試験と平行してグリシドアミドについても同一プロトコールで飲水投与による以下の二つの年間慢性毒性試験が実施されている a. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( マウス )( -- 採用 ) JECFA(0b) における引用によれば Beland(00) らは BCF マウス ( 各群匹 ) におけるグリシドアミド ( mmol/l( :0.... mg/kg 体重 / 日 :0.... mg/kg 体重 / 日 )) の年間飲水投与試験を実施している各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示す表 - マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 ) 0. 以上 - 生存率低下 (..) 0. 以上生存率低下 ( 毒性所見なし ) 0. 以下 (..) 0.0 ( 毒性所見なし ) (..) < 参考 >NTP DRAFT Technical Report(0) における所見 (JECFA 0b) ( マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 : グリシドアミド ( 慢性毒性 )) 0.0 (..) 角膜炎前胃上皮過形成包皮腺管拡張角膜炎頸髄軸索変性肝臓血管拡張及び壊死 0. 以上 (..) 脾臓髄外造血亢進包皮腺変性生存率低下前胃上皮過形成脾臓髄外造血亢進 0. 以上生存率低下白内障肺胞上皮過形成白内障 (..) 0.0 以上 (.0.) 包皮腺炎症 ( 毒性所見なし ) の肺胞上皮過形成は 0. mmol/l では有意ではなかったの包皮腺炎症は mmol/l では有意ではなかったの前胃上皮過形成は 0.0 mmol/l では有意ではなかった 0

11 0 0 表 - マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 0.0 (..) ハーダー腺腫 / 癌前胃扁平上皮細胞乳頭腫前胃扁平上皮細胞乳頭腫 / 癌皮膚扁平上皮細胞乳頭腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 気管支腺腫 / 癌乳腺腺棘細胞腫皮膚線維肉腫前胃扁平上皮細胞乳頭腫ハーダー腺腫 0. 以上 - 乳腺癌 (..) 0. 以下 - ( 毒性所見なし ) (..) 0.0 以上 (..) ハーダー腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌 (JECFA 0b) < 参考 >NTP DRAFT Technical Report(0) における所見 ( マウス年間慢性毒性及び発がん性試験 : グリシドアミド ( 発がん性 )) 0.0 (..) 0. 以上 (..) 0.0 以上 (.0.) 前胃扁平上皮細胞乳頭腫前胃扁平上皮細胞乳頭腫 / 癌皮膚扁平上皮細胞乳頭腫皮膚扁平上皮細胞乳頭腫 / 癌 - ハーダー腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌肺の肺胞 / 細気管支腺腫肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌前胃扁平上皮細胞乳頭腫乳腺腺棘細胞腫悪性間葉系皮膚腫瘍 ( 線維肉腫 ) 乳腺癌乳腺腺棘細胞癌 / 腺癌悪性間葉系皮膚腫瘍 ( 線維肉腫 / 肉腫 ) ハーダー腺腫本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL は本試験のの. mg/kg 体重 / 日群における生存率低下に基づき. mg/kg 体重 / 日の. mg/kg 体重 / 日群における生存率低下に基づき. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はではハーダー腺腫及びハーダー腺腫 / 癌等で. mg/kg 体重 / 日ではハーダー腺腫で. mg/kg 体重 / 日だった

12 鰐渕専門委員今井専門参考人コメント < 参考 >NTP( 慢性毒性 ) の 0. mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における肺胞上皮過形成については原著では 0. mmol/l は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから 0. mmol/l を毒性所見として記載する Table. Alveolar Epithelial Hyperplasia mmol/l Overall rate 0/ / / / / Poly- test P=0.00 P=0. P=0.0 P=0.0 P=0.00 < 参考 >NTP( 慢性毒性 ) の 0. 0 mmol/l(.0 mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における包皮腺炎症については原著では mmol/l は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから 0.0 mmol/l を毒性所見として記載する Table.0 Preputial Gland: Inflammation mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P=0.00 P=0.0 P=0. P=0. P=0.00 < 参考 >NTP( 慢性毒性 ) の 0. mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における前胃上皮過形成については原著では 0.0 mmol/l は有意ではないが Control の Trend 解析が有意であることから 0. mmol/l を毒性所見として記載する Table. Forestomach Epithelial Hyperplasia mmol/l Overall rate / (%) / (%) 0/ (%) / (%) / (%) Poly- test P=0.0 P=0. P=0.0 P=0.0 P=0. < 参考 >NTP( 発がん性 ) の mmol/l(.0... mg/kg 体重 / 日 ) の 0.0 mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌について Table では肺の肺胞 / 細気管支腺腫及び肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌に有意差がある一方原著本文中にはマウスの肺の肺胞 / 細気管支腺癌の発生率は % 以下と低くグリシドアミド投与に関連した影響とはみられなかったとあるが肺の肺胞 / 細気管支腺腫 / 癌の癌は削除せず毒性所見として記載する

13 Table. Lung (Male): Alveolar/Bronchiolar Adenoma (including multiple) mmol/l Overall rate 0/ (0%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P<0.00 P=0.00 P=0.00 P<0.00 P<0.00 Table. Lung (Male): Alveolar/Bronchiolar Carcinoma mmol/l Overall rate 0/ (0%) 0/ (0%) / (%) 0/ (0%) / (%) Poly- test P=0.0 - P=0. - P=0. Table. Lung (Male): Alveolar/Bronchiolar Adenoma or Carcinoma mmol/l Overall rate 0/ (0%) / (%) / (%) / (%) / (0%) Poly- test P<0.00 P=0.00 P=0.00 P<0.00 P< Table. Lung (Female): Alveolar/Bronchiolar Adenoma (including multiple) mmol/l Overall rate / (%) / (0%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P=0.00 P=0. P=0.0 P=0. P=0.00 Table. Lung (Female): Alveolar/Bronchiolar Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) 0/ (0%) / (%) / (%) Poly- test P=0. P=0. P=0.0 P=0. P=0. Table. Lung (Female): Alveolar/Bronchiolar Adenoma or Carcinoma mmol/l Overall rate / (%) / (%) / (%) / (%) / (%) Poly- test P<0.00 P=0. P=0. P=0. P=0.00 b. 年間慢性毒性及び発がん性試験 ( ラット )( -- 採用 ) JECFA(0b) における引用によれば Beland(00) らは F/N ラット ( 各群匹 ) におけるグリシドアミド ( mmol/l( : mg/kg 体重 / 日 : mg/kg 体重 / 日 )) の年間飲水投与試験を実施している各投与群で認められた毒性所見を表 - - に示す表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 慢性毒性 )

14 0 0.0 体重低値体重低値 (..) 0. 以上 - 生存率低下 (..) 0. 以上生存率低下 ( 毒性所見なし ) 0. 以下 ( 0..) 0.0 ( 0. 0.) ( 毒性所見なし ) < 参考 >NTP DRAFT Technical Report(0) における所見 (JECFA 0b) ( ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 : グリシドアミド ( 慢性毒性 )) 0.0 (..) 体重低値脳神経膠症精巣上体精上皮細胞剥離体重低値腰髄軸索変性子宮内膜過形成 0. 以上 (..) 生存率低下体重増加抑制肝細胞変性及び壊死生存率低下脳神経膠症骨髄過形成 0. 以下 ( 毒性所見なし ) - ( 0..0) 0.0 以上 ( 0. 0.) 体重増加抑制表 - ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 ( 発がん性 ) 0.0 (..) 0. 以上 (..) 0. 以下 ( 0..) 心臓悪性神経鞘腫口腔扁平上皮乳頭腫口腔扁平上皮癌 / 扁平上皮乳頭腫甲状腺濾胞細胞腺腫甲状腺濾胞細胞癌甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌単核細胞白血病精巣中皮腫陰核腺腫 / 癌口腔扁平上皮癌 / 扁平上皮乳頭腫甲状腺濾胞細胞腺腫甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌乳腺線維腺腫乳腺線維腺腫 / 腺癌単核細胞白血病陰核腺癌 ( 毒性所見なし ) ( 毒性所見なし ) (JECFA 0b) < 参考 >NTP DRAFT Technical Report(0) における所見 ( ラット年間慢性毒性及び発がん性試験 : グリシドアミド ( 発がん性 ))

15 0.0 (..) 0. (..) 0. 以下 0. 以上 ( 0..0) 0.0 以上 ( 0. 0.) 甲状腺濾胞細胞腺腫甲状腺濾胞細胞癌及び甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌舌扁平上皮乳頭腫及び口腔 / 舌扁平上皮乳頭腫 / 扁平上皮癌単核細胞白血病心臓悪性神経鞘腫甲状腺濾胞細胞腺腫口腔 / 舌扁平上皮乳頭腫 / 扁平上皮癌単核細胞白血病陰核腺腫 / 癌 / 扁平上皮乳頭腫 / 扁平上皮癌前胃扁平上皮乳頭腫精巣悪性中皮腫精巣上体悪性中皮陰核腺癌腫精巣 / 精巣上体悪性中皮腫 ( 毒性所見なし ) 甲状腺濾胞細胞腺腫 / 癌乳腺線維腺腫本専門調査会としては非発がん毒性についての NOAEL は本試験のの 0. mg/kg 体重 / 日群における生存率低下に基づき 0. mg/kg 体重 / 日の. mg/kg 体重 / 日群における生存率低下に基づき. mg/kg 体重 / 日と判断したまた発がんについては発がん頻度の有意な増加がみられた最低用量はでは精巣中皮腫で. mg/kg 体重 / 日では陰核腺癌及び陰核腺腫 / 癌等で. mg/kg 体重 / 日だった鰐渕専門委員今井専門参考人コメント < 参考 >NTP( 慢性毒性 ) の 0. mmol/l(. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における体重増加抑制について原著の Table では散発的に有意差があるが毒性所見として記載する Table 0

16 < 参考 >NTP( 慢性毒性 ) の 0.0 mmol/l(0. mg/kg 体重 / 日 ) 投与群における体重増加抑制について原著の Table では及び ~0 週のみに有意差があるが毒性所見として記載する Table

第５８回日本臨床細胞学会 Self Assessment Slide

第５８回日本臨床細胞学会 Self Assessment Slide 7/6/5 回答者 (n=3) 第 58 回日本臨床細胞学会自己採点方式 6% % 5% DR スライドカンファレンス CT 解答と集計結果 77% Other ( 空白 ) 勤務施設 (n=3) 日頃領域 6% 5% 3% % % 5% 7% 病院検査センター検診センター働いていない他 ( 空白 ) 37% 5% 46% ほぼ全科 (4 科以上 ) 複数科 (-3) 単科空白経験年数 (n=3)

慢性毒性試験及び発がん性試験評価書 ( 案 ) 資料 実験動物等における影響 (3) 慢性毒性試験及び発がん性試験 1 ア

慢性毒性試験及び発がん性試験評価書 ( 案 ) 資料実験動物等における影響 (3) 慢性毒性試験及び発がん性試験 1 ア