( 頻度反応曲線 Hʼ 曝露量分布 ( ヒト ) ( ヒト感受性 ) 有害性反NOAEL( 動物 ) ) 応率UF 個人差 UF 種差反応曲線 H ( ヒト般 ) UFLOAEL 反応曲線 A ( 動物 ) LOAEL( 動物 ) UF 個人差 UF 種差 LOAEL から求めた TDI から

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いおりはなだて
5 years ago
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1 資料 2 ベンチマークドース () 法の最近の動向について国立医薬品食品衛生研究所広瀬明彦ベンチマークドース (Benchmark Dose:) 法ベンチマークドース法は毒性発現率 ( 体重減少などの数的変化あるいは毒性発現頻度 ) と曝露量の相関性に数理モデルを適用し統計学的に尤もフィットしたモデルにおいて, 解析対象とする実験系で有意な影響を検出できる反応レベル (benchmark response, BMR) の用量に対する信頼限界の曝露量下限値を (benchmark lower confidence limit) として算出する手法である通常 BMR としては一般毒性で 10% 発生毒性で 5% の毒性発現率を使用し信頼限界が 95% における曝露量をとして求めるは経験的に NOAEL に相当する投与量を算出することが可能であると考えられており実験から得られた NOAEL よりも実際の NOAEL が明らかに大きいと推定される場合あるいは LOAEL しか得られていない場合に TDI 等の算出の出発点 (Point of Departure: POD) として用いることができる遺伝毒性のある発がん性物質のリスク評価における POD としても使われる 95% 信頼限界上限 /UF 実験値に最もフィットした中央値 LED 10 /UF (TDI) LED 10 ( 10 ) ED 10 ( 10 ) 用量 1

2 ( 頻度反応曲線 Hʼ 曝露量分布 ( ヒト ) ( ヒト感受性 ) 有害性反NOAEL( 動物 ) ) 応率UF 個人差 UF 種差反応曲線 H ( ヒト般 ) UFLOAEL 反応曲線 A ( 動物 ) LOAEL( 動物 ) UF 個人差 UF 種差 LOAEL から求めた TDI から求めた TDI 用量 10 2 ベンチマークドース法の特徴 LOAEL しか得られていない場合でも適切にを求めることができれば NOAEL に相当する投与量を推定できる投与量依存性に基づいてを算出することから同一の設定投与量で行った実験で同じ NOAEL が得られた場合でも毒性強度を比較できる信頼下限界を用いているのでデータの質および統計学的考え方が含まれる ( 動物数が少ない場合やデータのバラツキが大きい場合には信頼限界の幅が広くなりはより低い値となる ) 過去の多くのデータ解析から発生毒性では 5% 一般毒性では 10% の発現率 ( 反応率 ) のが NOAEL と同等であることが示されているは実験投与量付近での計算値であるためフィッティングが良好ないずれの計算式を用いてもの値に違いが少ない病理組織学所見データに対し適用する場合は慎重な検討が必要であるは発生頻度データに基づき算出されることからグレードが示されている試験を取り扱う場合や病理学的変化の進行により所見名が変わる場合等は注意が必要遺伝毒性発がん物質の VSD や MOE を求めるための POD(point of departure) を求める場合や疫学データに対しても使用される 3

3 病理組織学所見データの取扱い ( 例 ) 用量 (mg/kg/day) 動物数非連続データ肝細胞肥大計連続データ相対肝重量 (g/100gbw) 3.20± ± ± ± ± ベンチマークドースを算出するためのソフトウエア S 米国 EPA で開発されインターネット上で無料公開されている数理モデルとして Gamma Logistic LogLogistic Logprobit Multistage Probit Weibul Quantal Linear などの計算を行うことができるインターフェイスの容易さから国際的によく使われている PROAST オランダの National Institute for Public Health and the Environment in the Netherlands(RIVM) で開発している統計解析ソフト (S Plus または R) が必要 ) 数理モデルとして S のモデルに加え Exponetial が使用できる MADr (Model Averaging for Dichotomous Response Benchmark Dose) Wheeler& Bailer(2007) により開発されたソフトウエアで S で使用される数理モデルから得られるを AIC (Akaike 1978), などの統計量に基づいてフィッティングの重み付けを行い平均化する EFSA が開発中のモデル平均化の計算サイト平均化手法は MADr と同じだがの計算は PROAST を使う efsa.openanalytics.eu/app/bmd 5

4 Log-Logistic Model with 0.95 Confidence Level Log-Logistic Lower Bound Logistic Model with 0.95 Confidence Level Logistic Lower Bound Probit Model with 0.95 Confidence Level Probit Lower Bound Weibull Model with 0.95 Confidence Level Weibull Lower Bound Gamma Multi-Hit Model with 0.95 Confidence Level Gamma Multi-Hit Lower Bound LogProbit Model with 0.95 Confidence Level LogProbit Lower Bound Multistage Model with 0.95 Confidence Level Multistage Lower Bound Quantal Linear Model with 0.95 Confidence Level Quantal Linear Lower Bound 第 72 回 JECFA 会議でのベンチマークドース法の適アクリルアミドラットの2 年間の発がん性試験 S ヒ素飲料水濃度と肺発がんの疫学データ S 水銀無機水銀によるラットの腎臓重量増加 S フラン雌ラットの肝臓がん S 過塩素酸ボラティアに対するヨード取り込み阻害 PROAST DON ブタの嘔吐反応 PROAST EPA SVer2.1 による計算結果の例 Model Name Gamma Logistic LogLogistic LogProbit Multistage Probit Weibull Quantal-Linear AIC Chi-square P-value Specified Effect Risk Type Extra risk Extra risk Extra risk Extra risk Extra risk Extra risk Extra risk Extra risk Confidence Level 品安全委員会におけるベンチマークドーズ法の検討例メチル水銀(2004) ヒト ( 疫学 ) 運動機能注意視覚空間等 1,1 ジクロロエチレン(2007) ラット肝小葉中心性脂肪変性ブロモジクロロメタン(2009) ラット肝脂肪変性トリクロロエチレン(2010) ラット胎児心臓奇形無機ヒ素(2013) ヒト ( 疫学 ) 皮膚病変胎児死亡乳幼児死亡発がん等オクラトキシン(2014) ラット腎細胞腺腫及びがん組合せ頻度フタル酸ベンジルブチル(2015) ラット胎児精巣の位置異常等アクリルアミド(2016) マウスハーダー腺腫ラット坐骨神経軸索変性等フモニシン(8/31 時点でパブリックコメント中 ) マウス肝細胞の巨細胞化等 7

5 量反応性評価ガイダンスの較 US EPA Benchmark Dose Technical Guidance (June 2012) EFSA Guidance of the Scientific Committee on Use of the benchmark approach in risk assessment (2009) WHO IPCS Principles for Modeling Dose Response for the Risk Assessment of Chemicals (2009) BMR US EPA EFSA IPCS 二値データ 10% 10% 記載なし連続値データ 1 生物学的に有意な最も小さい変化レベル 2 非連続データに変換 3 対照群の 1SD 5% 記載なしモデル適合度の評価適合度の臨界値 P = 0.1 P = 0.05 P = 0.1 モデル / 選択モデル依存性がある (の幅が広い) 場合は最も低い値最も低い値 AIC 推奨ただし確率分布が異なるモデルに関しては検討が必要モデル依存性がない (の幅が狭い) 場合は AICが最も低いモデル AIC: 赤池情報規準 8 p value EPA S では統計モデルに基づく用量反応曲線と実測データとの適合度をカイ二乗検定により評価している p 値が小さい統計モデルは実測データから有意に乖離していると考えられ EPA S では p>0.1 となる ( 乖離しているとは言えない ) モデルについてフィッティングが適合していると判断している AIC 赤池情報量基準 Akaike Information Criterion 異なる統計モデルの良さを比較するための指標でありモデルの複雑さと測定データとの適合度とのバランスを表している 2 log(l) + 2p( モデルの対数尤度とモデルのパラメータ数 ) で求められる AIC が小さいモデルほどバランスがよい統計モデルであるとされる統計モデルが測定データによく適合していれば 2 log(l) の値は小さくなるパラメータの数を増やせば測定データとの適合度を高めることができるがノイズなどの偶発的な変動にも無理にあわせてしまう ( オーバーフィッテング ) 問題が生じるとされるそこでパラメータ数が増えると 2p の値が増加して AIC は大きくなることとなりこの問題を回避する 9

6 S に収載されている連続データの量反応モデルモデル数式パラメータの数 Restriction Logistic 原点付近の傾きが無限大に Probit 2 なることを防ぐための制限 Log logistic 1 3 β (slope) >= 1 1 Log probit 1 ln 3 β (slope) >= 1 Weibull α (power)>=1 Gamma 1 1 Γ 3 α (power)>=1 Quantal linear 単調増加でない曲線にな Multistage two stage (n=2) 1 1 ることを防ぐための制限 3 Betas >=0 three stage (n=3) n = degree of polynomial 4 Betas >=0 EPA S では実測データをモデルにフィッティングさせる段階でパラメータに制限 (Restriction) を設けるオプションを選択することが可能生物学的に説明できない用量反応曲線にならないように Restriction on と off の両方でフィッティングすることを推奨 (EPA テクニカルガイダンスより ) 10 Log Probit: Restriction off Log Probit: Restriction on 1 LogProbit LogProbit Model, with BMR of 10% Extra Risk for the and 0.95 Lower Con LogProbit LogProbit Model, with BMR of 10% Extra Risk for the and 0.95 Lower Confidence Limit for the :32 11/ :30 11/

EFSA (2011) TECHNICAL REPORT: Use of S and PROAST software packages by EFSA Scientific Panels and Units for applying the Benchmark Dose () approach in risk assessment 12 量反応性評価におけるベンチマークドース法の適に関する研究

7 EFSA (2011) TECHNICAL REPORT: Use of S and PROAST software packages by EFSA Scientific Panels and Units for applying the Benchmark Dose () approach in risk assessment 12 量反応性評価におけるベンチマークドース法の適に関する研究のガイダンス ( 案 ) の要点平成年度食品安全委員会食品健康影響評価技術研究 SまたはPROASTを使用する場合 BMRの設定二値データの場合 :10% の過剰リスクを推奨連続データの場合 : 対照群の1SD(1 標準偏差 ) を推奨モデルへのフィッテングパラメータとして係数の Restriction の有無選択したモデルの生物学的意義付けによる Restriction の有無の選択に科学的理由が無い限り Restriction が on と off の両方でのフィッテングを試行することを推奨適合モデルの選択原則的には各々のソフトウエアの適合判定で適合とされたモデルから算出されたの中から安全サイドの観点に立って最も低いを選定する / 比が10 以上もしくは最低用量 / 比が100 以上となる場合は値の信頼度が低いことから除外することを推奨する最終的には作成された各々のモデルのグラフを目視してモデルが適合している 13 かどうか判定する

8 アクリルアミドの評価における算定法 ( 品安全委員会 2015) 1 BMR の設定統計学的に検出可能なレベルを考慮し BMR として 10% を採用した 2 関連指標の算出 EPA の S ver. 2.5 を使用し Gamma Logistic Log-Logistic Multistage Probit Log-Probit Quantal- Linear 及び Weibull の各モデルを用いて解析した明らかに生物学的な用量反応関係に適合しないモデル曲線 ( 用量 0 で無限大の傾きをとる曲線 ) を除くため選択ができるモデルについては Restrict ON とした ( 尚確認のため Restrict OFF 条件でも計算を行いモデル間で値に実質的な差がない (10 倍未満 ) ことを確認した ) 3 モデルの適合性の評価適合モデルの適合性を判定するために以下の基準を適用した 1) 適合度検定 P 値 >0.1 2) />0.1 3) / 各試験の最低用量 >0.1 4モデル選択の基準 10 値が最も低いエンドポイントを選択しサンプリングに伴う不確実性を考慮して信頼区間下限値である 10 値を基準点とした 14 雄マウスのハーダー腺腫 / 腺癌 (NTP 2012) Model Name Restrict P 値 10 [mg/kg 体重 / ] 10 [mg/kg 体重 / ] 10 /10 10 / 最低量 (1.04 mg/kg 体重 / ) Gamma ON Logistic - * Log-Logistic ON Multistage2 ON Multistage3 ON Probit - * Log-Probit ON Quantal-Linear - * Weibull ON Gamma OFF Log-Logistic OFF Multistage2 OFF Multistage3 OFF Log-Probit OFF Weibull OFF *Logistic Probit Quantal-Linear のモデルは Restrict の有無が設定されていないモデルである 15

9 EFSA の動向ガイダンス (2009) を改訂 16 モデルの平均化 EFSA Workshop on Benchmark Dose (2017) 発表資料から転載 17

10 JECFA の動向第 83 回 JECFA( ) 統計学的に妥当であるが生物学的に受け入れられないモデルの取扱いについて議論対応方針 1Restrict ON でモデルを補正 2 そのまま 3 モデルの平均化実線 :Dose Response 破線 :95%CI Upper bound 第 83 回 JECFA では Restrict ON のみの検討に利用 ( 上記 1) Restrict OFF のみで検討した ( 上記 2) 及び平均化により算出した ( 上記 3) は 1 で導出したとの比較目的で利用 WHO IPCS(2009) をより適した内容に更新するため専門家によるワーキンググループで議論すべきと結論クロロプロパン -1,2- ジオール (3-MCPD) エステル類の評価 JECFA の評価 67 回会合でラットがん原性試験での腎尿細管過形成を根拠 LOEL 1.1 mg/kg/day PMTDI:2 μg/kg/day( 安全係数 500) 83 回会合で 10 を計算 :7 mg/kg/day PMTDI: 4 μg/kg/day ( 不確実係数 200( 追加の 2 は生殖毒性試験の不適切さに対応 ) EFSAの評価 JECFAと同じ試験同じエンドポイント 10:0.077 mg/kg/day TDI: µg/kg/day ( 不確実係数 :100) 19

11 20 貫性のある法適に向けた課題以下について統計学的な共通理解が必要 BMR の設定各数理モデルの統計学的背景の理解生物学的に受け入れられないモデルの取扱い Restriction ON and/or OFF モデルの平均化の統計学的意義各機関の選択方法の統計学的理解 21

Microsoft Word - BMDS_guidance pdf_final

Microsoft Word - BMDS_guidance pdf_final BMDS を用いたベンチマークドース法適用ガイダンス (BMDS は米国 EPA のホームページ (http://www.epa.gov/ncea/bmds/) より無償でダウンロードできる ) 最初にデータ入力フォームにデータを入力する病理所見の発現頻度等の非連続データの場合はモデルタイプとしてDichotomousを選択し体重血液 / 血液生化学検査値や器官重量等の連続データの場合は

( 頻度反応曲線 Hʼ 曝露量分布 ( ヒト ) ( ヒト 感受性 ) 有害性反NOAEL( 動物 ) ) 応率UF 個人差 UF 種差 反応曲線 H ( ヒト 般 ) UFLOAEL 反応曲線 A ( 動物 ) LOAEL( 動物 ) UF 個人差 UF 種差 LOAEL から求めた TDI から

( 頻度反応曲線 Hʼ 曝露量分布 ( ヒト ) ( ヒト感受性 ) 有害性反NOAEL( 動物 ) ) 応率UF 個人差 UF 種差反応曲線 H ( ヒト般 ) UFLOAEL 反応曲線 A ( 動物 ) LOAEL( 動物 ) UF 個人差 UF 種差 LOAEL から求めた TDI から