DETECTION OF PROSTATE CANCER IN UROLOGICAL PRACTICE: Clinical Establishment of Serum PSA Reference Values by Age Haruki Yamazaki, Yasuyuki Suzuki, Ats

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1 DETECTION OF PROSTATE CANCER IN UROLOGICAL PRACTICE: Clinical Establishment of Serum PSA Reference Values by Age Haruki Yamazaki, Yasuyuki Suzuki, Atsushi Madarame, Nobuki Katoh and Fujio Masuda Department of Urology, Jikei Daisan Hospital Yukihiko Ohishi Jikei University School of Medicine (Director: Prof. Yukihiko Ohishi) (Background) Determinations of serum levels of prostate specific antigen (PSA) are widely used for the detection of prostate cancer, but have not demonstrated sufficient sensitivity and specificity to be useful in urological practice. In order to enhance the diagnostic value of serum PSA, we studied the distribution of serum PSA levels by age in urological patients without clinical evidence of prostate cancer and determined clinical PSA reference values by age decades. (Methods) The study included a total of 590 male patients aged 40 to 89 years who visited our urological clinic complaining of voiding symptoms from January 1991 to October 1994, but had no clinically evident prostate cancer. We defined patients to be without clinical evidence of prostate cancer if they had negative test results in digital rectal examination, ultrasonography, and serum PSA assay, or had positive test results in one or more of these tests but had a nonmalignant prostate biopsy. Serum PSA levels were measured by E-Test Tosoh II (AIA-PACK PA, normal range; 0 to 5. 3 ng/ml). The patients were grouped by age decades and serum PSA values were given as percentiles. (Results) Analyzed by Pearson's correlation coefficient, serum PSA levels were correlated significantly with patient age (r=0.24, p<0.001). Prostatic volume was correlated weakly but significantly with patient age (r=0.12, p=0.005), and PSA density was also correlated significantly with patient age (r=0.20, p <0.001). Thus, serum PSA levels were demonstrated to increase with advancing patient age. Factors other than benign prostatic hypertrophy were also suggested to explain the increase in serum PSA levels in older patients. With the 95th percentile for serum PSA as the upper limit, the clinical PSA reference values by age decades were determined to be 2. 6 ng/ml for patients aged 40 to 49 years, 5. 0 ng/ml for 50 to 59 years, 7. 5 ng/ml for 60 to 69 years, ng/ml for 70 to 79 years, and ng/mi for 80 to 89 years. (Conclusion) We found a significant increase in serum PSA levels with advancing patient age. Thus, it is appropriate to have serum PSA reference values by age decades. Prospective clinical trials are necessary to define the usefulness of the PSA reference values by patient age in urological practice. 702

2 703 Key words: serum PSA, patient age, prostate cancer

3 704 動 エ ン ザ イ ム イ ム ノ ア ッ セ イ装 置AIA解120o(東 で 測 定 し た. 当 院 で の 血 清PSAの ng/mlで ソ ー) 正 常 上 限 値 は5. 3 あ る. これ は 前 立 腺 癌 と良 性 疾 患 群 とのROC 曲線 か ら求 め た カ ッ トオ フ 値 で あ る6)(な おTosoh PAの II Fig. 1 Distribution 590 patients of disorders who visited had no clinically evident benign hypertrophy, prostatic by age decade our urological prostate in clinic, but cancer. BPH : NGB : neurogenic bladder. 市 販 後, 標 準 液 の 濃 度 基 準 設 定 が 変 更 され, 引 用 文 献 中 の カ ッ トオ フ 値:7. 正 され た). またTosoh 4ng/mnは5. II PAは, 3ng/mlに 修 国 際 的 に 広 く使 用 さ れ る ハ イ ブ リ テ ッ ク社 製Tandem中R PSA(標 準基 準 値;4.0ng/ml)と 高 い 相 関 性 を有 し, 両 者 は ほ ぼ 同 一 の 測 定 値 を 示 す7). そ の 直 線 回 帰 式 はy: x+0.13 (y; Tosoh ソ ー 資 科)で II, x; Tandem-R, r=0,995)(東 あ る. な お 採 血 は 直腸 診 や 超 音 波 検 査 施 行 前 に施 行 し た が, 尿 閉 や 前 立 腺 炎 な ど が 見 られ た と き は 治 療 後 に採 血 し測 定 し た. 前 立 腺 体 積 は 前 述 の 経 直 腸 的 超 音 波 装 置 を 用 い, 最 Fig. 2 Scatter plot of serum PSA values も大 き な横 断 面 で の 最 大 径 を 測 定 し た の ち 回 転 楕 円 体 all 590 patients 法 に よ り求 め た. PSA tate cancer. density8)は 血 清PSA値 を前 立 腺 体 積 で 除 し て 算 出 し, そ の 単 位 はng/ml/mlで 直 腸 診, 超 音 波 検 査 お よ び 血 清PSA測 あ る. 定 の うち一 were without Serum correlated (r=0.24, p<0. clinically PSA levels significantly by age in evident pros- (log-transformed) with patient age 001). つ 以 上 の 検 査 が 陽 性 の 場 合 は 前 立 腺 針 生 検 を行 っ た. 針 生 検 は18G生 検 針 お よ びBiopty gunを 用 い, 直 腸 診 あ るい は超 音 波 を ガ イ ド と し て行 っ た. 直 腸 診 あ る い は超 音 波 検 査 が 陽 性 の と き は 異 常 触 診 部 位 あ る い は 異 常 エ コ ー 域 を標 的 と し て 生 検 し, 血 清PSAの 陽 性 の と き は 前 立 腺 の2 4カ みが 所 の 多 所 生 検 を行 っ た. 統 計 学 的 解 析 に あ た っ て ま ず 血 清PSA値, 体 積 お よ びPSA densityの 前 立腺 各 数値 の分 布 を解 析 した が, い つ れ の パ ラ メ ー タ も低 値 に集 中 し高 値 に裾 を 引 く非 正 規 分 布 を 示 した. よ っ て 血 清PSA値 の 分布 は パ ー セ ン タ イ ル を 用 い て 表 示 した. 年 齢 別 の 血 清PSA 基 準 値 は ノ ン パ ラ メ トリ ッ ク法 に よ り, 各 年 齢 群 に お 上 を 占 め た. 10歳 年 齢 群 別 の 疾 患 構 成 をFig-1に け る低 値 側 の95%の す な わ ち95パ ー す. 患 者 年 齢 が 増 加 す る に従 い前 立 腺 肥 大 症 の 占 め る セ ン タ イ ル を 上 限 と し て 設 定 した9)10). 相 関 関 係 の 検 割 合 は 増 加 し, 逆 に 前 立 腺 炎 の 占 め る割 合 は減 少 した. デ ー タ を含 む 値, 討 は, 各 パ ラ メ ー タ を対 数 変 換 し対 数 正 規 分 布 と し た の ち ピア ソ ン の 相 関 係 数(r)を FisherのrのZ変 用 い て 行 っ た. また 換 に よ り そ の 有 意 性 の 検 定 も行 い, 危 険 率(p<0.01を 統 計 学 的 に 有 意 と した. 結 2. 患 者 年 齢 と血 清PSA値 血 清PSA値 Tableの の10歳 年 齢 群 別 の パ ー セ ン タ イ ル を 中 に 示 す. 概 して 血 清PSAの 齢 と血 清PSA値 の 散 布 図 をFig. 1. 患 者 年 齢 と疾 患 清PSAの 対 象 患 者590例 の 疾 患 構 成 を 最 終 診 断 名 で 見 る と前 と全 年 齢 群 で は590例 中42例(8. 立 腺 肥 大 症;42.7%, 胱;13.2%, 前 立 腺 炎:41.3%, 尿 道 狭 窄:1中3%, そ の 他;1, 各パーセンタ イ ル は 年 齢 階 級 の 上 昇 と と もに 増 加 した. 果 神経 因性 膀 5%で あっ た. す な わ ち 前 立 腺 肥 大 症 と前 立 腺 炎 が 疾 患 の80%以 示 正 常 値:5解3ng/mlを 年 齢 群 別 で は40 49歳 歳 で は114例 中5例(4. 例(6. 1%), また患者 年 2に 示 す. 現 在 の 血 越 え る患 者 数 を 見 る 6%)で あ っ た. 一 方, で は32例 中0例(0%), 4%), 歳 で は179例 中 歳 で は202例 中18例(8解9%), そし

4 Table Serum PSA and Prostatic Volume by Age *E -Test Tosoh II PA. **Upper limit defined by the 95th percentile. Fig. 3 Scatter plot of prostatic volume by age in all 590 patients without clinically evident prostate cancer. Prostatic volume (log-transformed) was correlated weakly but significantly with patient age (r=0. 12, p=0. 005). 150 Fig. 4 Scatter plot of PSA density by age in all 590 patients without clinically evident prostate cancer. PSA density was correlated significantly with patient age (r=0.20, p<0.001).

5 706 Fig. 5 Percentage using the PSA reference 基 準 値(4.0ng/ln1)を 比 較 し てFig. range; of patients reference 0-4. with ranges Ong/ml 越 え る患 者 の 割 合(陽 (back 性 率)を 5に 示 す. serum (front PSA bars) levels: and the Comparison standard PSA bars). 有 意 に 上 昇 す る こ とが 示 され た(r=0.24, p<0.001). この 上 昇 の 原 因 と して ま ず 加 齢 に よ る前 立 腺 肥 大 症 の 考 血 清PSA測 elevated by age 察 増 加 が 考 え られ た. 実 際, 患 者 年 齢 と前 立 腺 体 積 の 間 定 は日常診 療 で は頻 繁 に利 用 され る前 立 腺 癌 の 血 清 診 断 法 で あ る. しか しPSAは 前立 腺 癌 に は弱 い な が ら も有 意 な相 関 性(r=0.12, p=0.005) が 認 め ら れ, 前 立 腺 肥 大 症 の 存 在 が 血 清PSA値 の上 に 特 異 的 な 腫 瘍 マ ー カ ー で は な く, そ の 癌 診 断 能 に は 昇 に 影 響 し て い る もの と考 え られ た. 限 界 が 指 摘 され て い る:早 期 癌 で の 陽 性 率 が 十 分 で な とPSA い こ と, そ し て 前 立 腺 肥 大 症 な ど の 良 性 疾 患 で も しば p<o解oo1)が し ば 偽 陽 性 を 示 す こ とで あ る2)日). こ う し た こ とか ら 値 上 昇 の 原 因 と し て前 立 腺 肥 大 症 以 外 の 存 在 も示 唆 さ 血 清PSAの れ, 癌 診 断 能 の 向 上 を 目 的 に様 々 な 研 究 が 行 わ れ て い る. 血 清PSAの 上限値 を多重設 定す る方 densityと そ の 他 前 立 腺 炎, 前 立 腺 虚 血 や 梗 塞, あ る い は診 断 さ れ な か っ た 前 立 腺 癌 な どの 存 在 も推 測 され た. どの こ ろ でOesterlingら5)は 他 の 腫 瘍 マ ー カ ー と複 数 同 時 測 定 す る 方 法13.が 多 く 原 因 と して, PSAに の 施 設 で 試 み ら れ, velocity(経 ま たPSA density8)15)やpsa 時 的 変 化 率)16)な どの 新 し い 診 断 指 標 も提 性 の 充 進("1eaky"と 年 齢 に よ る血 清PSA上 PSAに ら に 最 近 で は血 清PSAの と もな いPSAの 対 す る前 立 腺 腺 管 上 皮 細 胞 の 透 過 言 っ て い る が)も 挙 げ て い る. 対 す る 生 理 的 なbarrierが す る現 象 で あ る. 断 へ の 応 用 も試 み られ て い る17). 変 化 も, 年 齢 に よ る 血 清PSA値 こ う した 中 で 米 国 のOesterlingら5)は, 健 常 者 の血 は 年 齢 に依 存 し て 上 昇 す る とい う特 性 を 示 し, 年 齢 に 応 じた 血 清PSAの speci丘c PSA reference 正 常 値(基 準 値):age中 rallgesを 設 定 し た. 近 い 将 来, こ 存 在 す る が, 加 齢 に 透 過 性 が 充 進 し, PSAが が 開 発 さ れ, そ の量 比 か ら前 立 腺 癌 と肥 大 症 の 鑑 別 診 清PSA値 と 昇 の れ は正 常 前 立 腺 で は腺 管 上皮 お よび 排 泄管 上 皮 に は 案 され そ の 臨 床 的 有 用 性 の 検 討 も進 め られ て い る. さ 複 合 体 と非 複 合 体 の 測 定 法 20, 示 さ れ た こ とか ら, 加 齢 に よ る血 清PSA 立 腺 性 酸 性 ホ ス フ ァ タ ー ゼ)な 法 聰2.やPAP(前 し か し患 者 年 齢 の 間 に も有 意 な相 関 性(r:0. 血 中 に漏 出 こ う した 加 齢 に よ る前 立 腺 の 生 理 的 上昇 の 大 きな 原因 と 考 え られ て い る. こ の よ う に 加 齢 に よ る血 清PSA値 確 で は な い が, 血 清PSAを 上 昇 の原 因 は明 利 用 した前 立 腺 癌 ス ク リー ニ ン グ の 際 に は, 年 齢 の 因 子 を も考 慮 す る 必 要 が その 癌 診 断 能 が 明 らか に さ れ よ うが, 臨 床 的 に 最 も有 あ ろ う. 前 述 の ご と くOesterlingら 用 な設 定 で あ る か 否 か は こ れ か らの 問 題 で あ ろ う. PSA基 は年 齢別 の 血 清 準 値 を設 定 した が, こ れ は 健 常 者 の 測 定 値 か ら そ こで 本 研 究 で は 日常 診 療 で 前 立 腺 癌 と診 断 さ れ な 得 られ た 統 計 的 正 常 値 で あ る. 一 方, わ れ わ れ の 設 定 か っ た 良 性 疾 患 群 の 患 者 を 対 象 と し, 診 療 面 か ら した 基 準 値 は 診 療 の現 場 か ら得 られ た も の で, 前 立 腺 血 清PSA値 癌 との 鑑 別 診 断 を 目的 に提 案 さ れ た 一 つ の判 別 値 で あ と患 者 年 齢 との 関 係 を 検 討 した. 統 計 学 的 分 析 に よ り血 清PSA値 は患者 年 齢 ともに る9)Lo).ち な み にOesterlingら の 年 齢 別 基 準 値(40 49

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