内分泌甲状腺外会誌 32(2):74-79,2015 特集 1 乳癌薬物療法の新展開分子標的薬の治療標的と作用メカニズム兵庫医科大学乳腺内分泌外科樋口智子三好康雄 Molecular targeted therapy in breast cancer Mechanism of action

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れんかももき
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1 内分泌甲状腺外会誌 32(2):74-79,2015 特集 1 乳癌薬物療法の新展開分子標的薬の治療標的と作用メカニズム兵庫医科大学乳腺内分泌外科樋口智子三好康雄 Molecular targeted therapy in breast cancer Mechanism of action Department of Surgery, Division of Breast and Endocrine Surgery, Hyogo College of Medicine Tomoko Higuchi and Yasuo Miyoshi 乳癌の分子標的薬は, PI3K/AKT/mTOR 経路, HER2( ヒト上皮増殖因子受容体 2 型 ), 血管新生因子などを標的に開発されている ER( エストロゲン受容体 ) 陽性乳癌の内分泌療法耐性機序に mtorの活性化が関与しており, すでに mtor 阻害薬の everolimusは臨床の場で用いられているまた, PIK- 3CAには高頻度で遺伝子変異が生じており, PI3K 阻害薬も開発段階にある mtorと PI3Kでは阻害効果に差が認められることから, どの分子が治療標的か, バイオマーカーの同定は重要である抗 HER2 抗体医薬の trastuzumabに対する耐性機序にはリガンド依存的な HER2-HER3シグナルの活性化が関与しており, HER3との結合部位を認識する抗体医薬の pertuzumabはこのシグナルを阻害するまた, trastuzumabに抗癌剤を結合したtrastuzumab emtansine(t-dm1) は, 細胞膜のHER2と伴にインターナリゼーションによって取り込まれ, リソソームで分解されることで遊離した emtansineが抗腫瘍効果を発揮するこのように everolimusや pertuzumabは活性化シグナルの阻害で治療効果を得るのに対し, T-DM1は細胞内への取り込みと分解効率が効果に影響すると推測される Key words: 乳癌 (breast cancer), 分子標的薬 (molecular targeted therapy), シグナル伝達経路 (signaling pathway) はじめに分子標的薬とは特定の分子を標的として開発された薬剤であり, 標的分子の機能を抑制することで治療効果を得るものである癌に対する分子標的薬では癌の増殖や進展に必須の分子が標的となり, 今後の治療の中心となるものと期待されている通常分子標的薬ではその機能を抑制することで癌細胞には致命的な影響を及ぼすものの, 正常細胞には影響が少ないことが条件となる癌で特異的に活性化別冊請求先 : 兵庫県西宮市武庫川町 1-1 兵庫医科大学乳腺内分泌外科三好康雄 address: ymiyoshi@hyo-med.ac.jp している分子や, 正常細胞に存在する2つの経路のうち, 癌では1つの経路しか機能していないもの ( 合成致死 ) を対象に開発されてきた従って, 癌細胞に対して高い効果と低い有害事象が期待されるものの, 実際には正常細胞も影響を受けるため, その薬剤特有の有害事象が発生する分子標的薬には低分子化合物である低分子医薬と, モノクローナル抗体からなる抗体医薬, さらに抗体と薬剤を結合させた抗体薬物複合体が存在する低分子医薬は分子量 300~500であり, チロシンキナーゼ阻害薬, マルチキナーゼ阻害薬, CDK 阻害薬, プロテアソーム阻害薬などが含まれ, いずれも標的分子の活性を阻害する抗体医薬は分子量 50~70 万の蛋白であり, 可変領域のうち相補性決定領域は, マウス由来でその他はヒト由来のヒト化抗体と, 完全なヒト型のヒト抗体が含まれる抗体医薬は細胞内には 74 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

2 表 1. サブタイプ別の主な遺伝子変異の頻度 ([2] より抜粋 ) 遺伝子変異の頻度 luminal A luminal B HER2-enriched basal-like PIK3CA 45% 29% 39% 9% TP53 12% 29% 72% 80% GATA3 14% 15% 2% 2% MAP3K1 13% 5% 4% 0% MAP2K4 7% 2% 2% 0% MLL3 8% 6% 7% 5% PTEN 4% 4% 2% 1% PIK3R1 0.4% 2% 4% 0% AKT1 4% 2% 2% 0% FOXA1 2% 2% 2% 0% RUNX1 5% 2% 4% 0% 浸透しないため, 細胞膜表面の受容体 ( 細胞外領域 ) や血液中の蛋白を認識して結合するそして, 膜受容体に対する抗体は標的蛋白と結合することでその機能を阻害するばかりでなく, 抗体を介して ADCC 活性 ( 抗体依存的細胞傷害 ) や CDC 活性 ( 補体依存性細胞傷害 ) も誘導することで抗腫瘍効果を発揮するこのように低分子医薬は活性阻害によって治療効果をもたらすのに対し, 抗体医薬ではさらに抗体に依存した細胞傷害による治療効果も期待される本稿ではER( エストロゲン受容体 ) 陽性乳癌とHER2( ヒト上皮増殖因子受容体 2 型 ) 陽性乳癌にフォーカスし, 最も開発が進められている分子標的薬に関して, その作用メカニズムを中心に解説する 1 乳癌のサブタイプと活性化シグナル乳癌における治療標的は, 活性化しているシグナル伝達経路や変異遺伝子によって翻訳される蛋白, あるいは遺伝子の変異や欠失によって生じる機能喪失を利用した合成致死である網羅的な遺伝子発現解析の結果, 乳癌は luminal A,luminal B,HER2-enriched,basal-likeの 4 つのサブタイプに分類される [1] そして, luminal 乳癌では通常 ERが陽性で,HER2-enriched 乳癌ではHER2 遺伝子の増幅が認められることから, 両シグナル経路の活性化は乳癌のバイオロジーを規定する重要な因子と考えられるそして, エストロゲンシグナルを阻害する内分泌療法と, HER2に対する抗 HER2 療法は, 乳癌治療の根幹をなしている一方, 次世代シークエンサーを駆使して網羅的に乳癌の体細胞変異を解析した結果,PIK3CA(phosphatidylinosi- tol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha) (36%),TP53(37%),GATA3(11%) 遺伝子に高頻度で変異が生じていた [2] その他の遺伝子( MAP3K1, MAP2K4,MLL3,CDH1,PTEN,PIK3R1,AKT1など ) に認められた変異は, いずれも 10% 以下であった ER 陽性乳癌ではエストロゲンシグナルの制御に関与する因子の遺伝子 (GATA3,FOXA1,RUNX1など) に変異が認められるものの, その頻度は高くない PI3K(phosphati - dylinositol 3-kinase)/AKT(protein kinase B)/mTOR (mammalian target of rapamycin) 経路は, 細胞増殖, 細胞死の抑制, 遊走や血管新生など多岐にわたる作用に関与しているそして, PIK3CA をはじめこの経路に関与する PTEN,PIK3R1,AKT1 遺伝子に変異が生じており ( 表 1 ) ( 図 1 ), この経路の変異は乳癌において極めて重要な働きをしていることを示している TP53 遺伝子はアポトーシスの誘導や, 細胞周期の停止に関与する癌抑制遺伝子であり, 高頻度で機能を喪失する遺伝子変異が認められているさらに MDM2は p53の活性の抑制や分解に関与し, 乳癌において遺伝子増幅が生じている [2] サイクリン D1 は, サイクリン依存性キナーゼ ( CDK) 4/6と結合することで Rbをリン酸化し, その結果 E2Fによる転写が活性化して細胞周期は G1 期から S 期へ移行する ( 図 1 ) この経路に関しては,CCND1(cyclin D1) の遺伝子増幅が生じており [2], 癌で細胞周期が促進されているこのように乳癌においては PI3K/AKT/mTORシグナル経路,MAPK/JNKシグナル経路,TP53/MDM2 経路, CDK4/6-Rb 経路に関与する遺伝子に体細胞変異が生じているこれらの遺伝子変異は細胞死や細胞周期を制御している経路に属しており, 変異によって細胞死の抑制や細胞周期を促進する結果として, 癌の増殖や進展に関与しているものと推測される興味ある点として遺伝子変異の生じている頻度は乳癌のサブタイプによって異なり, PIK3CA 遺伝子変異は basal-likeタイプで少なく, TP53 遺伝子変異は luminalタイプにおいて低頻度であり, 遺伝子変異とサブタイプには相関が認められる ( 表 1 ) また,TP53と PIK3CAの遺伝子変異は別々の乳癌に生じており, それぞれの変異が乳癌の発生メカニズムに与える影響を考える上で重要な所見であるこのように乳癌ではエストロゲンや HER2などのサブタイプを規定するシグナルの活性化と, 遺伝子変異の両方によってバイオロジーが規定されている日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 75

3 Receptor tyrosine kinase PI3K p85 PIK3CA AKT PTEN MAP3K1 MAP2K4 TSC1 TSC2 Rheb JNK TP53 CDK4 CCND1 MDM2 mtorc1 Raptor mtor GβL JUN Cell death Rb1 E2F Cell cycle progression 図 1. 乳癌で変異の認められる遺伝子とシグナル伝達経路のシェーマ (: 開発中の薬剤の治療標的 ) ものと推測される 2 ER 陽性 /HER2 陰性乳癌における分子標的薬 1 )PI3K/AKT/mTOR 経路に対する分子標的薬 ER 陽性乳癌ではエストロゲンシグナルに加え, PI3K/ AKT/mTOR 経路が極めて重要な働きをしている Luminal B 乳癌では luminal A 乳癌に比べてこの経路が活性化しており [2, 3], また, 内分泌療法の耐性機序にも関与している培養細胞 ( MCF-7) を長期間エストロゲンを枯渇させた状態で培養すると ( LTED) エストロゲンがない状態でも増殖可能となり, この時には AKTの活性化が生じている [4] さらにアロマターゼ阻害薬のレトロゾールによる術前内分泌療法では, レトロゾール耐性の腫瘍においてPI3K,AKT,mTORの mrnaの発現が亢進し, 活性化の指標であるリン酸化 AKT( pakt) とリン酸化 mtor(pmtor) の発現も高くなっていることから [5], PI3K/AKT/mTOR 経路の活性化が耐性に関与していると考えられる従って, この経路の阻害は有力な治療戦略となり,mTORC1 阻害薬の everolimusはすでに我が国においても市販されている現在 PI3K 阻害薬 ( Pan-PI3K 阻害薬,PI3K α 阻害薬,PI3K/mTOR 阻害薬 ),AKT 阻害薬, mtor 阻害薬 (mtorc1 阻害薬,mTORC1/2 阻害薬 ) の有効性を検証する臨床試験が行われている ( 図 1 ) この経路の分子標的薬は原則として内分泌療法と併用され, いずれの分子標的薬に関しても PI3K/AKT/mTOR 経路を阻害する目的で開発されているものの, どの分子の機能を阻害するかによって, その効果は異なることが予想される mtorの活性化は下流分子のp70s6k1(p70-s6キナーゼ1) を介して ERのセリン 167をリン酸化し, ERのエストロゲン非依存的な転写を誘導する結果として内分泌療法耐性となる [6] そして, mtor 阻害薬を併用することで内分泌療法の感受性は回復することが示されている [7] しかし, mtor 阻害薬は ERのリン酸化を抑制するだけではなく, 蛋白の合成, 細胞増殖, オートファジーの抑制, 血管新生など, mtorそのものの機能を抑制することも治療効果に関与している興味あることに, 培養細胞を用いた検討では mtor 阻害薬 ( RAD001) ではアポトーシスは誘導されないが, PI3K 阻害薬 ( BKM120) を用いるとアポトーシスが誘導される [8] さらに, 内分泌療法耐性の移植モデルにおいて,SERD(selective estrogen receptor downregulator) であるfulvestrant,PI3K 阻害薬 ( BKM120) をそれぞれ単剤で用いた場合には増殖は抑制されるものの縮小はしていないしかし, 両者を併用することで著明な腫瘍の縮小効果が得られている [4] この時,fulvestrantでは増殖マーカーの Ki67は低下するものの, アポトーシスの指標である cleaved caspase-3/7の発現は誘導されなかった一方, PI3K 阻害薬では Ki67の低下は認められなかったが,cleaved caspase-3/7の発現は 76 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

4 有意に亢進したこの結果は, エストロゲンシグナルが細胞増殖を, PI3Kの活性化が AKTを介してアポトーシスの抑制を制御していることを示しており, 両方のシグナルを阻害することで顕著な腫瘍縮小効果が得られたと考えられるこの報告ではエストロゲンシグナルと PI3Kシグナルは別々の機能に関与しているが, 両者にはクロストークが存在し, 症例ごとにその程度は異なっているものと推測されるこのように,PI3K/AKT/mTOR 経路においても, 分子の活性化の程度はそれぞれ異なっている可能性があり, 分子標的薬の効果に影響すると予想される Loiらの報告では術前療法において, mtorc1が活性化している群ではアロマターゼ阻害薬のletrozoleにmtor 阻害薬 (everolim- us) を併用するとより Ki67が低下したが, mtorc1の活性化がない群では everolimusの併用効果は認められなかった [9] このように mtorの活性化は,everolimusのバイオマーカーとなる可能性がある一方, PIK3CAの遺伝子変異が存在しても, 必ずしも mtorの活性化は生じていないことが示されている [10] 培養細胞における検討では, PI3K 阻害薬のIC50(50% 阻害濃度 ) は PIK3CA 遺伝子変異を有する細胞株で低いことが示されており [ 11], PIK- 3CA 遺伝子変異は PI3K 阻害薬の効果を予測するバイオマーカーとなるかもしれないさらに, PIK3CA 遺伝子変異では AKTの活性化が示されており [10],PIK3R1や AKT1 の遺伝子変異によっても AKTの活性化が生じると予想さる現在 PIK3CA 遺伝子変異を有する ER 陽性乳癌を対象に, AKT 阻害薬 ( MK-2206) の臨床試験が行われている (National Cancer Institute ClinicalTrialsgov. Identifier NCT ) 2 ) その他の経路に対する分子標的薬最近注目されているのが, CDK4/6 阻害薬である Cyclin D1の遺伝子増幅はluminal B 乳癌の58%,luminal A 乳癌の 29% に生じていることから [2], CDK4/6 阻害薬による治療効果が期待されているそして, CDK4/6 阻害薬の palbociclibと letrozoleの併用は有意に無増悪生存期間を延長したことから [ 12], すでに FDAで承認されているこのように活性化した分子, あるいは変異の生じている分子が治療標的として有用と考えられるものの, この点に関しては臨床検体においての検証が必要であり, 治療効果を予測するバイオマーカーの同定は今後の重要な課題である 3 HER2 陽性乳癌における分子標的薬 1 )HER2に対する抗体医薬このサブタイプの治療標的として最も重要なのは, HER2である HER2は他のHERファミリー受容体 (HER1, HER3, HER4) と違って, リガンドが存在しない抗 HER2 薬としては, HER2のドメインⅣを認識するヒト化抗体の trastuzumabと,her2の細胞内チロシンキナーゼ活性を可逆的に阻害する低分子化合物の lapatinibが用いられてきた HER2は HER2との二量体 ( ホモダイマー ) を形成するだけでなく, ドメイン Ⅱを介して主として HER3 と二量体 ( ヘテロダイマー ) を形成することが可能であるそして,HER3のリガンド依存的な HER2-HER3ヘテロダイマーの形成は trastuzumabに対して耐性となるものの, ドメインⅡに対するヒト化抗体の pertuzumabによってこのシグナルは阻害される [13] すでに trastuzumabと pertuzumabの併用は, 臨床の場で用いられている 2 )T DM1(trastuzumab emtansine) の作用機序と効果予測 DM1( メイタンシン誘導体 ) は, タキサンより百倍強い抗腫瘍効果を発揮する非常に毒性の強い微小管重合阻害剤であるこのDM1をMCCリンカー (maleimidomethylcy- clohexane-1-carboxylate) で trastuzumabに結合させたのが,t-dm1(trastuzumab emtansine:kadcyla) である T-DM1は HER2に結合すると, インターナリゼーションによって細胞質に取り込まれ, リソソームによって加水分解を受けることで, DM1(Lys-emtansine) が放出されるそして, 遊離した DM1が微小管の重合を阻害することで抗腫瘍効果を発揮するこのように DM1は trastuzumabと結合している状態では作用せず, 癌細胞内で遊離することが必要である興味あることに, 培養細胞での検討では同濃度のフリーの DM1を投与した場合より, T-DM1を投与した方が増殖抑制効果は強いことが報告されている [ 14] この結果は,DM1を trastuzumabに結合させることで, より効率的に細胞内に取り込まれていることを示している従って, T-DM1の効果に関しては, 最終的にどの程度の DM1が細胞内で遊離するか, という点にかかわっていると考えられる T-DM1は HER2に結合して初めて細胞内に取り込まれることから,HER2 陰性乳癌では全く効果は得られない [15] また, T-DM1が投与された症例を対象に HER2の発現を検討した結果, HER2 mrnaが中央値より高い群は, 低い群より無増悪生存期間は良好であった [16] このように, HER2の発現量は T-DM1の効果に影響すると考えられる Gebhartらは trastuzumabを zirconiumで標識して PET (HER2-PET) を行うことで,HER2の発現をイメージングした結果を報告している [17] この報告では治療開始前に Zr-Trastuzumab PETを行い,T-DM1を3サイクル投与して RECISTでの効果判定と HER2イメージングの相関を検討したその結果,HER2-PET 陽性 36 例中 27 例 (75%) が奏効したのに対し,HER2-PET 陰性の17 例では2 例 (12 %) しか奏効していないこのように HER2の発現量は, T-DM1の効果に強く影響し, HER2のイメージングは, T-DM1の効果予測に有効かもしれない一方, HER2- 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 77

5 PET 陽性の9 例 ( 25%) では, HER2が発現しているにもかかわらず奏効していない Austinらは,trastuzumabを標識して培養細胞(BT474) で HER2の発現を検討しているその報告によると, 細胞膜に存在する HER2がいったん取り込まれ, その後 30 分で 85% は再び細胞膜に出現 ( リサイクリング ) することを明らかにした [18] このようにリサイクリングが高率に起こると, T-DM1はそのまま HER2に結合した状態で細胞外に排出される可能性が考えられる仮に細胞質内に取り込まれても, リソソームによる分解を受けないと T-DM1は遊離しないため, 治療効果は劣る可能性があるリソソームによる分解には TNF-α,lysosomal vacuolar H + -ATPase, Bax inhibitor-1が影響すると言われており [19], 癌細胞ごとに分解効率は異なっているのかもしれないさらに, DM1は他の抗癌剤と同様に, 多剤耐性蛋白 (MDR1:mul- tidrug resistance protein 1) によって細胞外に排出されることから [20],MDR1が高発現していると, 細胞内のDM1 の低下によって効果が劣る可能性も考えられる 3 ) その他の分子標的薬 HER2 陽性乳癌にもER 陽性が含まれ, また他のサブタイプと同様 PIK3CA, TP53はじめ多くの遺伝子に変異を認めていることから ( 表 1 ), エストロゲンシグナルや PI3K/ AKT/mTOR 経路の阻害薬も,ER 陽性 HER2 陰性乳癌と同様に効果が期待される HER2 陽性の転移再発乳癌を対象として,docetaxel+trastuzumabとpertuzumabあるいは placeboが比較された CLEOPATRA 試験において,PIK- 3CA 遺伝子変異群では,pertuzumab 群,placebo 群いずれも正常群に比べて無増悪生存期間は不良であった [21] この結果は, 遺伝子変異による PI3K/AKT/mTOR 経路の活性化が予後に影響している可能性を示唆することから, この経路の阻害薬も効果が期待されるまた, Trastuzumab,taxane 既治療例の進行乳癌を対象として trastuzumab + vinorelbineに mtor 阻害薬 (everolimus) と placeboを比較した BOLERO-3 試験において,everolimus 群は有意に無増悪生存期間を延長した [ 22] しかし, HER2 陽性の進行乳癌の 1 次治療として paclitaxel+ trastuzumabに everolimusの上乗せ効果を検討した BOLERO-1 試験では, 無増悪生存期間の有意な延長は認められなかった [23] この結果から,everolimusは trastuzumabに対して耐性が出現した後に有効なのかもしれない現在 HER2 陽性の転移再発乳癌の1 次療法は taxane+ trastuzumab+ pertuzumab,2 次治療は T-DM1が推奨されており [24],evero- limusは3 次治療以降で将来用いられるのかもしれないその他, BKM120(PI3-kinase inhibitor), XL147( PI3-kinase inhibitor), MK-2206( AKT inhibitor) に関して HER2 陽性乳癌を対象とした臨床試験が行われている [25] おわりに HER2 陽性の転移再発乳癌の治療選択に関して, 以前は抗癌剤を中心に選択されていたしかし, pertuzumab と T-DM1の登場により, 抗 HER2 薬を主体に治療選択が行われるようになった将来それぞれのサブタイプに応じて分子標的薬を中心とした治療選択が行われるかもしれないその際, どのような乳癌に効果が得られるのか, 感受性を予測するバイオマーカーの開発は必須である同時に, それぞれの薬剤に特有の有害事象に対して適切にマネージメントを行っていくことも極めて重要な課題である現在数多くの分子標的薬が開発段階であり, 今後臨床応用されることによって乳癌の予後は確実に改善するであろう文献 1. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. : Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406 : , Cancer Genome Atlas Network : Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 490 : 61-70, Yanai A, Inoue N, Yagi T, et al. : Activation of mtor/ S6K But Not MAPK Pathways Might Be Associated With High Ki-67, ER+, and HER2- Breast Cancer. Clin Breast Cancer 15 : , Miller TW, Balko JM, Fox EM, et al. : ER α -dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov 1 : , Cavazzoni A, Bonelli MA, Fumarola C, et al. : Overcoming acquired resistance to letrozole by targeting the PI3K/ AKT/mTOR pathway inbreast cancer cell clones. Cancer Lett 323 : 77-87, Yamnik RL, Digilova A, Davis DC, et al. : S6 kinase 1 regulates estrogen receptor alpha in control of breast cancer cell proliferation. J Biol Chem 284 : , Ghayad SE, Bieche I, Vendrell JA, et al. : mtor inhibition reverses acquired endocrine therapy resistance of breast cancer cells at the cell proliferation and gene-expression levels. Cancer Sci 99 : , Sanchez CG, Ma CX, Crowder RJ, et al. : Preclinical modeling of combined phosphatidylinositol-3-kinase inhibition with endocrine therapy for estrogen receptor-positive breast cancer. Breast Cancer Res 13 : R21, Loi S, Michiels S, Baselga J, et al. : PIK3CA genotype and a PIK3CA mutation-related gene signature and response to everolimus and letrozole in estrogen receptor positive breast cancer. PLoS One 8 : e53292, Loi S, Haibe-Kains B, Majjaj S, et al. : PIK3CA mutations associated with gene signature of low mtorc1 signaling and better outcomes in estrogen receptor-positive breast 78 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

6 cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 107 : , Tanaka H, Yoshida M, Tanimura H, et al. : The selective class I PI3K inhibitor CH targets human cancers harboring oncogenic PIK3CA mutations. Clin Cancer Res 17 : , Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. : The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/ TRIO-18) : a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 16 : 25-35, Ghosh R, Narasanna A, Wang SE, et al. : Trastuzumab has preferential activity against breast cancers driven by HER2 homodimers. Cancer Res 71 : , Junttila TT, Li G, Parsons K, et al. : Trastuzumab-DM1 (T- DM1) retains all the mechanisms of action of trastuzumab and efficiently inhibits growth of lapatinib insensitivebreast cancer. Breast Cancer Res Treat 128 : , Lewis Phillips GD, Li G, Dugger DL, et al. : Targeting HER2-positive breast cancer with trastuzumab-dm1, an antibody-cytotoxic drug conjugate. Cancer Res 68 : , Burris HA 3rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. : Phase Ⅱ study of the antibody drug conjugate trastuzumab-dm1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-positive breast cancer after prior HER2- directed therapy. J Clin Oncol 29 : , Gebhart G, Lamberts LE, Garcia C, et al. : PET/CT with 89Zr-trastuzumab and 18F-FDG to individualize treatment with trastuzumab emtansine (T-DM1) in metastatic HER2-positive breast cancer (mbc), J Clin Oncol 32(Suppl) : 5s, Austin CD, De Mazière AM, Pisacane PI, et al. : Endocytosis and sorting of ErbB2 and the site of action of cancer therapeuticstrastuzumab and geldanamycin. Mol Biol Cell 15 : , Barok M, Joensuu H, Isola J : Trastuzumab emtansine : mechanisms of action and drug resistance. Breast Cancer Res 16 : 209, Kovtun YV, Audette CA, Mayo MF, et al. : Antibody maytansinoid conjugates designed to bypass multidrug resistance. Cancer Res 70 : , Baselga J, Cortés J, Im SA, et al. : Biomarker analyses in CLEOPATRA : a phase Ⅲ, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol 32 : , André F, OʼRegan R, Ozguroglu M, et al. : Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3) : a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 15 : , Hurvitz SA, Andre F, Jiang Z, et al. : 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium Abstracts2View TM Portal. Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and paclitaxel as first-line therapy in women with HER2+ advanced breast cancer : BOLERO-1 http : // 2view.com/sabcs14/view.php?nu=SABCS13L_859 Accessed 2015 May Giordano SH, Temin S, Kirshner JJ, et al. : Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer : American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 32 : , Lauring J, Park BH, Wolff AC : The phosphoinositide-3-kinase-akt-mtor pathway as a therapeutic target inbreast cancer. J Natl Compr Canc Netw 11 : , 2013 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 79

学位論文の内容の要旨論文提出者氏名小川憲人論文審査担当者主査田中真二副査北川昌伸渡邉守論文題目 Clinical significance of platelet derived growth factor -C and -D in gastric cancer ( 論文内容の要旨 )

学位論文の内容の要旨論文提出者氏名小川憲人論文審査担当者主査田中真二副査北川昌伸渡邉守論文題目 Clinical significance of platelet derived growth factor -C and -D in gastric cancer ( 論文内容の要旨 ) 学位論文の内容の要旨論文提出者氏名小川憲人論文審査担当者主査田中真二副査北川昌伸渡邉守論文題目 Clinical significance of platelet derived growth factor -C and -D in gastric cancer ( 論文内容の要旨 ) < 要旨 > platelet derived growth factor (PDGF 血小板由来成長因子)-C,

内分泌甲状腺外会誌 32(2):74-79,2015 特集 1 乳癌薬物療法の新展開 分子標的薬の治療標的と作用メカニズム 兵庫医科大学乳腺 内分泌外科 樋口智子三好康雄 Molecular targeted therapy in breast cancer Mechanism of action

内分泌甲状腺外会誌 32(2):74-79,2015 特集 1 乳癌薬物療法の新展開分子標的薬の治療標的と作用メカニズム兵庫医科大学乳腺内分泌外科樋口智子三好康雄 Molecular targeted therapy in breast cancer Mechanism of action