内分泌甲状腺外会誌特集１乳癌薬物療法の新展開ペルツズマブ T-DM1 トラスツズマブエムタンシンがん感染症センター都立駒込病院乳腺外科山下年成 Pertuzumab, T -DM1 (Trastuzumab Emtansine) Department

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かずひろおおばま
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1 内分泌甲状腺外会誌特集１乳癌薬物療法の新展開ペルツズマブ T-DM1 トラスツズマブエムタンシンがん感染症センター都立駒込病院乳腺外科山下年成 Pertuzumab, T -DM1 (Trastuzumab Emtansine) Department of Surgery (Breast Oncology) Tokyo Metropolitan Komagome Hospital Toshinari Yamashita 進行再発HER2陽性乳癌に対してトラスツズマブとは異なるHER2タンパクに結合するペルツズマブトラスツズマブに抗癌剤の一種であるDM1を結合したT-DM1が使用可能となったペルツズマブは１次治療を対象としたトラスツズマブドセタキセル併用療法に加えることにより PFS progression free survival OS overall survival ともに延長した現在このトラスツズマブペルツズマブタキサン治療が進行再発HER2陽性乳癌の１次治療として推奨される T-DM1についてはトラスツズマブタキサンの治療歴を有する再発乳癌患者を対象にラパチニブカペシタビン併用療法と比較した試験でPFS OSともに延長したことから２次治療以降で使用されるべき薬剤と考えられる両薬剤とも術前術後治療などの試験が進行中である Key words 分子標的治療薬 targeted therapy HER2陽性乳癌 HER2-positive breast cancer るようになった治療選択肢が増え臨床現場ではこれらはじめに抗HER2薬をどのように用いていったらいいか混乱も予想 HER2タンパクは細胞膜上の受容体型増殖因子であり HER2過剰発現乳癌は乳癌全体の20 25 を占め予後が悪いことが1987年に報告されたこのHER2をターゲットに設計されたヒト化抗体薬トラスツズマブはHER2陽性乳されるそこで本項では最近使用可能となったペルツズマブとT-DM1についてまとめた 1 ペルツズマブペルツズマブ癌の予後を劇的に改善したこれは乳癌のみならず癌治療トラスツズマブと同じヒト化モノクローナル抗体であの新しい時代の到来を示す出来事であった 2013年６月にり分子量構成アミノ酸数はトラスツズマブと同じであトラスツズマブとはHER2タンパクの違う部位に結合するるがHER2タンパクへの結合部位がトラスツズマブとは異ヒト化抗体薬であるペルツズマブをトラスツズマブに併用なるトラスツズマブと同様に抗体依存性細胞介在性細することによりHER2陽性進行再発乳癌において著明に胞障害作用 antibody-dependent cellular cytotoxicity 無増悪生存期間を延長し認可されたさらに今年トラスツ ADCC や補体依存性細胞障害作用 complement-depen- ズマブにチュブリン阻害剤を結合したT-DM1が使用でき dent cytotoxicity CDC があるトラスツズマブが HER2タンパクの細胞外ドメインのアンカー部分ドメインⅣ に結合するためHER2のダイマー形成を阻害できず別冊請求先東京都文京区駒込３がん感染症センター都立駒込病院乳腺外科 address tyamashita@cick.jp 86 山下年成耐性に関与している可能性があるペルツズマブはダイマー形成の際の結合部位ドメインⅡ を認識し結合するためダイマー形成を阻害することができる１ HER2陽性日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第32巻第２号

2 a)independently Assessed Progression free Survival b)overall Survival 図 1. a: ドセタキセルとトラスツズマブ併用群とドセタキセルとトラスツズマブ, ペルツズマブ併用群の病状進行のない生存割合を示したカプランマイヤー曲線 [2] b: 同試験の生存割合を示したカプランマイヤー曲線 [3] の再発進行乳癌の1 次治療としてドセタキセルとトラスツズマブ併用療法にさらにペルツズマブとプラセボを追加比較する第 Ⅲ 相試験 ( CLEOPATRA 試験 ) においてペルツズマブ追加でPFS(progression free survival) を有意に延長した [2] ( 図 1 ) 2013 年 6 月下旬に本邦でも認可され,1 次治療での使用でOS(overall survival) を15.7カ月延長したことから [3], 今後 1 次治療ではタキサンとともに使用されるべき抗 HER2 療法と思われる抗癌剤との併用効果については今のところタキサンのデータしかないが, 他の薬剤についてはいくつかの試験が進行中であるトラスツズマブとペルツズマブを使用して進行した症例 (beyond PD 症例 ) にトラスツズマブにペルツズマブを継続して抗癌剤を変更した方がいいかどうかは不明である抗癌剤を併用しないトラスツズマブ, ペルツズマブのみの治療効果はトラスツズマブ, タキサン併用の治療での進行症例で奏効が 24%, クリニカルベネフィット率が 50%, PFSの中央値が 24 週と報告されている [4] ペルツズマブがトラスツズマブ耐性の一部を克服しているのは確実である本邦では保険診療上は抗癌剤との併用が必要とされているがトラスツズマブ, ペルツズマブのみでも一定の効果は期待できる前述の CLEOPATRA 試験でも両群ともドセタキセルは平均 8サイクル ( 約 6カ月 ) で終了していたがトラスツズマブ, ペルツズマブ併用群では PFSの中央値が約 18カ月であったことから約 12カ月はトラスツズマブとペルツズマブのみで進行を抑制していたことになるトラスツズマブ, ペルツズマブ併用は術前治療としても検討されているランダム化第 Ⅱ 相臨床試験である Neo- Sphere 試験において, HER2 陽性乳癌の術前療法として, トラスツズマブ+ドセタキセル群, ペルツズマブ+トラスツズマブ+ドセタキセル群, ペルツズマブ+トラスツズマブ群, ペルツズマブ+ドセタキセル群の4 群に無作為に割り付けられた主要評価項目として手術時の pcr( 病理学的完全奏効 ) 率が比較検討されたトラスツズマブ+ドセタキセル群 29.0%, ペルツズマブ+トラスツズマブ+ドセタキセル群 45.8%, ペルツズマブ+トラスツズマブ群 16.8 %, ペルツズマブ+ドセタキセル群 24.0% であり, トラスツズマブ+ドセタキセルにペルツズマブを上乗せすることで統計学的に有意に pcr 率が改善した [5] このことから HER2 陽性早期乳癌に対して術前のペルツズマブ併用がアメリカ食品医薬品局 (FDA;Food and Drug Administration) から認可されているこの試験ではドセタキセルを含まないペルツズマブ+トラスツズマブ群でも 16.8% で pcrが得られており, 抗癌剤を含まない分子標的治療のみでの治療を模索する試みとして興味が持たれる TRY- PHAENA 試験も無作為化試験で, HER2 陽性の局所進行型乳癌, 早期乳癌の患者 225 人に対してトラスツズマブ+ ペルツズマブ+アントラサイクリン系化学療法薬を3サイクル投与後,4~6サイクルにはペルツズマブ+トラスツズマブ+ドセタキセルを投与する群 ( Arm A), アントラサイクリン系化学療法薬を3サイクル投与後 4~6サイクルにはペルツズマブ+トラスツズマブ+ドセタキセルを投与する群 ( Arm B), ペルツズマブ+トラスツズマブ+ ドセタキセル+カルボプラチンを6サイクル投与する群 ( Arm C) に割り付けた pcr 率は副次評価項目 ( 主要評価項目は心臓に対する安全性 ) であったが, Arm Aが 61.6%,Arm Bは 57.3%,Arm Cは 66.2% といずれの群も高いpCR 率を達成していた [6] ペルツズマブは HER2のホモダイマー, ヘテロダイマー形成を阻害することができると考えられているが, ペルツズマブ単剤ではあまり効果なく, トラスツズマブとの併用が必要である [7] これについてはペルツズマブがリガンドに依存する (ligand-dependent)her2-her3のヘテロダイマーを阻害するのに対してトラスツズマブはリガンドに依存しない (ligand-independent)her2-her3のヘテロダイマーを阻害するためと考えられている [8] HER3 のリガンドとしてヘレグリンがあるが今までは HER3にヘ日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 87

3 表 1. HER2 陽性乳癌を対象にしたペルツズマブ,T-DM1 を用いた第 Ⅲ 相試験試験名 (ClinicalTrials.gov 対象, 治療ライン標準治療群試験治療群登録 ( 予定 ) 数 Identifier) CLEOPATRA (NCT ) MBC; first-line Trastuzumab + placebo + docetaxel Trastuzumab + pertuzumab + docetaxel 808 Adjuvant therapy Trastuzumab + taxane Trastuzumab + pertuzumab + taxane 4,808 APHINITY (NCT ) Lapatinib + capecitabine T-DM1 991 EMILIA MBC; trastuzumab, (NCT ) taxane refractory T-DM1 + pertuzumab,t-dm1 + placebo 1,095 MARIANNE Trastuzumab + taxane MBC; first-line (NCT ) (docetaxel or paclitaxel) MBC; third-line~ Treatment of physician s choice T-DM1 602 TH3RESA (NCT ) Adjuvant therapy (following Trastuzumab + pertuzumab + taxane T-DM1 + pertuzumab 2,500 KAITLIN (NCT ) anthracyclines) Adjuvant therapy (following preoperative Trastuzumab T-DM1 1,484 therapy) KATHERINE (NCT ) レグリンが結合して初めて HER2とのヘテロダイマーを形成できるとされていたが, HER3はリガンドが結合していない状態でも HER2とのヘテロダイマーが形成でき, 下流にシグナル ( 主に PI3K-AKTシグナル ) を送ることができると考えられているこのためリガンドに依存するヘテロダイマーのみペルツズマブで阻害しても効果があまりなくリガンドに依存しないヘテロダイマーを阻害するトラスツズマブが必要と考えられている術後療法でのペルツズマブ併用の有効性を探る APHINI- TY 試験 ( 表 1 ) が本邦も含めグローバルで行われ, 結果を待っている状況である 2.T DM1( カドサイラ ) トラスツズマブに微小管重合阻害剤である DM1( メイタンシン誘導体 ) をリンカーで化学結合した分子標的治療薬であるメイタンシンは強力な細胞障害活性を有していたが副作用の面から臨床的には不適とされていたトラスツズマブと結合させることにより腫瘍選択的に投与することが可能となった T-DM1 一分子あたり DM1が平均 3.5 個結合されている T-DM1もトラスツズマブ同様に ADCC やシグナル伝達阻害作用があるとされているまた, HER2と結合することで腫瘍細胞内に取り込まれ, リソゾームで分解されることにより DM1が放出されアポトーシスを誘導する主な有害事象としては血小板減少と全身倦怠感, 肝機能異常である血小板減少は T-DM1が多核巨細胞と結合することにより誘導されるトラスツズマブ, タキサンの治療歴を有する再発乳癌患者を対象に T-DM1 単剤とラパチニブ, カペシタビン併用療法を比較した EMILIA 試験では有意に PFS, OSともに T-DM1が有意に優れていた [9]( 図 2 ) 従って現状では進行再発 HER2 陽性乳癌の1 次治療としてトラスツズマブ, ペルツズマブ, タキサンの併用療法,2 次治療としては T-DM1が推奨され, ラパチニブ, カペシタビン併用療法は3 次治療以降に推奨される治療と考えられる進行再発 HER2 陽性乳癌の1 次治療でトラスツズマブ, ドセタキセル併用療法と T-DM1を比較した第 Ⅱ 相試験では PFS, 全奏効期間は T-DM1の方が有意に良好な成績であった [ 10] 抗 HER2 療法の前治療歴のある3 次治療以降の再発乳癌患者を対象にした TH3RESA 試験でも主治医選択治療に比べ優れていたことから今後, 頻用されると考える [ 11] しかし, HER2 陽性進行再発症例の1 次治療でのペルツズマブとの併用を検討した MARIANNE 試験ではトラスツズマブとドセタキセルの併用群, T-DM1 単剤群, T-DM1とペルツズマブ併用群で主要評価項目の PFSで差がなかったことがプレスリリースされた詳細は今年の ASCO 年次総会で発表される見込みである T-DM1にペルツズマブを加えても効果を改善しなかったことについて 88 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

4 a)independently Assessed Progression free Survival b)overall Survival 図 2. a: ラパチニブ, カペシタビン併用群と T-DM1 群の病状進行のない生存割合を示したカプランマイヤー曲線 [9] b: 同試験の生存割合を示したカプランマイヤー曲線 [9] は不明であるが, 培養細胞を用いた in vitroの研究ではペルツズマブが T-DM1に対してアンタゴニストとして作用するといった発表が2014 年のサンアントニオ乳癌シンポジウムでされている [12] 今後のさらなる研究が待たれる T-DM1についても術後治療についてもいくつかの試験が行われている術後で抗癌剤, トラスツズマブ, ペルツズマブ併用に対して T-DM1とペルツズマブ併用を比較する Keitlin 試験 ( 表 1 ) は登録が終了している術前に抗癌剤, トラスツズマブ療法を行い術後に腫瘍が遺残した症例に対してトラスツズマブと T-DM1を比較する Katherine 試験も進行中であるおわりに臨床現場ではトラスツズマブ, ラパチニブ, ペルツズマブ, T-DM1といった抗 HER2 薬が使えるようになった臨床医としては乳癌が再発した患者さんも QOLを保って長く生きられるようにこれらの薬剤をうまく使って行く必要がある海外ではこれら抗 HER2 薬を併用して抗癌剤を用いる試験も行われているまた, 細胞内のシグナル伝達など基礎的な研究も急速に進歩し, 細胞内シグナルを阻害する薬剤もできている進行再発乳癌は現在, 根治が困難な疾患と考えられているが根治を目指した治療も模索されている根治を目指した治療が最初に行われる乳癌のサブタイプはHER2 陽性乳癌と私は考えている文献 1. Adams CW, Allison DE, Flagella K, et al. : Humanization of a recombinant monoclonal antibody to produce a therapeutic HER dimerization inhibitor, pertuzumab. Cancer Immunol Immunother 55 : , Baselga J, Cortés J, Kim SB, et al. : Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 366 : , Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. : Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 : , Baselga J, Gelmon KA, Verma S, et al. : Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that had progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol 28 : , Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. : Effcacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere) : a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 : 25-32, Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. : Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer : a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 : , Cortés J, Fumoleau P, Bianchi GV, et al. : Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab : activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 30 : , Junttila TT, Akita RW, Parsons K, et al. : Ligand-independent HER2/HER3/PI3K complex is disrupted by trastuzumab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC Cancer Cell 15 : , Verma S, Miles D, Gianni L, et al. : Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 367 : , Hurvitz SA, Dirix L, Kocsis J, et al. : Phase Ⅱ randomized study of trastuzumab emtansine versus trastuzumab plus 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号 89

5 docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol 31 : , Krop IE, Kim SB, González-Martín A, et al. : Trastuzumab emtansine versus treatment of physician s choice for pret re a te d HE R 2-p os i t i ve ad v an c ed br e as t ca n ce r (TH3RESA) : a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 15 : , Korkola JE, Liu M, Liby T, et al. : Detrimental effects of sequential compared to concurrent treatment of pertuzumab plus T-DM1 in HER2+ breast cancer cell lines. http : // SABCS13L_3025 Accessed 2015 Apr 日本内分泌甲状腺外科学会雑誌第 32 巻第 2 号

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内分泌甲状腺外会誌 特集１ 乳癌薬物療法の新展開 ペルツズマブ T-DM1 トラスツズマブ エムタンシン がん 感染症センター都立駒込病院乳腺外科 山下 年成 Pertuzumab, T -DM1 (Trastuzumab Emtansine) Department

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