日本内科学会雑誌第97巻第2号

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2 表 1. 自己炎症疾患の原因遺伝子発見 疾患名 疾患遺伝子 変異蛋白 発見された年 FMF MEFV Pyrin 1997 HIDS MVK Mevalonatekinase 1999 TRAPS TNFRSF1A TNFRSF1A(TNFR1) 1999 FCAS Cryopyrin(NALP3) 2001 MWS Cryopyrin(NALP3) 2001 CINCA Cryopyrin(NALP3) 2002 表 2. 自己炎症疾患がなぜ注目されてきたのか? 1) 疾患概念の提唱 2) 原因遺伝子の発見 3)Tol-like 受容体,NLR ファミリーなど自然免疫研究の進歩と原因遺伝子との関連の証明 4) 分子の多量体化と炎症メカニズムの解明 5) 本邦における症例の増加 6) 生物学的製剤の有効性の証明

3 表 3. 自己炎症疾患の分類 ( 文献 4 を改編 ) Syndromes Ⅰ.Hereditaryperiodicsyndromes FamilialMediteraneanfever(FMF) Hyper-IgD withperiodicfeversyndrome(hids) TNFreceptor-associatedperiodicsyndrome(TRAPS) Cryopyrin-associatedperiodicsyndrome(CAPS) Chronic,infantile,neurological,cutaneous and articular syndrome(cinca syndrome)/neonatal-onset multisystem inflammatorydisease(nomid) Muckle-Welssyndrome(MWS) Familialcoldurticaria(FCU)/Familialcoldautoinflamma- torysyndrome(fcas) Ⅱ.Idiopathicfebrilesyndromes Syndromeofperiodicfeverwithaphthousstomatitis,pharyngititis,andcervicaladenopathy(PFAPA) Systemic-onsetjuvenileidiopathicarthritis(SOJIA) Adult-onsetStil sdisease(aosd) Ⅲ.Granulomatousdisorders Chronicgranulomatoussynovitiswithuveitisandcranialneuropathy(Blausyndrome) Earlyonsetsarcoidosis(EOS) Crohn sdisease(cd) Ⅳ.Pyogenicdisorders Syndrome ofpyogenicarthritiswithpyoderma gangrenosum andacne(papa) Chronic recurentmultifocalosteomyelitis(crmo)and congenitaldyserythopoeiticanemia(majeedsyndrome) Synovitis,acne,pustulosis,hyerostosis,andosteitissyndrome (SAPHO) Ⅴ.Hemophagocyticdisorders Primaryhemophagocyticlymphohistiocytosis(HLH) Macrophageactivationsyndrome(MAS) Ⅵ.Complementdisorders Hereditaryangioedema Ⅶ.Vasculiticsyndromes Behçet sdisease(bd) Ⅷ.Metabolicdisorders Gout Pseudogout GenesorRiskFactors MEFV MVK TNFRSF1A notdetected IL-6,MIFpolymorphisms notdetected NOD2/CARD15 NOD2/CARD15 NOD2/CARD15,ABCB1,etc PSTPIP1 LPIN2(Majeedsyndrome) notdetected PRF1,RAB27A Pediatricrheumaticdisease C1NH HLAB51,MEFV

4 図 1.INFEVERS の画面 (htp://fmf.igh.cnrs.fr/issaid/infevers/) まず, 図 1a の画面が現れ, Yes をクリックすると, 図 1b の画面となる. 各疾患のボタンをクリックすると, 各疾患の情報が得られる.

5 表 4. 遺伝性自己炎症疾患の特徴 疾患名 FMF HIDS TRAPS FCAS CAPS MWS CINCA 遺伝樣式 常劣 常劣 常優 常優 常優 常優 染色体 16p q24 12p13 1q44 1q44 1q44 遺伝子名 MEFV MVK TNFRSF1A CIAS1 CIAS1 CIAS1 責任蛋白 Pyrin Mevalonate kinase TNFRSF1A Cryopyrin Cryopyrin Cryopyrin 発症年齢 5~ 20 歳 1 歳以下 2 週 ~ 50 歳代 1 歳以下 小児期 1 歳以下 発熱期間 12~ 72 時間 3~ 7 日 7 日以上 12~ 24 時間 2~ 3 日 持続的 発熱間隔 1 カ月 4~ 6 週 2 カ月 ~ 数カ月 臨床症状 丹毒樣紅斑漿膜炎 ( 腹痛 胸痛 ) 関節炎 斑丘疹樣発疹頚部リンパ節腫脹腹部症状 ( 下痢 ) 関節炎 移動性発疹漿膜炎 ( 腹痛 胸痛 ) 関節炎筋痛 寒冷誘発蕁麻疹樣結膜炎関節痛四肢痛 蕁麻疹樣感音性難聴結膜炎関節炎腹痛 蕁麻疹樣感音性難聴視神経乳頭浮腫関節障害特有の顔貌成長障害 アミロイドーシス あり まれ 10 ~ 15% まれ 25% 成人期に出現 治療 コルヒチン スタチンステロイド エタネルセプトステロイド アナキンラ アナキンラ アナキンラ TNFRSF1A CIAS1cold-induced autoinflammatory syndrome 1

6 図 2.NLR ファミリー分子のシェーマ基本骨格は,N 末側に下流分子と結合するエフェクタードメイン, 中央に核酸結合性多量体化ドメイン (NOD),C 末に病原体を認識するセンサードメインの 3 つからなる. CARD;caspase recruitment domain,nod;nucleotidebinding oligomerization domain,lrrs;leucine rich repeats,pyd;pyrindomain pypaf1nalp3 CIAS1

7 κ β β 図 3a. FMF と CAPS の病態 ( 文献 10 を改編 ) 1 ASC/cryopyrin complex,2 Procaspase-1,3 Caspase-1/cardinal complex が結合して,Caspase-1 が産生,ProIL-1β は IL-1β に変換される. Cryopyrin は, 細胞内では活性化されないように構造上折りたたまれ, 自己抑制されている. また,ASC は Pyrin と結合して ASC sequestered となり,ASC と Activecryopyrin との結合が抑制されている. このように, この経路には, 暴走しないような抑制があらかじめかかっている. FMF 患者の場合,Pyrin に突然変異がみられ,ASC との結合が抑制, ASC/cryopyrincomplex が増加する. 一方 CAPS 患者の場合,Cryopyrin に突然変異がみられ,Activecryopyrin が多く供給,ASC/cryopyrincomplex が増加する.FMF 患者,CAPS 患者ともに,ASC/cryopyrincomplex, Procaspase-1,Caspase-1/cardinalcomplex が会合, 多量体化し, 多量の活性化された Caspase-1 が産生,ProIL-1β は IL-1β に変換され, 多量の IL-1β が産生. これらの反応の過程で NF-κB の活性化も生じる. PYD;pyrindomain,NOD;nucleotide-binding oligomerizationdomain, LRRs;leucinerichrepeats,CARD;caspaserecruitmentdomain,MDP; muramyldipeptide ββ

8 ββ β κ β κ κ MEFV MVKCIAS1 PSTPIP1 MEFV MEFV

9 κ κ 図 3b. TRAPS の病態 TNF と結合する場合,preligandassemblydomain(PLAD) 間の結合は解離し三量体を形成,TNF と結合する.TNF のシグナルによって, アポトーシス誘導, あるいは,NK-κB の活性化が誘導される. 健常者の場合, 三量体 TNFRSF1A 分子は切断され, 可溶性 TNFRSF1A(solubleTNFRSF1A;sTNFRSF1A) 分子となる. それによって,TNF を中和するとともに, 細胞内では TNF からのシグナル伝達が結果的に抑制される ( 図上部 ).TRAPS 患者の場合, 次の 3 つの異常が考えられる. 1TNFRSF1A 分子の細胞外ドメイン ( エキソン 2,3,4 の部分 ) に突然変異が存在した場合, 切断酵素の働きが阻害され,TNFRSF1A 分子が細胞表面に留まり,TNF からの反応が持続する. 2TNFRSF1A 分子が internalization される時,plasmamembrane が陥入し, 細胞外部分は plasmamembrane の中に取り込まれ, その過程で NF-κB の活性化が誘導される. さらに,trans-Golgi vesicle と internalization された TNFRSF1A 分子全体が融合 (fusion) し, その後アポトーシスが誘導される. 3 突然変異が存在する TNFRSF1A 分子は, 小胞体内, あるいはゴルジ体内に停滞し, 一部が細胞質内へ移動する. 細胞質内の TNFRSF1A 分子は, ユビキチン化 (Ub) され, 一部はプロテオゾームで分解され, 残りの TNFRSF1A 分子は, うまくお互いが結合できず, 凝集する (misfold& aggregate). その後 TNF からのシグナルなしで, アポトーシス, あるいは,NF-κB の活性化が誘導される.

10 TNFRSF1A

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