Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (2) 63~67 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 63 特集 Autoin ammatory syndrome の新たなる展開と治療法の確立総説自己炎症疾患の臨床象上松

Size: px

Start display at page:

Download "Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (2) 63~67 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 63 特集 Autoin ammatory syndrome の新たなる展開と治療法の確立総説自己炎症疾患の臨床象上松"

はなかんけ
4 years ago
Views:

1 Jpn. J. Clin. Immunol., 30 (2) 63~67 (2007) 2007 The Japan Society for Clinical Immunology 63 特集 Autoin ammatory syndrome の新たなる展開と治療法の確立総説自己炎症疾患の臨床象上松一永 Clinical observation of autoin ammatory diseases Kazunaga AGEMATSU Department of Infectious Immunology and Pediatrics, Graduate School of Medicine, Shinshu University (Received February 6, 2007) summary A disease, which repeats in ammations but is not based on infections or autoimmunity, was recently deˆned as autoin ammatory diseases. The autoin ammatory diseases are a new and expanding classiˆcation of in ammatory diseases characterized by recurrent episodes of systemic in ammation in the absence of pathogens, autoantibodies or antigen speciˆc T cells. This disease is developed by the abnormality of molecules which regulate in ammation, innate immunity and apoptosis, and patients have been sušered with treatment by the di culty of making a diagnosis. However, a diagnosis is comparatively easy by their presenting the characteristic clinical observation. In addition, genetic analysis can put the diagnosis on a ˆrm basis. Giving that therapies for individual disorder of autoin ammatory diseases are dišerent, we always put these disorders in mind when we saw patients who have unknown persistent in ammation. Key words In ammation; Neutrophil; innate immunity; cytokine 抄録感染や自己免疫に基づかない炎症を反復する疾患群, 自己炎症疾患 (autoin ammatory diseases) の存在が明らかになった. 自己炎症疾患は, 炎症を繰り返すものの, 病原体, 自己抗体, 自己反応性 T 細胞は見出されない. 炎症, 自然免疫, 細胞死の制御に関わる分子群の異常であり, 確定診断がなされず治療に難渋することも多い. 自己炎症疾患における個々の疾患は治療法が異なるため確定診断が重要である. 自己炎症疾患は特徴的な臨床所見を呈するため, 比較的診断は容易であり, さらに遺伝子解析による確定診断が可能である. 原因不明の炎症があり改善しない場合は, 本疾患群を常に念頭に入れて, 炎症性疾患を鑑別する必要がある. はじめに免疫疾患の代表的な疾患として, 免疫不全症, アレルギー, 自己免疫疾患があるが, 最近炎症を主体とした疾患群が免疫病の一疾患として確立されてきた ( 図 1). この Autoin ammatory diseases は, autoin ammatory disorders, autoin ammatory syndrome などとも呼ばれ 1), 本邦においても一定した呼び名の統一はない. 自己免疫疾患と対比させて本稿では自己炎症疾患とする. 炎症が持続反復する多種多様な疾患群で, 感染症, 悪性腫瘍, 自己免疫疾患などは除外される. このグループの中には, 周期信州大学医学部小児医学講座, 信州大学医学研究科移植免疫感染症学講座性に発熱がみられる家族性地中海熱 (FMF), 高 IgD 症候群 (HID),TNF 受容体関連周期性症候群 (TRAPS), 周期性発熱, アフタ性口内炎, 咽頭炎, リンパ節炎症候群 (PFAPA) や, 慢性乳児期発症, 神経, 皮膚, 関節症候群 (CINCA)/Muckle Wells 症候群 (MWS)/ 家族性寒冷蕁麻疹 (FCU), ぶどう膜炎を主徴とする炎症性疾患,Blau 症候群 (Blau)/ 若年性サルコイドーシス (EOS), そして化膿性無菌性関節炎, 壊疽性膿皮症, アクネ症候群 (PAPA) が含まれる ( 表 1, 図 2) 1,2).CINCA, MWS, FCU は同一の遺伝子異常によって発症し, 遺伝子変異部位の違いによって重症度や表現型が異なる.Blau と EOS も同一の遺伝子異常によって生じる同一の疾患である. 唯一異なる点は,EOS は散発例が多いが,Blau では家族内発生を認める.

2 64 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 2) 表 1 自己炎症疾患 (Autoin ammatory diseases) の分類と略語図 1 1. 家族性地中海熱 (FMF: Familial Mediterranean fever) 2. 高 IgD 症候群 (HID: Hyper IgD and periodic fever syndrome) 3. TNF 受容体関連周期性症候群 (TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome) 4. 周期性発熱, アフタ性口内炎, 咽頭炎, リンパ節炎症候 (PFAPA: Periodi fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) 5. 慢性乳児期発症, 神経, 皮膚, 関節症候群 (CINCA syndrome: Chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular syndrome) Muckle Wells 症候群 (MWS: Muckle Wells syndrome) 家族性寒冷蕁麻疹 (FCU: Familial cold urticaria) 6. Blau 症候群 (Blau: Blau syndrome) 若年性サルコイドーシス (EOS: Early onset sarcoidosis) 7. 化膿性無菌性関節炎, 壊疽性膿皮症, アクネ症候群 (PAPA syndrome: pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne syndrome) 図 2 立つものと思われる 5). 本稿では, 主に自己炎症疾患全体の臨床象について概説し, これまで明確に定義されなかったこの疾患群の診断に役立てたい. I. 自己炎症疾患の病態また, クローン病とベーチェット病 3) も自己抗体や自己反応性 T 細胞は認めないため, 自己炎症疾患である可能性があるが, 現時点では自己炎症疾患には含めない. 自己炎症疾患の原因として, 炎症, アポトーシス, 自然免疫に関わる NOD ファミリー分子群などの遺伝子変異が見出されている 4).NOD ファミリーには, 責任遺伝子として同定された分子以外にも多くの分子群が含まれ, これらは, 炎症を反復する原因不明の疾患の責任遺伝子である可能性がある. 自己炎症疾患は, 明らかな性差はないものの, その発症年齢は疾患毎に異なり, 発熱のパターンなど特徴的な臨床所見を呈する. 確定診断として遺伝子診断が有用であるが, 必ずしも遺伝子変異がみられないこともあるため, 臨床的な評価が最も大切である. 持続あるいは繰り返す発熱性疾患を鑑別する上で, 自己炎症性疾患の鑑別診断は不可欠であり, これまでリウマチ性疾患と誤られていた本症を的確に診断することによって適切な治療を行うことができる. さらに, 次章で述べられるように, 自己炎症疾患の病態を分子レベルで明らかにすることは, 複雑な炎症過程の解明ならびに自己炎症疾患の把握に役自己免疫疾患に関わる主な免疫担当細胞は,T 細胞と B 細胞であるのに対し, 自己炎症疾患の主役は, 食細胞である好中球と単球である. 本症では食細胞の活性化が起きている. なぜ食細胞の活性化がおこるのであうか. 図 3 に示すとおり, 病原微生物を構成する膜成分蛋白や糖脂質,DNA, RNA などは, 自然免疫に重要な役割を担う Toll like 受容体などを刺激する. そして, 炎症の主な経路でもある NF kb が活性化されて免疫応答が惹起される. こうした反応によって, 直接的に病原微生物に対する抗体などが産生される. また, この経路を介する細胞死の誘導が生体の維持に関わっている. 最近, 病原微生物の成分は, 細胞表面などに存在する Toll like 受容体のみならず, 細胞内のセンサーにも反応することがわかってきた. この細胞内センサーは, Nod ファミリーに属する蛋白で,NF kb 活性や炎症性サイトカインである IL 1/IL 18 のプロセシングを制御している ( 次章参照 ). 自己炎症疾患の多くがこのセンサーを構成する蛋白の遺伝子異常によって発症することが判明した. 漿膜 (serous membrane) は, 胸腔, 心膜腔, 腹腔などの体腔の壁の内面, 並びに肺, 心臓, 腸など

上松自己炎症疾患の臨床象 65 図 3 病原体微生物の構成要素は,Toll like 受容体や細胞内センサーを刺激して,NF kb の活性化などを促す. 細胞内センサーに遺伝子異常が生ずると,NF kb 活性や IL 1/IL 18 調整の制御に異常が生じ, 食細胞の異常や炎症性サイトカインの産生異常が生ずる.

3 上松自己炎症疾患の臨床象 65 図 3 病原体微生物の構成要素は,Toll like 受容体や細胞内センサーを刺激して,NF kb の活性化などを促す. 細胞内センサーに遺伝子異常が生ずると,NF kb 活性や IL 1/IL 18 調整の制御に異常が生じ, 食細胞の異常や炎症性サイトカインの産生異常が生ずる. 表 2 自己炎症疾患の特徴疾患名 FMF HID TRAPS PFAPA CINCA/MWS Blau/EOS PAPA 遺伝形式常劣常劣常優不明常優常優常優発症年齢 5 20 歳 1 歳以下 2 週 53 歳 3 4 歳 1 歳以下 6 ヶ月 12 歳 3 歳発熱期間半日 3 日 4 6 日 1 週間以上 2 7 日不定なしなし発熱間隔 1 ヶ月 4 6 週 2 ヶ月数ヶ月 2 4 週随伴症状検査所見漿膜炎 ( 腹痛, 胸痛 ) 腹部症状 ( 下痢 ) 関節腫脹発作時 CRP 陽性頚部リンパ節腫脹皮疹関節炎漿膜炎 ( 腹痛, 胸痛 ) 関節痛, 筋痛結膜炎, 皮疹アフタ性口内炎蕁麻疹咽頭, 扁桃炎感音性難聴リンパ節炎関節症状中枢神経症状血清 IgD 高値血清 IgA 高値 (80%) CRP 陽性尿中メバロン酸増加発作時白血球増多 CRP 陽性可溶性 TNFR 軽度低下 ( 間期 ) 発作時 CRP 陽性血清 IgD 軽度上昇 (60%) 持続的に CRP 陽性ぶどう膜炎関節炎皮疹末梢血検査で異常を認めないことが多い責任遺伝子 MEFV 不明 NOD2/ CARD15 責任蛋白パイリン nevalonate kinase TNF 受容体 type I 治療コルヒチンステロイドスタチンステロイドエンブレルステロイド扁桃摘出 H2 ブロッカークライオパイリン Nod2/ Card15 アナキンラステロイドレミケード無菌性関節炎壊疸性膿皮症嚢胞性アクネ末梢血検査で異常を認めない CD2BP 1 ステロイドレミケード体腔内に収納されている器官をおおっている薄い膜である.FMF などの自己炎症疾患において, 好中球の漿膜への浸潤が発作時に認められる.CINCA/ MWS/FCU などでみられる蕁麻疹様皮疹内にも, 好中球が多数浸潤している. 単球好中球の活性化とそれに伴う好中球などの局所組織への浸潤によって, 自己炎症疾患の全身症状である発熱と種々の局所症状が生ずるものと考えられる ( 図 3). II. 臨床象 ( 表 2) 1. 性差発症年齢本邦での頻度責任遺伝子が判明している自己炎症疾患は, いずれも常染色体劣性優性のためはっきりした性差はないように思われる. しかし,PAPA は男児に多

4 66 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 30 No. 2) いとされる. 責任遺伝子が判明していない PFAPA も性差はないように思われる.FMF では, 発症年齢は 5 歳から 20 歳が多いが, 幼児期に徴候がみられることがある.FMF は成人で発症することがあり, 本邦においても 50 歳代での発症の報告もある. 長野県内で軽症例を含め 12 患者を認めることから, 全国には 500 人ほど存在すると推定している. HID は, 生後数ヵ月以内に症状の発現を認めることが多い. 本邦では遺伝子変異が同定されている古典的 HID 患児はきわめて希である. TRAPS は, 乳児期から成人に至るまで幅広い発症時期の報告があり, 国内では 10 例ほどみいだされている.PFAPA の発症年齢は 3 4 歳である. 長野県内で 10 患者を認めることから, 国内では 500 人ほどは存在すると考えられる.CINCA は 1 歳以下で発症し, 国内に約 20 人みられる.MWS は国内に 5 例認められる.FCU は 1 例のみである. EOS の発症は 4 歳以下であり,20 例近い患児で遺伝子異常がみいだされている.Blau は, 本邦では数家系のみである.PAPA の関節炎は幼児期でみられ, その後に, にきび, 壊疸性膿皮症が発症する. 国内で疑いのある 1 例が知られている. 2. 発熱 ( 表 2) 自己炎症疾患の症状としては, 発熱を伴うことが多く疾患によって特徴的なパターンを呈する. 特に周期性発熱においてはその発熱持続期間が診断に重要である.FMF では, 突然高熱を認め, 半日から 3 日間持続する. 発熱期間が短いことが特徴である. 発熱間隔は,2 6 週間で 4 週間毎が多い. なぜ周期性に発熱するのかは不明だが, 女性患者では約半数が生理時に一致する.HID では,4 6 週毎に 4 6 日の発熱が持続する.TRAPS では, 発熱は 1 週間以上持続し 1 ヶ月間続くこともある. 発熱間隔は数ヶ月である.PFAPA では,2 7 日間の発熱を約 1 ヵ月の周期で反復する. 発熱時も比較的元気が良い.MWS では, 炎症所見は持続するが周期的に発熱を認めることがある.Blau/EOS と PAPA では一般的に発熱はない. 3. 局所所見と検査所見 ( 表 2) 全身症状としての発熱に加え, 発熱時などに局所炎症所見を呈する. 自己炎症疾患の炎症部位は疾患毎に特異性があり, 漿膜 ( 腹膜, 胸膜 ), 皮膚, ぶどう膜, 関節, 口腔粘膜, 扁桃, リンパ節などに認められる.FMF では, 漿膜炎による激しい腹痛や胸痛が特徴的だが, 腹痛か胸痛のどちらかを伴い併発はしない. 腹痛は激痛で虫垂炎と誤診されやすく, 背中の痛みを訴えることもある. 腹部 CT で腹膜炎所見がみられることがある. 胸痛時には呼吸が浅くなり, 全身倦怠感を生じる. 稀に関節炎を伴うことがある. 検査所見は,IL 6, CRP, 血清アミロイド A の上昇を伴うことが多く, 間歇期にこれらは陰性化する.CRP は mg/ml ほどの著明高値になる. HID では, 紅斑や丘疹, 下痢などの腹部症状, リンパ節腫脹, 関節炎などを伴う.HID では, 血清 IgD 高値と IgA 値の上昇が特徴的であり, 発熱時には CRP も高値である. 古典的 HID では尿中メバロン酸の増加を認める.TRAPS においては, 漿膜炎, 皮疹, 結膜炎, 関節痛, 筋肉痛などを併発しやすい.CRP が上昇する.PFAPA では発熱時に, アフタ性口内炎, 白苔を伴う扁桃炎, 頚部リンパ節腫脹を高頻度に合併する. 血清 IgD 値が軽度上昇することがある.CRP もかなり上昇して, 発作間欠期には陰性化する.CINCA, MWS, FCU では, いずれも軽度のかゆみを伴う持続性の蕁麻疹を確実に認める. 前頭部突出や鞍鼻などの願貌異常がある. さらに, うずまき管などの障害による感音性難聴, 脳軟膜の炎症や無菌性髄膜炎などの中枢神経病変, 結膜炎を伴いやすい. 高度の炎症が持続するため, 無治療だと低身長になる. 血清 IL 1b 値の軽度上昇や CRP, 血清アミロイド A の持続的な高値を認める. 眼球全体を包み込むブドウ膜は, 脈絡膜, 毛様体, 虹彩をまとめて呼ぶ総称である.Blau/EOS は, これらの組織に炎症が生じブドウ膜炎, 特に虹彩に強い炎症がおこる. 虹彩が癒着し前房水の流れが阻害されると, 眼圧が上昇し緑内障となり, 放置すると視神経が障害され失明する. かさかさした粟粒上の発疹 ( 肉芽腫 ) と関節炎を併発する. 血液検査でも CRP 上昇などを認めないことが多い. PAPA の臨床症状は, 壊疸性膿皮症, 化膿性無菌性関節炎, 重い嚢胞性アクネである. 血液検査では異常を認めないことが多い. III. 自己炎症疾患の治療の概要 ( 表 2) 治療は, 第一に副腎皮質ステロイド薬の反応性について把握することが重要である. 一般的に, TRAPS, PFAPA, Blau/EOS, PAPA は副腎皮質ステロイド薬が有効である. しかし, 減量によって再燃するため,TNF 阻害薬などの併用が試みられて

5 上松自己炎症疾患の臨床象 67 いる.PFAPA は発熱時の副腎皮質ステロイド薬の少量短期投与が著効する.FMF は, 副腎皮質ステロイド薬は無効であるが, コルヒチンが約 90% の症例で著効する.FMF の難治例における TNF 阻害薬の有効例が報告されている.HID ではスタチンが有効である.IL 1b 産生が亢進する MWS や CINCA などには,IL 1 アンタゴニストであるアナキンラの連日皮下投与が著効する. おわりに自己炎症疾患の病態, 臨床症状, 検査所見, 治療について概説した. 感染症との鑑別が第一に重要である. 自己炎症疾患では, 炎症の持続反復によって障害が生じてくるため, 急激には重篤な症状は呈さない. そのため, 早期診断よりも確実な診断をすることが大切である. 注意深い長期的な観察と検査によって感染症との鑑別は容易と思われる. 自己炎症疾患を疑った場合には, 次に自己炎症疾患の中のどの疾患かを考える. これまで述べてきたように個々の自己炎症疾患は特徴的な臨床象を呈するため, 臨床症状からかなり疾患を絞り込むことができる. 安易に遺伝子解析を行うのではなく, しっかりと臨床診断をして, 専門医と相談してから, 可能性の高い責任遺伝子の解析を行っていくことが肝要である. 本邦においては, 自己炎症疾患の概念はいろいろな分野で浸透していない. そのため, 誤った治療が行われることも多い. 多彩な症状によってさまざまな診療科をおとずれるため, 各分野の医師の協力が必要である. 本症の理解に努め, 情報の交換を行い, 自己炎症疾患患者に対してより良い医療を行うことが望まれる. 文 1) Galeazzi M, Gasbarrini G, Doria A. : Autoin- ammatory syndromes. Clin Exp Rheumatol. 40 :S79 85, ) 稲毛康司 : 乳児期発症自己炎症疾患病態解明の進歩. 日本小児科学会雑誌 107 : , ) Gul A. : Behcet's disease as an autoin ammatory disorder. Curr Drug Targets In amm Allergy. 41 :81 83, ) Masumoto J, Inohara N. : The molecular functions of Nod proteins and their associated disease. Curr.Med.Chem. 4 :43 51, ) Martinon F, Tschopp J. : In ammatory caspases : linking an intracellular innate immune system to autoin ammatory diseases. Cell. 117 : , 献

Microsoft Word - todaypdf doc

Microsoft Word - todaypdf doc 2014 年 2 月 26 日放送小児の周期性発熱症候群小児の周期性発熱症候群産業医科大学小児科教授楠原浩一はじめに周期性発熱は ( 必ずしも長さの一定しない ) 無症状の期間をはさんで数日数週間持続する一般的な感染症で説明のつかない発熱のエピソードを 6 12か月に3 回以上繰り返す状態と定義されます感染症や悪性腫瘍など以外で周期性発熱をきたす疾患としてはまず 1 番目に規則的に発熱のエピソードを繰り返す